1、檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪 22 Germano G， Frapolli ， Belgiovine C， et al ole of mac-rophage targeting in the antitumor activity of trabectedin J Cancer Cell， 2013， 23( 2) : 249 262 23 Annels NE， Shaw VE， Gabitass F， et al The effects ofgemcitabine and capecitabine combination chem
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4、: 肿瘤 ; 肠杆菌科 ; 药物疗法 ; 代谢中图分类号 : 73 文献标志码 : A 文章编号 : 1001-1692( 2016) 01-0009-05人体中 ， 肠道含有的微生物数量以及种类最多 。正常肠道菌群可以保护肠道上皮 ， 减少炎性反应和肿瘤发生 。而在生活方式改变或者疾病的情况下 ，肠道菌群种类与数量上的平衡被打破 ， 机体会出现肠道菌群失调 ， 肠道菌群保护作用被削弱 。肿瘤作为一种复杂疾病 ， 与免疫和代谢等机体生命活动息息相关 ， 并且往往伴随肠道菌群失调 。近年来研究发现 ， 肠道菌群与恶性肿瘤的发生 、发展 、治疗效果等密切相关 ， 不仅影响肠道恶性肿瘤的进展 ， 而
5、且与其他类型的肿瘤如肝癌等也有密切关系 ， 已成为肿瘤研究领域的热点 1-5。肠道菌群对肿瘤发生 、发展的影响主要通过几种途径 : 微生物直接与肿瘤接触 ，促进肿瘤发展 ; 通过调控机体免疫系统从而对肿瘤施加影响 ; 通过调节机体代谢 ， 间接影响肿瘤细胞的命运 。特定的菌群也可以影响肿瘤化疗效果 ， 阻碍肿瘤的有效治疗 6。本文就近年来关于肠道菌群与肿瘤发生 、发展关系的研究进展以及未来在肿瘤治疗中的应用前景作一概述 。1 微生物直接与肿瘤接触促进肿瘤发展19 世纪 ， 科学家在肿瘤部位发现存在细菌 。在肠道肿瘤部位会聚集大量的肠道菌群 。在机体发生肝脏肿瘤时 ， 血液中的脂多糖水平明显高于
6、健康人群 ， 在肝脏肿瘤处也可以发现细菌 。肠道中生活着多种共生菌 ， 然而只有 10 种微生物被称为促肿瘤性菌群 ( carcinogenic microbes) 。肠道肿瘤处的埃希杆菌属通过分泌的聚酮肽基因毒素和拟杆菌属分泌的活化氧簇 ， 从而降低基因组稳定性 ， 促进基因组突变 7-8。肿瘤相关的菌群也可以直接调控肿瘤细胞本身的信号通路 。多种菌群可以激活与肿瘤干性 、增殖有关的 连环蛋白信号通路 ， 达到促肿瘤目的 。致癌相关 型幽门螺杆菌可以产生抗细胞毒素相关蛋白 A， 此蛋白可以直接进入细胞 ， 调控 连环蛋白的表达 ， 促进胃癌的发生 、发展 。核粒梭杆菌具有特异细胞表面元件 ，
7、 可以和结直肠癌表面的 E-钙黏素蛋白结合 ， 激活细胞内 连环蛋白信号通路 ，调节结直肠癌发展 。沙门氏菌效应蛋白可以维持慢性炎性反应过程 ， 并且促进 连环蛋白信号通路激活 ， 与肝胆管癌发生 、发展密切相关 9。若要阻断有害菌群与机体细胞的直接接触 ， 主要途径为对机体与外界接触屏障加强保护 ， 减少机体细胞与有害菌群的直接接触 ， 降低有害菌群对细胞的直接伤害 ， 并建立长效清除进入机体内的有害菌群的措施 。2 肠道菌群通过调控机体免疫系统影响肿瘤进展在利用氧化偶氮甲烷和硫酸葡聚糖建立的炎性反应相关的结肠肿瘤 ( colitis-associated cancer，CAC) 模型研究发
8、现 ， 肠道的共生菌群可以保护肠道9实用肿瘤杂志 2016 年 第 31 卷 第 1 期DOI:10.13267/ki.syzlzz.2016.01.004上皮 ， 减少肠道受到的损伤 ， 这种保护作用部分通过模式识别信号通路发挥作用 10。无菌 ( germ-free，GF) 小鼠在 CAC 建模过程中 ， 引发的炎性反应早于无特定病原体 ( specific pathogen free， SPF) 的 CAC建模小鼠 。且 CAC-GF 小鼠肠道引发的炎性反应并不能完全达到修复肠道上皮的目的 ， 导致 CAC-GF小鼠产生大量促炎因子和促瘤因子以及小鼠肠道上皮的强增生 11。CAC-GF
9、小鼠肠道炎性反应状态是引发肠道癌变的重要因素 。而 CAC-SPF 小鼠肠道则显示能够较快修复上皮损伤 ， 消除炎性反应 ， 减少肿瘤的发生 。菌群失调时 ， 肠道内有益共生菌群减少 ， 有害菌群如产肠毒素脆弱类杆菌 、大肠杆菌 、艰难梭菌等数量增加 12-13。其中产肠毒素脆弱类杆菌数量会增加 ， 这是引起慢性炎性反应的一大原因 ， 也是引起癌变的一个危险因素 14-15。肠道菌群紊乱 ， 不仅肠道有害菌群增加 ， 肠道细胞也会表达促进肿瘤发生的蛋白 。肠道菌群紊乱时肠道上皮细胞高表达白介素17C( interleukin-17C， IL-17C) ， 此分子可以抑制肠道上皮细胞的凋亡 ，
10、进而促进肠道肿瘤的发生 、发展 16。应用抗生素后肿瘤大小和肿瘤数量会降低 。细菌作用于上皮细胞后 ， 通过 Toll 样受体 ( Toll likereceptor， TL) 与 MyD88 通路高表达 IL-17C， 进而促进抗凋亡分子 Bcl-2 和 Bcl-xL 的高表达 ， 抑制肠道上皮细胞凋亡 ， 促进肿瘤发生 、发展 。肠道菌群对肠道外的其他器官组织也有影响 。肠道菌群对共济失调性毛细血管扩张症小鼠模型的转基因小鼠的寿命 、基因稳定性 ( 遗传毒性 ) 、促炎因子表达水平和淋巴瘤发生率都会产生影响 。研究发现 ， 模型小鼠体内约氏乳酸杆菌的数量较多时 ， 小鼠的寿命 、基因稳定性
11、等各项指标优于对照组 。约氏乳酸杆菌可以调节免疫系统 ， 能增加炎性反应抑制性细胞因子 IL-10 与转化生长因子 -( transfor-ming growth factor-， TGF-) 的分泌 ， 减少促炎因子IL-1b 和 -干扰素 ( interferon ， IFN-) 的浓度 ， 降低T 细胞以及自然杀伤细胞的浸润 ， 进而能够减少共济失调性毛细血管扩张小鼠的淋巴瘤的发生概率 ，增加寿命 、减少遗传毒性 17。在慢性肝炎患者中 ，肠道菌群和病原模式识别分子的易位明显增加 。研究发现 ， 脂多糖结合 TL-4 可以促进肝癌的发展以及晚期癌症细胞的抗凋亡作用 ， 但对肝脏肿瘤的发生
12、无明显影响 。TL-4 被激活后 ， 肝脏肿瘤细胞的凋亡相关分子 Nos2、Birc3、Birc5、caspase 3 等的表达量下降 18。因此 ， 今后的研究应致力于减少肠道菌群失调引起的慢性炎性反应特性 ， 阻断有害肠道菌群的效应分子 ， 减少致癌因子的过度分泌 。3 肠道菌群通过调节机体代谢间接影响肿瘤细胞的命运肠道菌群的种类 、数量可以直接影响肿瘤的发生 、发展 。肿瘤细胞在生长过程中 ， 往往下调有益菌群的代谢产物 ， 从而抵抗有益菌群对肿瘤的杀伤作用 。有益菌群可以通过发酵产生短链脂肪酸 ( short-chain fatty acid， SCFA) ， SCFA 主要包括乙酸盐
13、 、丙酸盐和丁酸盐 。其中丁酸盐具有组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用 。由于肿瘤细胞内存在 Warburg 效应 ， 肿瘤细胞优先利用糖类 ， 进行无氧呼吸 。丁酸盐就会进入肿瘤细胞核内发挥组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用 ， 达到抗肿瘤作用 19。但在肿瘤细胞中 ， 会出现 SCFA 的载体以及细胞膜受体表达沉默 。G 蛋白偶联受体 43( G protein-coupled receptor 43， GP43)与 GP109A 为 SCFA 的主要受体之一 ， 是介导细菌发酵产物 SCFA 抑癌作用的重要分子 20-21。在乳腺肿瘤中 ， 发现 GP109A 表达缺失 22。若异位表达GP109A
14、， 可以降低乳腺肿瘤细胞内的 cAMP 的浓度 ， 增加肿瘤细胞的凋亡 ， 减少肿瘤细胞的定植和生长 。此种效应与 SCFA 的组蛋白去乙酰酶抑制剂作用密切相关 。类似的现象在结肠肿瘤中也得到验证 。在结肠肿瘤中再表达 GP109A 可以促进促凋亡因子表达的上调 ， 以及下调肿瘤增殖相关因子 23。在结肠肿瘤细胞中易位表达 SCFA 的钠离子偶联转运蛋白 ， 可以通过蛋白质相互作用将细胞核内的抗凋亡分子生存素易位至细胞膜上 ， 也可以抑制生存素的转录 ， 促进肿瘤细胞的凋亡 24-25。GP43 的表达在结肠癌中无论原发处还是转移处都明 显 降 低 。在结肠肿瘤细胞株中异位表达GP43 会导致
15、细胞周期停滞 ， 激活胱天蛋白酶 ， 最终引起细胞凋亡 26。GP109A、GP43 在结肠中也可具有相似的肿瘤抑制作用 27-28。4 肠道菌群影响肿瘤的化疗疗效肠道共生菌能够改变肿瘤微环境 ， 改善机体对于寡核苷酸介导的肿瘤治疗和铂类化疗的疗效 29。部分共生菌本身可以促进抗肿瘤分子 TNF 的表达 ，有些则与 TNF 的分泌呈负相关 ， 影响炎性反应过程和自身抗肿瘤机制作用的发挥 。肠道共生菌群对奥沙利铂 、顺铂化疗疗效有较明显的影响 。奥沙利铂可以通过细胞毒性杀死免疫相关细胞 ， 促进活性氧族的分泌 。如若肠道内共生菌如乳酸杆菌等数量减01 Journal of Practical O
16、ncology Vol31 No1 2016少 ， 奥沙利铂的细胞毒性不能得到有效发挥 ， 活性氧族分泌减少 ， 化疗效果明显削弱 。在环磷酰胺对黑色素瘤和非转移性的肉瘤化疗的模型中 ， 发现肠道共生菌群革兰阳性菌可以通过受损的小肠上皮细胞迁移进入二级淋巴组织脾脏和淋巴结中 ， 而且能够促进辅助性 T 细胞 17( T helper cell 17， Th17) 和记忆性 Th1 细胞的分化 ， 促进 IL-17 和 IFN 的分泌 ，以此促进环磷酰胺的化疗疗效 30。在这些菌群中 ，约式乳酸杆菌和希拉肠球菌作用突出 。而去除肠道菌群的拟杆菌属 ， 机体内的 T 细胞就无法对细胞毒T 淋巴细胞
17、相关抗原 4( cytotoxic T lymphocyte-asso-ciated antigen-4， CTLA-4) 的单抗治疗有反应 ， 抗 CT-LA-4 单抗的抗黑色素瘤治疗无法看到疗效 31。而将程序性死亡配体 ( programmed death-ligand 1， PD-L1) 的单抗与口服双歧杆菌联合治疗黑色素瘤 ， 则二者可以达到协同作用 32。5 肠道菌群与肿瘤治疗一直以来 ， 人们都在尝试利用肠道共生菌群治疗和改善一些疾病 33。目前主要的方法为增加肠道菌群的数量和增加细菌有益代谢产物的浓度 。增加肠道有益菌群有多种方法 。首先得到应用的为益生菌和益生元 34。益生菌
18、主要为对人体有益的活的微生物 ， 应用最普遍的为乳酸菌 、双歧杆菌 。益生元是指能被人体消化的低聚糖如菊糖 、果糖寡聚体 ，以刺激有益共生菌群生长 35。益生菌作为药物应用于临床 ， 用来治疗艰难梭状杆菌的慢性感染 。益生菌的应用也被用来治疗代谢性疾病与过敏性疾病 36。另一种方法为排泄物移植 ( fecal microbiotatransplantation， FMT) 又被称为排泄物灌注法或排泄物细菌疗法 37。移植法早在几十年前就已经在运用 。提取健康人的排泄物滤液 ， 注入患者肠道内 ， 治疗慢性结肠炎等疾病 。运用 FMT 可以改善 型糖尿病的胰岛素抵抗 ， 且在移植过程中 ， 产丁
19、酸盐细菌发挥主要作用 。肥胖患者的胰岛素抵抗源于机体处于慢性低程度的炎性反应 ， 而细菌的代谢产物丁酸盐可以抑制炎性反应 。也可以利用 FMT 法治疗 ， 改善结肠癌患者病情 。这其中存在许多问题亟待解决 ， 如排泄物滤液的获得与保存 ， 个性化治疗的应用等 。在个体生命的早期 ， 微生物与机体的相互作用影响着机体后期疾病的发生概率 38-39。如果能够在早期有效控制体内微生态的结构 ， 调控微生态与宿主关系的发展 ， 可能有效抑制肿瘤的发生 。而在肿瘤发展阶段 ， 利用共生菌抑制肿瘤进展 ， 开发药物制剂 ， 开发有效微生物制剂 ， 应用于肿瘤治疗中 。然而要达到精准医学的要求 ， 单单利用
20、益生元 、双歧杆菌这样的共生菌抑制肿瘤达不到治疗的效果 。在肿瘤组织存在着干细胞样肿瘤细胞 ， 如若能够利用微生态调控肿瘤微环境 ， 来对抗肿瘤干细胞 ， 也许会能够有效对抗肿瘤 。这其中的分子机制还没有完全阐明 ， 如若干预一些介导菌群与肿瘤相互作用的直接分子 ， 可能效应优于肠道有益菌群制剂 ， 并且降低对机体的不良反应 。同时 ， 可以合理利用 SCFA 的生物学作用 ， SCFA 能稳定肠道调节性 T 细胞 40， 降低肠道肿瘤发生概率 。肠道微生态与机体本身的生活方式和饮食习惯有着密切的联系 ， 良好的生活方式能促进有益菌群的生长 ， 抑制有害菌群 。增加膳食纤维可以达到这样的效果
21、。膳食纤维能够提供有益菌群生长繁殖所需的营养 。适当降低机体蛋白质类物质的摄入 ， 增加膳食纤维含量 ， 阻碍机体免疫系统的激活 ， 降低细胞基因组不稳定性 。同时也应控制抗生素滥用 ， 调节机体整体微生态 。同时研发药物保护肠道上皮完整性 ， 阻止有害菌群进入机体内部 。利用有益肠道菌群降低机体整体炎性反应水平 ， 减少机体处于慢性低水平炎性反应的概率 ， 减少与炎性反应相关疾病的发生 。6 结 语关于肠道菌群与肿瘤发生 、发展的关系以及在肿瘤治疗中的应用前景 ， 正受到越来越多的关注 ， 但有许多关键问题仍未能完全阐明 ， 如 : 环境因素如何改变肠道菌群种类和数量 ， 使有益菌群减少 ，
22、 对机体健康不利 ; 在有害菌群促进肿瘤发生 、发展的过程中 ， 其调控免疫系统的具体分子机制如何 ; 在肠道修复与菌群相互作用中 ， 有害菌群如何抑制肠道上皮修复等 。这其中复杂又精细的相互作用亟待阐明 ，才能在此基础上更好地利用菌群与机体的相互作用 ， 从而研发更有效的策略用于肿瘤治疗 ， 促进人类健康 。参考文献 : 1 Shanahan F The colonic microbiota in health and disease J Curr Opin Gastroenterol， 2013， 29( 1) : 49 54 2 Shanahan F The colonic microf
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