1、自身免疫性肝病的诊治进展,四川大学华西医院感染性疾病中心,自身免疫性肝病的概念,自身免疫性肝病是一种慢性进展性肝脏疾病，女性多见，大多数患者都为40岁以上者，超过40%患者至少并发一种其他肝外自身免疫病，干燥综合症，系统性硬化等， 早期有的患者没有症状，病情较重时具有肝炎的症状及体征； 化验检查特点是血中出现抗核抗体(ANA)、抗线粒体抗体(AMA)、抗平滑肌抗体(SMA)等自身抗体。 肝功能异常：出现丙氨酸转氨酶(ALT)及天门冬氨酸转氨酶(AST)持续升高，丙种球蛋白(GLO)明显增高，血清白蛋白正常或降低，胆红素也可明显增高； 如果肝损害严重，白蛋白降低，凝血酶原时间延长，引起出血。,自
2、身免疫性肝病发生机制,感染因素,遗传因素,肝细胞或胆管的受体,病原体的抗原,肝细胞膜成分-病原体蛋白抗原,肝细胞及/或胆管细胞免疫性损伤,外源病毒因素的作用,HCV：有报道HCV合并AIH，同时HCV在PEG-IFN治疗过程中发生AIH（Saudi J Gastroenterol. 2011 Sep-Oct;17(5):348-52.）。HAV/HEV：这两种病毒感染后发生AIH已有多个报道（Vopr Virusol. 2011 Jul-Aug;56(4):27-9）。,自身免疫性肝病的发病情况,AIH 新发生率：1-2 /100,000/年, 人群比率： 10-20/100,000. 与其他
3、免疫性疾病相比，累及女性更多见， 70%. PBC人群比率1 in 3-4,000 people; the sex ratio is at least 9:1 (female to male).,自身免疫性肝病的临床表现,表现为肝脏损害的特征 肝实质损害：自身免疫性肝炎（AIH） 胆管损害： 原发性胆汁性肝硬化（PBC） 原发性硬化性胆管炎（PSC） 肝实质+胆管损害：重叠综合征 （OS）,自身免疫性肝炎（AIH）,自身免疫性肝炎系一种原因尚未明、诊断标准尚未统一的肝脏炎症性疾病，女性患者较为多见（尤其是1440岁的女性） 在患者血液中能发现各种自身抗体和高丙种球蛋白血症。 组织学检查呈现交界
4、性肝炎并有门脉浆细胞浸润及树突状细胞增生。 肝细胞表面可有：(HLA) class II 型存在,AIH的典型症状,有尿色暗（dark urine）、纳差、乏力、全身不适或不安、腹胀、全身奇痒、停经，并且慢性反复发作，伴有关节疼痛等。 肝活检显示有慢性活动性肝炎特征，肝功能异常、血沉增高、丙种球蛋白 （或免疫球蛋白）增高。 该病的常见并发症有肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌。,AIH合并病毒性肝炎,病毒性肝炎可同时合并自身免疫性肝炎 同时存在的情况，在病毒性肝炎高发的国家更多见。 病毒性肝炎和自身免疫性肝炎同时存在的患者若使用干扰素治疗，会导致爆发性自身免疫性肝炎 在用干扰素治疗前应排除AIH。,
5、AIH临床分型,根据出现的抗体将其分为三型： 型ANA阳性（也称为狼疮样肝炎）， 型LKM阳性， 型SLA阳性 无自身抗体检查型：20%。,自身免疫性肝炎的病理特点,界面性肝炎，淋巴细胞、浆细胞浸润,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,系因肝内胆汁流动受阻引起肝细胞损害所致。 肝内胆管由未知原因引起炎症。 此病以中年妇女最常见，皮肤发痒是最初症状，以后症状逐渐加重，出现肝内的胆管炎，最终导致肝硬化。 部分患者可发生胆管癌。 该病的发病率约为十万分之八,PBC常见症状,瘙痒，黄疸，肝肿大，腹痛，皮下脂肪沉积，皮肤异常发黑或亮，眼睑上有浅黄色斑点，脂肪痢 内镜逆行性胆胰管造影（ERCP）和肝功能试验都有
6、异常 血清胆固醇和脂蛋白增高，血清结合珠蛋白增高和血管紧张素转化酶活性增高 该病免疫抑制剂治疗基本无效 可采用对症治疗并防止并发症 某些病人在该病发展为肝功能衰竭前进行肝移植会是成功的,PBC病理改变：胆管炎症/损伤,原发性硬化性胆管炎（PSC）,也称为硬化性胆管炎，系胆管的非特异性炎症。 肝内外所有胆管变窄并存在瘢痕。 该病与炎症性肠病有关，遗传因子可能起关键作用。 此病呈进行性发展，多数患者发展为胆汁性肝硬化、持续黄疸和肝衰竭。 部分病例需要通过排除胆道的其他疾病（例如胆囊或胆道的结石）来诊断。,PSC临床病征,典型症状为黄疸，瘙痒，全身不适、不安或感到有病，食欲不振，消化不良，肝肿大，脾
7、肿大。 肝活检其特征性病理改变为胆管纤维化性炎症，可累及肝内、肝外胆管或肝内外胆管同时受累。,PSC检查特点,内镜逆行性胆胰造影（ERCP）、或经皮肝式胆管造影（percutaneous transhepatic cholangiogram，PTCA） 胆管呈不均匀节段性扩张或狭窄、枯枝状及残根状改变； CT、腹部超声检查胆管扩张 血生化检查：肝酶（ALT/AST）轻度异常，胆管酶（ALP/GGT）明显异常。,自身免疫性肝病肝外表现,对称性、游走性关节炎，多侵犯大关节，可反复发作，伴疼痛及僵直 低热、皮疹、皮肤血管炎和皮下出血 内分泌失调 肾小管酸性中毒，肾小球肾炎(常为轻型) 胸膜炎，间质性
8、肺炎、肺不张、纤维性肺泡炎和肺间质纤维化 血液学改变有轻度贫血，白细胞和血小板减少 偶见溃疡性结肠炎，干燥综合征,自身免疫性肝病的实验室检查,自身抗体的检查 抗核抗体（ANA） 采用HEp-2细胞为基质的间接免疫荧光试验分析，AIH患者为阳性，其荧光模式多为均质型，成人患者滴度一般1：80，而小儿患者的滴度只要1：20即可认作阳性。 尚未鉴定出AIH特异性的ANA靶抗原。 出现多核点（MND）型或核轮圈型的荧光模式则为PBC的特征。 Sm抗体和抗SS-B抗体等抗ENA抗体也会在某些1型AIH 患者中出现。,抗肝肾微粒体（LKM）抗体,可分为针对不同靶抗原（LKM-1、LKM-2和LKM-3等）
9、的亚型 这些靶抗原为一组细胞色素P450分子 抗LKM-1抗体的靶抗原为细胞色素P450 db1（D6） 抗LKM-1抗体与型AIH有关。,抗平滑肌抗体（SMA）,1965年 Johnson首先用免疫荧光法在慢性活动性肝炎患者中发现该抗体，主要的靶抗原为肌动蛋白（F、G），用该法测定若滴度1：40即可判断为阳性 高滴度（1：1000）为抗F-肌动蛋白自身抗体对于诊断型AIH的特异性几达100% 低滴度见于抗G-肌动蛋白抗体（与酒精性肝硬化有关）或抗非肌动蛋白抗体（与病毒性肝炎有关）,抗线粒体抗体（AMA）,最早在原发性胆汁性肝硬化患者中用免疫荧光法（滴度1：80）发现 有9种靶抗原（系含氧脱氢
10、酶多酶复合体的成分）M1-M9； 抗M2抗体的特异性最好（PBC 达96%，其他慢性肝炎30%，系统性硬化7%15%； 抗M4和M8的抗体在PBC中为55%； 抗M9抗体在早期PBC患者（M2阴性）中阳性率达到82%；,抗线粒体抗体（AMA）,针对M1:梅毒 100%，SLE 50%，其他风湿病5%15%； 针对M3:药物性狼疮100%； 针对M5：胶原病； 针对M6：药物性肝炎100%； 针对M7：急性心肌炎60%，心肌病30%，此种抗体特异性更差。,抗可溶性肝抗原抗体（SLA）,是型AIH的标志性抗体 也是AIH唯一特异的自身抗体 用标准的间接免疫荧光法不能检测抗SLA自身抗体，将靶抗原克
11、隆出来，建立ELISA和免疫印迹法就能可靠检测该抗体，并能进行分型。,抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）,常用酒精固定的人中性粒细胞作为基质片，通过间接免疫荧光法测定ANCA； 主要表现三种荧光图形（核仁形、核周型、斑点型）； 有报道此抗体在AILD中有一定的阳性率，但特异性不高，AIH为36%83%，PBC为26%39%，PSC为44%67%。 以核周型为主。尽管对于PSC也只有中等的敏感性和特异性，但至今仍然是此病的唯一血清标志。,抗去唾液酸糖蛋白抗体（ASGPR）,以从人或动物肝组织提取的ASGPR为靶抗原 用ELISA或RIA法进行检测，也可用免疫印记法 ASGPR为AIH特异性抗体。,
12、肝功能检测,1 、酶类的检测 ALT持续反复增高，为正常的35倍以上，且ALTAST，GGT、ADA 亦有不同程度的增高。 2、 蛋白类检测 白蛋白正常，球蛋白增高（-球蛋白），以IgG增高最为明显，其次为IgM、IgA。 3、 血清胆红素 明显增高。 4、碱性磷酸酶（ALP）、-羟基丁酸脱氢酶（-GT）升高，其升高程度在PBC及PSC更加明显，甚至高于ALT及AST 。,自身免疫性肝病的诊断,AIH诊断 多发于女性，男女之比为1:4，有1030岁及40岁以上两个发病年龄高峰。 大多数患者表现为慢性肝炎，约40%患者以急性肝炎起病，偶有以暴发性肝功能衰竭为发病者。 其诊断要点为： （1）首先排
13、除遗传代谢性疾病、酒精性或中毒性肝病；（2）血清转氨酶（AST、ALT）明显升高、球蛋白、球蛋白或IgG1.5倍正常值上限； （3）自身抗体阳性，如抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA），或抗肝肾微粒体抗体11:80 (成人)或1:40（儿童），但抗线粒体抗体（AMA）阴性。,也有部分患者抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗-可溶性肝脏抗原/肝胰、抗-肝胞质抗原 -1或抗-乏唾液酸糖蛋白受体阳性； （4）肝脏病理学改变：界面性肝炎，且无胆管损坏、肉芽肿或提示其它疾病的病变。 对于诊断有困难者可参考国际自身免疫性肝研究小组制定的记分系统来评价。,自身免疫性肝炎的分型,分型 自身抗体特点 1型
14、 抗核抗体（ANA） （经典型） 抗平滑肌抗体（SMA） 抗肌动蛋白抗体（AAA） 抗中性粒细胞胞浆抗体（核周型ANCA） 抗可溶性肝脏抗原/肝胰抗体（抗-SLA/LP） 2型 （LKM-1 抗肝肾微粒体抗体（抗-LKM-1） 抗体阳性） 抗肝特异性胞质抗原型1抗体（抗-LC-1） 型 SLA阳性 无自身抗体型,PBC的诊断,多累及中老年女性，男女比为1:9。 美国肝病学会其诊断程序为： （1）对于血清ALP升高且无其它解释（B超检查胆道系统正常）者，应测定 AMA；如果血清AMA阴性，则应做ANA、SMA及IgG检查，同时应做肝活体组织检查； （2）如果胆汁淤积有生物化学改变（ALP、-谷氨
15、酰转肽酶升高）且无其它解释，同时AMA1:40, 则可诊断为PBC； （3）如果血清AMA1:40, 但血清ALP正常，则应每年复查。,重叠综合征（OS）,对于同时具有PBC（ALP升高2倍以上，AMA阳性，肝脏有胆管损害）和AIH（ALT升高5倍以上，血清IgG升高2倍以上或ASM阳性，肝脏中度以上碎屑样坏死）主要特点各2个以上者，应诊断为PBC和AIH重叠综合征。,PSC的诊断,多发于中青年男性，70%左右的患者合并炎性肠病（主要是溃疡性结肠炎）。 诊断主要依靠典型的ERCP改变。 PSC的主要诊断依据： （1）临床症状和体征病史（乏力、瘙痒、黄疸、肝脾肿大及炎性肠病的表现）； （2）血清
16、生物化学改变（ALP升高）； （3）胆管造影上有硬化性胆管炎的典型改变（肝内外胆管狭窄与扩张相间且呈串珠状改变）； （4）除外其它引起硬化性胆管炎的病因。,自身抗体检查，特别是ANCA阳性支持本病的诊断，但不具特异性 肝组织病理学检查有助于除外其它病因和进行分期，但是由于病变的局灶性分布及肝活体组织检查取材过小等因素 仅30%的患者发现典型的PSC改变，约5%10%的患者肝活体组织检查正常。,自身免疫性肝病的治疗,AIH的治疗 皮质激素治疗：治疗上主要依靠免疫抑制剂，但未证明能预防肝硬化的发生。 如无血细胞减少，初治用泼尼松和硫唑嘌呤联合疗法较好。 一般治疗1.52年，即生化指标改善后仍需用药
17、1年，停药前作肝活检确定组织学病变已缓解。,硫唑嘌呤必须用至泼尼松完全停用后； 约65%患者在3年治疗期间可进入缓解期 其中50%患者停止治疗后6个月内复发； 再治病仍有效，但复发风险越来越大，有过一次以上复发者必须小剂量维持治疗； 治疗无效者可考虑增加剂量； 其他新药疗法包括： 环孢霉素，FK-506，已取得一定成效。 预后：可因肝衰竭、肝硬化或并发感染而死亡。,AIH治疗注意,美国肝病学（AASLD）最近提出了AIH治疗的指导意见，内容比较详细。 这个指导意见总结了北美和西欧国家近 2030年的经验； 对于治疗对象、治疗方案、治疗终点、停药后复发的处理，疗效不佳的处理，以及肝移植的适应证，
18、均有具体的描述，有很大的参考价值 。 个体治疗方案、药物剂量、联合疗法的选择和对轻型患者的治疗是否完全适用于中国患者，进行个体化的调整，千万不能盲目搬用。,AIH疗效判断,缓解：大部分患者在612月ALT恢复正常，临床症状消失；ANA及其他抗体滴度下降或正常；组织学明显改善。 部分缓解：治疗612月ALT下降，临床症状改善；ANA无变化，组织学无明显变化。 无反应：治疗6 12月ALT无明显改善，症状无明显改善；ANA滴度无下降；组织学无改善；约2040%患者无缓解。,AIH无反应患者的治疗,霉酚酸酯（ mycophenolate mofetil）： 剂量 2 1 g daily, 单用或联合
19、强的松治疗612月，可获得缓解。 也有报道对硫唑嘌呤不能耐受者有效，而无反应者效果差。 强的松不能耐受者：可选择免疫抑制剂-cyclophosphamide, cyclosporin A, tacrolimus 等， 布地奈德（budesonide）联合硫唑嘌呤：已完成II期临床研究，疗效较强的松好，维持剂量低，副作用更小（Dig Dis. 2011;29(4):411-5. Epub 2011 Aug 30.）。,PBC的治疗,熊去氧胆酸，是目前有效的治疗药物，其它治疗药物也有一定疗效。 Bach等人对110例单用或熊去氧胆酸加甲氨蝶呤的患者进行5年以上随访，发现约25患者因副作用退出，12
20、进行了肝移植； 坚持用药者复查肝穿发现，甲氨蝶呤对门脉纤维化及炎症无效，且不能显著降低患者死亡及肝移植发生率 而熊去氧胆酸可使死亡及肝移植的发生率下降16(p=0.016)。,PBC其他治疗,国外已进行了大量临床研究，无证据表明硫唑嘌呤及环孢素对本病治疗有效。 近年有报道霉酚酸酯治疗有效。 对症处理： 如瘙痒使用消胆胺，骨质减少使用维生素D、钙剂、降钙素、氟化钠、雌激素或（和）二磷酸盐。 有脂溶性维生素缺乏者使用维生素A、D、E、K。 有高脂血症和黄色瘤使用消胆胺或帕伐他丁。 脂肪泻者补充中链脂肪。,PBC治疗,肝移植可消除免疫性破坏的靶目标，具有根治意义； 进展型原发性胆汁性肝硬化首选，适应
21、症包括血清胆红素超过 144mmol/L (8.5mg/d)； 有失代偿性肝病证据(如食管静脉曲张出血,硬化剂或套扎治疗无效,顽固性腹水和肝性脑病)患者； 有严重疲劳或瘙痒或骨质疏松者,PBC的预后,The serum bilirubin level is an indicator of the prognosis of primary biliary cirrhosis； Bilirubinlevel ( mg/dL ) survival time(years)l26 4.1 610 2.1 10 1.4 After liver transplant, the recurrence rate
22、 may be as high as 18% at 5 years, and up to 30% at 10 years.,PSC的治疗,对于PSC至今尚无根治方法； 目前最满意的治疗在于成功地改善症状，以及延迟或阻止疾病的恶化，推迟进入肝功能不全和肝移植的病期，防止胆管癌的发生。 对于终末期肝硬化上消化道出血等并发症的处理同肝硬化的治疗。 特效药物治疗： 熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)：熊去氧胆酸(UDCA)有利胆的作用，能增加胆汁分泌，增加胆汁酸依赖性胆汁流，提高胆汁中胆汁酸和磷脂的含量。 熊去氧胆酸还有直接的保肝作用及肝脏免疫调节作用。,该药能明显改善P
23、SC患者瘙痒、纳差、嗜睡等症状；能降低血清胆红素50%，并有降低AKP、-GT、ALT及AST的作用。 但在改变肝实质病理组织学方面的作用不明显，也没有证据表明UDCA能预防并发症的发生和延长患者的生存期。 目前熊去氧胆酸(UDCA)是PSC内科治疗的较好药物，可以常规服用。 通常剂量为750mg/d，疗程1年。有连续服用8年以上者。 该药副作用少，个别发生腹泻，减少剂量后症状可缓解。,PSC其他治疗,抗生素：PSC只在出现继发性胆管炎时，才考虑应用抗生素治疗，宜选用肝脏毒性小且易于从胆道排泄的药物 有报导：甲硝唑、氨苄西林、头孢哌酮。 其他治疗： 内镜治疗：气囊扩张：经内镜放入球囊于狭窄的胆
24、管减压引流 经内镜放置支架：ERCP+胆管支架 外科治疗治疗：胆道引流术 、肝移植 。,预后,自身免疫性肝炎的预后相对较好，经过治疗多数可缓解，但存在易复发，需要长期及反复治疗； PBC及PSC预后较差。 尤其是PSC基本呈进行性病情发展，伴随影像诊断水平的提高及血生化学检查机会的增加，无症状及较轻症病例得以早期诊断，加之细菌性胆管炎和消化道出血等PSC合并症治疗水平的提高，本病生存期已从20世纪80年代初期的57年延长到1218年。,决定预后的因素主要是血清胆红素值，组织学的病期，年龄，是否合并炎症性肠病及程度，是否合并胆管癌等。 其中组织学期以上的病例，平均生存期约4年； 合并胆管癌的病例30%平均生存期不足1年。 目前内外科治疗缓解症状和延长寿命，但无阻止胆管纤维化及肝硬化的作用。 部分患者转变为胆管癌。,小结,我国自身免疫性肝病的发生率在上升； 对于原因不明的肝病应考虑该病的可能； 血清学检查作为诊断的依据； 同时应排除其他原因引起的肝病； 在诊断自身免疫性肝病时应考虑合并症； 治疗：药物应个体人，疗程长，易复发，有肝衰竭及晚期肝硬化应进行手术治疗。,谢谢,
