无菌制剂联动生产线检查指南.pdf

1、 1 / 72 无菌制剂联动生产设备检查指南 （2010 年修订） 2 / 72 楚天科技股份有限公司 目 录 第一章 总则 . . . 1 第二章 立式超声波清洗机. . . . .7 第三章 隧道式灭菌干燥机. . . . .15 第四章 抗生素瓶灌装加塞机. . . 27 第五章 抗生素瓶轧盖机. . . . . 37 第六章 抗生素瓶螺杆分装机. . . . .41 第七章 安瓿灌封机. . . . . 44 第八章 大输液联动生产线. . . . 51 第九章 非 PVC 膜软袋大输液生产线. . . 60 第十章 软件系统 . . . 60 3 / 72 第一章 总则 一、 概述

2、1. 无菌制剂联动生产线设备构成： 小容量剂产品： 抗生素瓶洗烘灌封联动线： 立式超声波清洗机隧道式灭菌干燥机灌装 加塞机 轧盖机 主要用途：本联动线生产时可完成喷淋水、超声波清洗、机械手夹瓶、 翻转瓶、冲水（瓶内、外） 、冲气（瓶内、外） 、预热、烘干灭菌、去热 源、冷却、 （前充氮） 、灌装、 （后充氮） 、理塞、压塞、理盖、轧盖等二 4 / 72 十多个工序。主要用于制药厂抗生素瓶冻干粉针剂和水针剂的生产。 抗生素瓶粉针分装洗烘灌封联动线：立式超声波清洗机隧道式灭菌干 燥机螺杆分装机 轧盖机 主 要用途：本联动线生产时可完成喷淋水、超声波清洗、机械手夹瓶、翻 转瓶、冲水（瓶内、外） 、冲

3、气（瓶内、外） 、预热、烘干灭菌、去热源、 冷却、 （前充氮） 、分装、 （后充氮） 、理塞、压塞、理盖、轧盖等二十多 个工序。主要用于制药厂抗生素瓶无菌粉针剂的生产。 安瓿洗烘灌封联动线： 立式超声波清洗机隧道式灭菌干燥机安瓿灌封 机 主要用途：本联动线生产时可完成喷淋水、超声波清洗、机械手夹瓶、 翻转瓶、冲水（瓶内、外） 、冲气（瓶内、外） 、预热、烘干灭菌、去热 5 / 72 源、冷却、 （前充氮） 、灌装、 （后充氮） 、预热、封口等二十多个工序。 主要用于制药厂安瓿瓶针剂的生产。 大容量剂产品： 玻璃瓶大输液生产线：理瓶机外洗机超声波粗洗机精洗机灌装加 塞机轧盖机 主要用途：本联动线

4、生产时可完成理瓶、瓶外壁清洗、超声波粗洗、水 气冲洗、灌装（充氮） 、理塞、压塞、理盖、上盖、轧盖等二十多道工 序。主要用于药厂玻璃瓶大容量注射剂的生产。 非 PVC 膜软袋大输液生产线 主要用途：非 PVC 膜软袋大输液生产线由制袋、灌装与封口三大部分 组成，可自动完成上膜、印字、接口整理、接口预热、开膜、袋成型、 接口预热、撕废角、袋传输转位、灌装、封口、出袋等工序。主要用于 药厂大输液车间非 PVC 膜软袋大输液的生产。 6 / 72 2.检测要点： 2010 版 GMP 第五章 设备 第一节 原则 第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应 当尽可能降低产生污染

5、、 交叉污染、 混淆和差错的风险， 便于操作、 清洁、 维护， 以及必要时进行的消毒或灭菌。 第七十二条 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相 应的操作记录。 第七十三条 应当建立并保持设备采购、安装、确认的文件和记录。 附录一无菌药品第二章 原则 第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降 低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态 度是达到上述目标的关键因素， 无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证 的方法及规程进行， 产品的无菌或其他质量特性决不能只依赖于任何形式的最终 处理或成品检验（包括无菌检查） 。 设备是药

6、品生产的重要资源之一，需要根据药品特性、剂型的要求及生 产规模，选择和使用合理的生产设备，满足其生产工艺控制需要，同时为较低污 染和交叉污染的发生，设备应满足清洗、消毒、灭菌等要求，力争满足药品生产 的质量、成本和生产效率的管理需要。 对于无菌药品的生产来说，人员对最终产品质量的影响尤其大。 厂房设施的布局必须进行整体设计， 在满足生产和设备布局要求的同时， 考虑到房间的特定功能；便于生产、操作、清洁和维护（常规和非常规） 。 具有合适的气流方向，并提供最佳的人流、物流和产品转移方法。 7 / 72 企业应建立完善的设备管理系统保证设备的额选型、安装、性能满足预 期用途要求。在设备使用过程中通

7、过必要的校准、清洁和维护手段，并通过生产 过程控制、预防维修、效验、再验证等方式保持持续验证状态。 第二章 立式超声波清洗机 一、 概述 主要用于制药厂安瓿瓶、抗生素瓶、口服液瓶等药用玻璃容器的清洗。 8 / 72 本机为立式转鼓结构，采用机械手夹瓶、伸出翻转和喷针作往复跟踪方式； 利用超声波清洗和三水三气交替喷射冲洗的原理，对容器逐个清洗。其最大的特 点是：循环水、压缩空气、注射用水均使用独立的喷针，插入瓶内冲洗；无交叉 污染，水、气无压力损失，节约能源，且清洗效果好。同时还可以目测到整个清 洗过程，操作维护方便。是目前国际最流行、洗瓶澄明度最好的清洗设备，其洗 瓶澄明度高，碎瓶率低。 立式

8、超声波清洗机 箱式洗瓶机因占地面积大，结构复杂，并清洗过程不便观察；污染及交叉污染风 险大，应不推荐使用。 二、检查 2010 查要点 0版GM P P 第五 章 章 设备 9 / 72 箱式洗瓶 瓶机 第九 储罐的通 免死角、 附录 应当最大 无菌 ANSI316 检 清 连 注 可 不 不锈 金属 九十八条 通气口应当 盲管。 录 1 无菌药 大限度降低 菌制剂指南 6L（或具有 检查时需注 清洗机工 清洗机设 连接。 注射用水 可采用不锈 清洗机不 不锈钢管路 锈钢管路 属光谱检测仪 纯化水、 当安装不脱 药品 第三 低微生物、 南的技术 有相等的 注意： 工艺管路的 备内部非 、压缩空

9、 锈钢 304 不锈钢管路 路是否按 仪 注射用水 脱落纤维的 三条 无菌 各种微粒 术要求：洗 防腐蚀性 的材质 非运动管路 空气管路建 制造，并 路的焊接 按无填充物10 / 72 水储罐和输 的疏水性除 药品的生 粒和热原的 洗瓶机与 性）制造， 路是否采用 建议采用不 并需检查是 物单面焊双 输送管道所 除菌滤器 生产须满足 的污染。 与瓶接触的 并提供材 用不锈钢硬 不锈钢 AN 是否具有材 双面成型全 老式软管 材质证明 所用材料应 ； 管道的设 足其质量和 的金属部 材质证明。 硬管连接 NSI316L 材质证明报 全自动焊接 管管路 明报告 应当无毒 设计和安 和预定用途 部分

10、宜使用 。 ，应避免 制造，循 报告。 接工艺制 、 耐腐蚀 安装应当避 途的要求 用不锈钢 免采用软管 循环水管路 作，应避 ； 避 ， 钢 管 路 避免 不 清 纹 清 自动 焊 快卡连接 免采用人 不锈钢管路 清洗机工 清洗机工 纹卡箍连接 清洗机工 动焊管机 接记录 接 工手动焊 路是否能 工艺管路的 艺管路是 接。 艺管路的 焊接。 能提供焊接 的连接 是否采用快 安装是否11 / 72 接记录及内 快卡连接方 否设有斜度 内窥镜检测 方式（ 含 硬 清洗 度。 内窥镜 老式螺纹卡 测报告。 硬管与软管 洗机工艺管 镜检测报告 卡箍连接 管） ，应 避 管路的清洁 避免采用螺 洁 螺

11、 清 清 避 201 第一 气动隔 手动隔 清洗机工 清洗机水 清洗机水气 避免采用 10版G M 一百五十九 隔膜阀 隔膜阀 艺管路是 水气的通断 气的通断 电磁阀、 MP 第八章 九条 与本 是否配置有 断及控制 断控制是否 球阀。 章 文件 管 本规范有关12 / 72 有压缩空气否采用卫生 管理 关的每项活 气排空系统生级隔膜阀活动均应 压缩空 老式电磁 老式球阀 统。 阀(含手动 当有记录 气排空系统 磁阀 阀 及气动隔 录，以 保 证 统 隔膜阀)， 应 证产品生产 应 产、 13 / 72 质量控制和质量保证等活动可以追溯。 第一百六十条 应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记

12、录、 图谱和曲 线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓 名和日期。 检查时需注意： 清洗机水气压力的监测。 清洗机每批生产过程中的关键参数是否具有记录，如水温、水气压力、 时间、日期等。 建议采用压力变送器代替指针式压力表，并配置微打印机，实现对生产 过程中的关键参数实现自动的记录及打印。 2010 版 GMP 附录 1 无菌药品 第二十九条 无菌生产的 A/B 级洁净区内禁止设置水池与 地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易 于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。 同外部排水系统的连接方式应当能 够防止微生物的侵入。 无菌制剂

13、洗瓶机指南 洗瓶机技术要求 洗瓶外罩应装有蒸汽抽取系统， 该系 统需安装反倒流装置。 检查时需注意： 清洗机蒸汽抽取系统的设置 清洗机外罩蒸汽抽取系统是否安装有反倒流装置。 压力变送器 在线记录打印 清 结 排2010 第五 第七 当尽可能 以及必要 第七十 生产设备 应、吸附 反倒流 抽湿风 锥形盖 清洗机中 结构。 排气管路是 0版GM P 五章 设备 七十一条 设 能降低产生 要时进行的 十四条 生 备表面应当 附药品或向 流装置 风机 盖板结构 心是否设 是否设有 P 第一节 设备的设 生污染、 交 的消毒或灭 生产设备不 当平整、光 向药品中释 设置有防止 有空气阻断 原则 设计、选

14、型 交叉污染、 灭菌。 不得对药品 光洁、易清 释放物质。14 / 72 止蒸汽二次 断装置。 型、安装、 混淆和差 品质量产生 清洗或消毒 。 老 密 次挂水处理 改造和维 差错的风险 生任何不 毒、耐腐蚀 老式平面板结 密闭阀 理装置，应 维护必须符 险，便 于 操 利影响。 蚀，不得 结构 应避免采 符合预定 操作、 清洁 与药品直 与药品发 采用平面板 定用途，应 洁、维 护 ， 直接接触的 发生化学反 板 应 的 反附录 柜子、设 检 清 设 防 清 点大圆角 金属烤 录 1 无菌药 设备等不得 检查时需注 清洗机零 清洗机水箱 设备机座 防锈漆处理 清洗机是 点对点的加 角连接 烤

15、漆处理 药品 第二 得有难清洁 注意： 零部件无菌 箱、接水 、底座等 理。 否设置有 加油。 二十八条 洁的部位。 菌的设计及 水盘是否采 等碳钢件是 有集中供油15 / 72 为减少尘 。门的设计 及制造 采用大圆角 是否采用金 油系统，应 老 老 尘埃积聚并 计应单便 角连接结构 金属烤漆处 应尽量避免 老式垂直焊 老式刷普通 并便于清洁 于清洁。 构，应避免 处理，应避 免日常维护 焊接 通防锈漆处理 洁， 洁净区免垂直焊接 避免采用 护时人工 理 区内货架、 接结构。 刷普通的 频繁手动 、的 动 16 / 72 2010 版 GMP 无菌药品 附录 1 第三条:无菌药品的生产须满足

16、其质量和预定用途的要求， 应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。 第五条采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第五十四条 应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。 第五十五条 最终清洗后的包装材料、 容器和设备的处理应当避免被再次 污染。 第二 百零七条 待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻 璃碎屑、金属颗粒等污染物。 检查时需注意： 清洗机清洗后的瓶子到灭菌干燥机 A 级区域的预热段，有一段 500-800mm 的输送距离暴露在 D 级区域，此区域是否设置有有机玻璃保护罩或 配置有 A 级层流保护装置。 集中供油系统 有机玻璃防护罩 A级层流保护罩 20

17、10 第七 第一 采用经过 持续的验 检 测。 工艺条件 大压力进 0版GM P 七章 确认与 一百三十九 过验证的生 验证状态。 检查时需注 清洗机清 清洗机压 件对其使用 清洗机压 进行控制通 P 与验证 九条 企 业 生产工艺、注意： 清洗后的瓶 压缩空气、 用多久时间 压缩空气、 通过验证与业的厂房、 操作规程 瓶子是否做 注射用水 间后需进行 注射用水 与确认。17 / 72 、设施、设 程和检验方 做过澄明度 水及循环水 行更换通过 水和循环水 设备和检验 方法进行生 度观察， 如 水的过滤器 过验证与 水的过滤器 验仪器应 生产、操 如可见异 器滤芯是否 确认。 器是否根据 当经

18、过确 作和验证 物或不溶 否根据生据工艺条 确认，应当 证，并保持 溶性微粒检 生产产量及 条件需要多 当 持 检 及 多 18 / 72 清洗机瓶的清洗时间是否根据产量通过验证与确认。 根据不同厂家的瓶子，压缩空气压力和注射用水、循环水的压力应该是 不一样的，是否通过验证与确认。 清洗机注射用水的水温和循环水的水温是 50好还是 60好等是否通过 验证与确认。 19 / 72 清洗机循环水是否根据生产产量及工艺条件对清洗多少瓶后进行需更 换通过验证与确认。 一、概述 主要 本机 流原理和 效果最好 均匀、去 述 要用于制药 机为整体隧 和热空气高 好的烘干灭 去热原效果 第三 药厂安瓿瓶 隧

19、道式结构 高温灭菌工 灭菌设备， 果好。 三章 瓶、抗生素 构，分为预 工艺对容器 ，并采用负 热风循20 / 72 隧道式 素瓶、口 预热、高温 器进行灭菌 负压密封、 循环隧道 式灭菌干燥 服液瓶等 温灭菌、冷 菌去热原 、分流技术 式灭菌干 燥机 等药用玻璃 冷却三部 ，是目前 术等核心 干燥机 璃容器的烘 分。采用 国际最流 专利技术 烘干灭菌。 热空气层 流行、灭菌 术，热分布 高温段 。 层 菌 布远红 通过石英 因石 险大，应二、检查 2010 附录 当保持正 滤，高效 检 红外隧道式 英管加热空 石英管会析 应不推荐使 查要点 0版GM P 录 1 无菌药 正压，阻止 效过滤器

20、应 检查时需注 隧道式灭 新安装或 式灭菌干燥 空气再辐射 析出石英粉 使用。 P 药品 第 七 止非无菌空 应当经过完 注意： 灭菌干燥机 或更换后的 燥机采用远 射到瓶子进 粉，温 度的 远红 七十二条 空气的进入 完整性测试 机是否预留 的高效过滤21 / 72 远红外热 进行预热、 的均匀性差 红外隧道式 条 （一） 干 入。 进入 试。 留有高效过 滤器是否通 辐射消毒 、高温灭 差，炸 瓶概 式灭菌干燥 干热灭菌时 入腔室的空 过滤器完 通过完整 毒原理对容 菌。 概率大，污 燥机 时，灭菌柜 空气应当经 完整性测试 整性测试。 容器进行高 污染及交 柜腔室内 经过高效 试接口。

21、高温灭菌 交叉污染风 的空气应 效过滤器过 ， 风 应 过 2010 附录 含石棉的 品质量造 检 构。 PAO检测口 0版GM P 录 1 无菌药 的过滤器。 造成不利影 检查时需注 高效过滤 高温高效 高温灭菌 口 P 药品 第 过滤器器 影响 注意： 滤器的品牌 效过滤器是 菌段温度是 四十一条 器不得因与 牌选择是否 是否为负压 是否设置合22 / 72 条 过滤器 应 与产品发生 否合理，建 压密封结构 合理，应 检 负 应当尽量不 生反应、释 建议采用 构，应 避 不能超过 检测仪 负压密封 不产生脱 释放物质 德国康斐 免采用密 过过滤器所 落纤维。 或吸附作 斐尔品牌。 密封条

22、（胶 所能承受最 严禁使用 作用而对产胶）密 封结 最高温度。 用 产 结 。 度探头 2010 附录 合以下要 制的温度 灭菌过程 获得的图 检 老式平面 0版GM P 录 1 无菌药 要求： （一 度探头应当 程的时间-温 图谱进行对 检查时需注 温度探头 设备是否 面板结构 P 药品 第 七 ）在验证 当分别设置 温度曲线。 对照。 注意： 头是否为双 否配置有多 七十条 热 证和生产过 置，设 置的 。 应当 定 双温度探头 多通道记录23 / 72 热力灭菌通 过程中，用 的位置应当 定期将独立 头。 录仪（六或 通常有湿热 用于监测或 当通过验证 立的温度显 或十二通 热灭菌和 或

23、记录的温 证确定。每 显示器的读 通道） 。 多通道 干热灭菌 温度探头 每次灭菌 读数与灭 老式密封 道记录仪 菌，应 当符 与用于控 菌均应记录 灭菌过程中 封条密封 符 控 录 中2010 附录 柜子、设 第七十 生产设备 应、吸附 检 焊结构。 构（非整 满焊并抛 0版GM P 录 1 无菌药 设备等不得 十四条 生 备表面应当 附药品或向 检查时需注 烘箱 A 级输瓶转送 隧道烘箱 整体式） ，可 光处理 P 药品 第二 得有难清洁 生产设备不 当平整、光 向药品中释 注意： 级区域腔体 送网带是否 箱高温段网 可方便并 二十八条 洁的部位。 不得对药品 光洁、易清 释放物质。 体内

24、壁的焊 否配置有超 网带下方是 快捷的对24 / 72 为减少尘 。门的设计 品质量产生 清洗或消毒 。 焊接是否 超声波在线 是否设置有 对其进行清 尘埃积聚并 计应单便 生任何不 毒、耐腐蚀 否为满焊并 线清洗装 有清洁口 清洁，确保老式人工 网带超声波 并便于清洁 于清洁。 利影响。 蚀，不得 并经抛光处 装置。 ， 网孔板应 保无难清洁 工点焊 波在线清洗 洁， 洁净区与药品直 与药品发 处理， 应避 应设计为 洁部位或死 洗 区内货架、 直接接触的 发生化学反 避免采用点 模块化结 死角。 、 的 反 点 结模 清模块化结构 清洁口 25 / 72 老式整体 体式结构 模块化结构 构

25、 2010 第二 屑、金属 检 预 出 风 生 浮 测 0版GM P 二百零七条 属颗粒等污 检查时需注 隧道式烘 预热段和冷 出口风速是 风速检测仪 隧道式烘 生产开始 浮粒子进行 测试点及检 P 条 待用 分 污染物 。 注意： 烘箱室内过 冷却段过 是否达到 仪器测试 烘箱室内洁 前应用手 行检测， 检测方法 分装容器在过滤器出口 过滤器出口 0.54-0.6 试位置是否 洁净度的确 手持式悬浮 确认是否 法是否正确26 / 72 在分装前应 口风速确认 口风速是否 65m/s；应 否合理。 确认 浮粒子检测 否符合 A 级 确。 应当保持清 认 否达到 0.3 应根据工艺测仪对预热 级

26、要求。 清洁，避免 36-0.54m 艺条件进行 热段、高温 A 免容器中 m/s，高温 行确认。 温段及冷 A 级 有玻璃碎 温段过滤器 冷却段的悬 碎 器 悬 27 / 72 2010 版 GMP 第四章 厂房与设施 第四十八条 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区 之间的压差应当不低于 10 帕斯卡。 必要时， 相同洁净度级别的不同功能区域 （操 作间）之间也应当保持适当的压差梯度。 附录 1 无菌药品 第三十四条 应设送风机组故障的报警系统。应当在压 差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。 压差数据应当定期记录或者归入有关 文挡中。 第七十二条 干热灭菌符合以下要求（三）干热灭菌过程中

27、的温度、时间和 腔室内、外压差应当有记录。 检查时需注意： 烘箱预热段、高温段、冷却段与洗烘间及灌装间与洗烘间是否设置有压 差监测装置，应同时设置有数显式压差变送器及指针式压差表。 烘箱是否具有风压自动平衡系统。 烘箱预热段与高温段及高温段与冷却段之间的风门高度调节是否合理。 压差级别和压力值的控制范围是否正确。 预热段与洗烘间 高温段与洗烘间 冷却段与洗烘间 灌装间与洗烘间 压力变送器 注：压差 预 冷 高 灌 超 原2010 附录 第六 品中的微 方法进行 不属于最 法。 第六 示剂，验 第六 效果，灭 中华 差建议值 预热段和洗 冷却段和洗 高温段与预 灌装间（B 超过 30pa 原则。

28、 0版GM P 录 1 无菌药 六十一条 微生物存活 行最终灭菌 最终灭菌。 六十三条 验证其对产 六十五条 灭菌工艺的 华人民共和 风 洗烘间的 洗烘间的 预热段和 B+A 级区 a 以上，特 P 药品 第十 无菌药品 活概率（即 菌的，通常 对热不稳 任何灭菌 产品或物品 所有的待 的时间应当 和国制药机 风压自动平 压差为正 压差为正 冷却段的 区）与洗烘 特别为超过 十一章 灭 品应当尽可 即无菌保证 常标准灭菌 稳定的产品 菌工艺在投 品的适应性 待灭菌物品 当保证符合 机械行业 衡系统 28 / 72 正压，建议 正压，建议 的压差为正 烘间的压差 过 50pa 时 灭菌工艺 可能

29、采用加 证水平，S 菌时间 F0 品，可 采用 投入使用前 性及所有部 品均须按规 合要求。 标准 抗生 议值为 5-1 议值为 5-1 正压，建议 差为正压 时风险较大 加热方式进 SAL）不得 0 值应当大 用无菌生产 前，必须采 部位达到 规定的要求 生素瓶表 2pa 2pa 议值为 1-2 ，建议值为 大；不能设 进行最近灭 得高于 10 大于8分 钟 产操作或过 采用物理检 了灭菌效 求处理，以 冷器隧道 2pa 为 20-30p 设用级别 灭菌，最 0 -6 。采用 钟，流通 过滤除菌 检测手段 效果。 以获得良 道式灭菌干 可调 pa不建 议 套级别的 最终灭菌产 湿热灭菌 通蒸

30、汽处理 菌的替代方 段和生物指 良好的灭菌 干燥机 要 调节风门 议 的 产 菌 理 方 指 菌 要 29 / 72 求灭菌性能： a)空载热分布温差为15； b)热穿透性 （腔体冷点） FH1365min。 热穿透性指标 FH 值的确认 负荷热穿透试验指额定产量下在最短时间内抗生素瓶都能达到 中国人民共 和国药典规定（即：250，大于 45min）的验证过程。 FH 值概念： FH 是干热灭菌的杀菌热力强度，系参照基准温度 T0=170 下的干燥灭菌时间得出，以分钟(min)来表示 。 计算公式： FH=t10 （T1-T0）/Z式中：T1-每个时间点实测温度； T0- 灭菌保证温度（基准温

31、度） ，取 170。 Z- 温度变化升高的灭菌率。 如果以去热原为目的， Z 值取 54； 如果以灭菌为目的，Z 值取 20； t- 灭菌时间，以分钟来计算。如果每半分钟取一个数据，5min 中计算 FH 值为 10 个数据，则t 为 0.5； 将FH值 累加起来就是该通道 5min 的 FH 值。 检查时需注意： 热分布温差范围是多大，热分布均匀性是否可调。 建议热分布温差应在7.5之内； 高温灭菌段应采用多路 PID 分段温控技术； 在 器 分 均 多路PID 在风机出 器之间及 分风框进 均匀性及热分段温控技 风口及高 及过滤器下 行均流,以 热分布均 技术 高温高效过 下部应设置 以提

32、高送风 匀性。 30 / 72 过滤 置有 风的 老 分 老式单路P 分风框 ID温控技术 术 在 回 调 在 示 对 温 在回风通 回风框，实 调；以保证 热穿透测 在热穿透测 示剂（至少 隧道烘箱 对于非最终 温度可适当 通道处应设 实现热分布 证热分布 测试冷点 F 测试的冷 少放置 3 箱高温段灭 终灭菌产 当调整。 设置可调 布均匀性 的均匀性 FH值是 否 冷点周围应 支生物指 灭菌温度是 品灭菌温31 / 72 节的 性的可 性。 否1365m 应确保设有 指示剂）进 是否经过确 温度建议在 回 min。 有温度传感 进行微生物 确认。 在 280 回风框 感器和集 物检测。 3

33、20之 中一定数 间，根据 数量生物指 据工艺不同 指 同 32 / 72 对于最终灭菌产品灭菌温度建议在 200250之间，根据工艺不同温 度可适当调整。 隧道烘箱高温段灭菌温度设定超过 320将会带来哪些风险。 如产品选择的包材为低硼硅或钠钙玻璃的瓶子，则更易出现炸瓶，造成 可见异物增加； 低硼硅或钠钙玻璃的瓶子受热内应力影响，会析出不溶性微粒和可见异 物； 高温高效过滤器易损坏，会造成悬浮粒子超标，无菌保证水平较低。 该如何控制灭菌温度过高带来可见异物增加的风险。 材的选择： 尽量采用中硼硅的玻璃瓶， 减少低硼硅或钠钙玻璃瓶的使用； 如果使用低硼硅或钠钙玻璃瓶，在设备选型时，就应考虑将隧

34、道烘箱的 高温段长度加长；通过降低灭菌温度、延长灭菌时间；达到同等灭菌、 去热原的效果； 从而避免因灭菌温度过高带来产品可见异物增加的风险。 2010 版 GMP 无菌药品 附录 1 第六十六条 应当通 过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产 品和物品的装载方式。 检查时需注意： 生产开始与结束时， 隧道烘箱腔室内高温段瓶子处于非满布状态时，其 对瓶子的灭菌效果是否通过验证确认。 开始生产瓶子走满高温段三分之二时程序应能自动控制在高温段停留一 高温段 预热段 冷却段 33 / 72 定时间 结束生产瓶子剩有高温段三分之一时程序也应能自动控制在高温段停留 一定时间 有瓶区域 无瓶区域 34 / 72

35、第四章 抗生素瓶灌装加塞机 一、概述 主要用于制药厂抗生素瓶冻干粉针剂和水针剂的灌装和加塞。 本机为直线式水平往复跟踪灌装、整体式吸盘加塞结构，可自动完成理瓶、 进瓶、 （前充氮） 、灌装、 （后充氮） 、加塞等工序，集成与延伸了各种先进的技术 基础上进行设计、开发的新型无菌灌装加塞机，高配是完全符合 EU CGMP 和 USFDA 等国际标准。如灌装加塞机采用 L 型布局，灌装加塞机可实现全伺服控 制、灌装系统可设置 IPC 称重系统及 CIP/SIP 系统等；其传动与交接精度高，运 行稳定可靠；无菌化、自动化程度高。 结合目前成熟应用的抗生素瓶洗烘灌轧联动线， 楚天已成功推出冻干制剂产 品

36、生产整体解决方案，实现自动化、无菌化、标准化与集成化生产和管理，极大 地提高了药品生产无菌保障水平，也是无菌药品生产的发展趋势。 抗生素瓶灌装加塞机 35 / 72 L 型抗生素瓶洗烘灌封联动线 无菌药品冻干制剂生产整体解决方案 二、检查要点 2010 版 GMP 附录 1 无菌药品 第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。 与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得 36 / 72 与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。 第二百零七条 待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎 屑、金属颗粒等污染物 。 检查时需注意： 设备机座、

37、底座等碳钢件是否采用金属烤漆处理，应避免采用刷普通的 防锈漆处理。 所有传动部件应尽量采用伺服进行驱动，省去齿轮、链轮、凸轮、连杆 等部件的传输，避免传动部位产生“油气”从而对 A 级环境及产品带来不利影响。 伺服电机 金属烤漆处理 碎瓶的现 2010 附录 操作器及 第六 常进行必 第五 动。应当 服的特性 检 设 采 不锈钢支撑 设备交接 现象。 0版GM P 录 1 无菌药 及其所处环 六十条 隔离 必要的检漏 五十一条 减少人员 性，环境的 检查时需注 设备 OR 设备是否 采用软帘结 撑架 接位置应该 P 药品 第十 环境的设计 离操作器 漏试验。 当无菌生 员走动，避 的温湿度应

38、注意： RABS 系统 设置有不 结构。 该设置有扭 十四条 高 计，应当能 器和隔离用 生产正在进 避免剧烈活 应当保证操 统中的 FF 不锈钢支撑 有机 玻璃37 / 72 扭矩限制器 污染风险 能够保证 用袖管或手 进行时，应 活动散发过 操作人员的 FU取风 方 撑架及有机 机 （钢化） 璃防护门 器，而 且扭 险的操作宜 相应区域 手套系统应 应当特别注 过多的微粒 的舒适型 方式及位置 机玻璃（钢 老式软帘 扭矩力可 宜在隔离操 域空气的质 应当进行常 注意减少洁 粒和微生 。 置是否合理 钢化玻璃 帘结构 以设定， 操作器中完 质量达到设 常规监测 洁净区内 物。由于 理。 ）防

39、护门 避免出现 完成。 隔离 设定标准。 ，包括经 的各种活 所穿工作 ，应避免 现 离 。 经 活 作 免 应 F 建侧取 无菌 FFU 应尽量避 FFU 中高 生产过程 建议设置光 取风 手套 免 FFU 取 高效过滤器 程可能出现 光栅限制 侧向采风 回风口 取风口设置 器是否采用 现人为干预 进入，如 顶38 / 72 置在设备 用液槽密封 预区域是否 如手套进入 顶部采风 取风 光 前操作面 封结构，应 否设有手 入时，设备 回风口 顶部采风 光栅检测 面，推荐选应避免采用 套。 备应停止生 夹 老式密 选择夹层顶 用密封条 生产。 FFU 图一 夹层顶部取 液 密封条密封 顶部取风

40、。 条密封。 静 风 液槽密封结构 封结构 。 风机 中效 静压箱 构 39 / 72 生产过程中对产品装量的检测是如何实现的。 设备上应设置有自动取样装置或 IPC 称重系统。 生产过程中对无胶塞产品是如何处理。 设备上应设置有无胶塞自动剔除装置。 2010 版 GMP 附录 1： 无菌药品 第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下 4 个级别： A 级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口 包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台(罩)维持该 区的环境状态。 单向流系统在其工作区域必须均匀送风， 风速为 0.36-0.54m/s(指 导值)。应

41、当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B 级：指无菌配制和灌装等高风险操作 A 级洁净区所处的背景区域。 在线取样装置 IPC称重系统 自动剔除装置 IPC称重系统 IPC称重系统 40 / 72 C 级和 D 级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 检查时需注意： 风速监测装置安装位置是否正确， 风速是否达到 0.36-0.54m/s(指导值)。 如果使用 0.36-0.54m/s 的参考标准，检测位置应设在高效过滤器下方 30cm 处。 添加胶塞及无菌装配或连接操作的区域是否设有单向

42、流操作台(罩)维持 该区的环境状态。 将 A 级区分为核心区与操作辅助区， 操作 辅助区同时也应设置有层流进行保护， 以 便在层流的保护下完成添加胶塞及灌针、 灌装泵等经离线灭菌后零部件的无菌传 递与安装。 风速监测仪 操作辅助区 41 / 72 悬浮粒子监测装置位置该如何设置 悬浮粒子监测装置应设置在关键进出料区域、高风险区域（产品暴露时 间较长、人员可能干预区域，如灌装加塞机的进瓶、灌装、加塞区域） ， 另需用烟雾试验验证确认。 2010 版 GMP 附录 1：无菌药品 第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测 第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测

43、 方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和接触碟 法)等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括 环境监测的结果。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作 监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。 进瓶区 灌装区 加塞区 42 / 72 检查时需注意： 设备上是否设置有浮游菌采集器及沉降菌放置平台。 2010 版 GMP 附录 1： 无菌药品 第三十三条 应当能够证明所用气流方式不会导致污染风 险并有记录(如烟雾试验的录像)。 检查时需注意： 验证资料中是否具有气流组织测试动态的录像 动态录像中是否

44、包含零部件组装、加料、设备调整与维修等人为干预的 过程。 2010 版 GMP 附录 1 无菌药品 第二十八条 为减少尘埃积聚并便于清洁， 洁净区内货架、 柜子、设备等不得有难清洁的部位。 第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。 与药品直接接触的 浮游菌采集器 沉降菌放置平台 气流组织测试 43 / 72 生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反 应、吸附药品或向药品中释放物质。 检查时需注意： 灌针（喷针）结构是否为一根 316L 管直抵喷针座顶端，通过自动激光 焊接机采用端面焊接而成。应避免采用由两段钢管人工在中间处进行焊接，存在 间隙与清洗死角

45、，同时易积存残留药液。 零部件应尽量采用圆角、 圆弧设计， 应避免零部件存在尖角、 毛刺等。 2010 版 GMP 第五章 设备 第一节 原则 第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应 当尽可能降低产生污染、 交叉污染、 混淆和差错的风险， 便于操作、 清洁、 维护， 以及必要时进行的消毒或灭菌。 附录 1:无菌药品第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求， 应 端面焊接 44 / 72 当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。 第三十七条生产设备及辅助装置的设计和安装， 应当尽可能便于在洁净区外 进行操作、保养和维修。需灭菌的设备应当尽可能在完全装配后进

46、行灭菌。 检查时需注意： 对于血液制品、生物疫苗或需通过 WHO、EU CGMP 和 USFDA 等国 际标准认证的企业，灌装加塞机灌装系统应具有 CIP/SIP 功能。 灌装加塞机灌装系统中的储液罐、分液器、灌装泵、管路与灌针等应可 实现在位的清洗与灭菌。 灌装系统 一、概述 主要 本机 设备占地二、检查 2010 附录 第十 述 要用于制药 机采用旁置 地面积少， 查要点 0版GM P 录 1：无菌 十三条无菌 第 药厂抗生素 置单刀柔性 轧盖效果 P 菌药品 菌药品的生 第五章 素瓶的轧盖 性滚压轧盖 果好并美观 第三章 生产操作环45 / 72 抗生素 盖封口。 盖结构， 观，自动化

47、抗生素瓶 洁净度级 环境可参照 素瓶轧盖 自动完成 化程度高 瓶轧盖机 级别及监测 照表格中 机 成输瓶、上 。 测 的示例进 上盖、轧盖 进行选择 盖等工序。 。 46 / 72 (1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。 (2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操 作可选择在 C 级或 D 级背景下的 A 级送风环境中进行。A 级送风环境应当至少 符合 A 级区的静态要求。 第三十五条 轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的 抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利 影响。 检查时需注意： 轧盖设置在 A/B 还是 A

48、/C(D)。 如果轧盖工序设置在 B 级区，应关注：产品始终处于 A 级气流的保护 中，A 级送风坏境应至少符合 A 级区的静态要求轧盖过程中的颗粒产 生的问题，应该设置抽风装置铝盖需灭菌操作符合无菌工艺要求。 如果轧盖工序设置在 C 或 D 级区， 应关注： 产品始终处于 A 级气流的 保护中，A 级送风坏境应至少符合 A 级区的静态要求对产品在轧盖前 的压塞完好性进行检查，未正确轧盖的产品不能退回无菌区继续加工 轧盖过程中的颗粒产生的问题，应该设置抽风装置铝盖可以不灭菌。 轧盖机是否配置有 A 级层流保护装置,确保 A 级送风要求符合 A 级区的 静态要求。 A级层流保护装置 轧盖 灌装加塞 产品从灌 盖部位是否 塞机 灌装机至 否配置有铝 轧盖机之 铝屑收集装 铝屑收 A 级47 / 72 之间的传送 装置。 收集装置 级层流保护 送是否始终 护装置 终处于 A 级 级气流的保 保护中。 轧盖机机 48 / 72 轧盖如设置在 A/C(D)，轧盖前是否设置有对胶塞状态进行监测及自动剔 除的装置。 采用光纤检测或配置视觉检测系统。 轧盖前胶塞监