1、 氢质子磁共振波谱在脑肿瘤中的临床应用随着磁共振(MR)成像技术的发展，不仅能显示脑肿瘤精细的病理结构，而且还能够显示其某些代谢特征。氢质子磁共振波谱(1H MRS)自应用于临床以来，因其可以在人体无创地分析病变内代谢产物的浓度，从分子水平对病变进行评估，开拓并丰富了脑肿瘤诊断、鉴别诊断、肿瘤分级、评估肿瘤治疗、肿瘤复发和放射治疗损伤的思维，弥补了常规 MRI 的不足。磁共振波谱分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）可以测定含1H、31P、13C 、19F、23Na 等代谢物的浓度，由于氢质子较其他原子核在有机物结构中具有高自然丰度和核磁感性，故氢质子最
2、多应用于磁共振波谱研究中。另外，用临床检测设备和常规表面线圈就可施行 1H MRS，可用来检测体内多种微量代谢物，如肌酸（Cr） 、胆碱（Cho） 、脂质（Lipids） 、肌醇（Inosine ） 、-氨基丁酸（GABA） 、谷氨酸（Glu ）和谷氨酰胺（Gln ） 、牛磺酸（ Taurine） 、乳酸（Lac）和 N-乙酰天门冬氨酸（NAA ） 。MRS 是目前唯一无创伤性地研究人体器官、组织代谢、生化改变及化合物定量分析的方法。本文重点阐述 1H MRS 在脑肿瘤中的临床应用。通常情况下，MRS 的定位技术可分为单体素 MRS、多体素 MRS 和化学位移成像定位方法（chemical-s
3、hift imaging，CSI）或磁共振波谱成像术（MRSI） 。1H MRS 通常用的定位方法包括：深部分辨表面线圈法（depth-resolved surface coil spectroscopy，DRESS ） 、点分辨表面线圈法（pointed- resolved surface coil spectroscopy，PRESS） 、空间分辨法（spatially resolved spectroscopy，SPARS ） 、激励回波法（the stimulated-echo acquisition method，STEAM ） 、在体成像选择波谱分析法(image selected
4、 in vivo spectroscopy，ISIS)、快速旋转梯度波谱（fast-rotating spectroscopy，FROGS） 、点分辨旋转梯度表面线圈波谱（point-resolved rotating-gradient surface-coil spectroscopy，PROGRESS ）和提高选择体激励法（volume-selective excitation，VSE） 。其中，ISIS 是采用选择性脉冲及梯度磁场的 MRS 定位方法，它测量出的波谱可直接在常规 MR 图像上定位（位置、形状、大小都可变） ，且可定义一维、二维及三维敏感体。STEAM 缩短了回波时间，提高
5、了代谢物的分析，然而它对于运动更加敏感；而PRESS 技术对运动不太敏感。为了更充分地观察到其他代谢物的波谱峰，需要抑制水的信号，最常应用的抑制水信号的方法是化学位移选择性激励法（chemical shift selective excitation，CHESS） 。VSE、SPARS 、FROGS、PROGRESS 等技术有的仅处于实验室阶段，有的已用于临床，但大多未广泛应用。1 代谢物的测定及意义1.1 NAA 人脑中含有大量的 N-乙酰氨基酸，其中含量最多的为 NAA。NAA 的存在主要基于 N-乙酰甲基团，其化学位移在2.02ppm。NAA 主要存在于神经元内，被公认是神经元的内标志物
6、（endogenous marker） ，其含量多少可反映神经元的功能状况及脑神经元细胞的完整性，许多对脑有损害的疾病均引起其浓度的下降。Canavan 病是唯一 NAA 浓度增高的疾病1 。在正常脑波谱中，NAA 是最大的峰。现在已经证实，肿瘤内 NAA 浓度降低是由于神经元的缺失或正常神经元功能下降所致，常提示肿瘤侵犯神经元导致神经元减少或功能受损。对于起源于脑外的肿瘤，因肿瘤不含神经元结构，因此肿瘤内不会检测到 NAA 浓度。1.2 Cho Cho 主要存在于脑胶质中，是细胞膜磷脂生物合成的主要成分，它包括磷酸甘油胆碱、磷酸胆碱和磷脂酰胆碱，反映了脑内总的胆碱量（TCho） 。Cho 的
7、化学位移在 322ppm 。胆碱是细胞膜磷脂代谢的中间产物，是髓鞘形成、细胞代谢和胶质增生的指标，反映了细胞膜的转运。它还可预测乙酰胆碱和磷脂酰胆碱，后者是细胞膜的组成成分，而前者是有关记忆、识别和情绪行为的关键性神经递质。正常情况下脑白质的 Cho 含量比脑灰质高，在病理状态下，神经细胞膜、髓鞘和神经脂类崩解以及胶质细胞增生、神经细胞膜修复等因素导致 Cho 浓度升高2，3 。Cho 浓度升高反映肿瘤细胞膜的转换增强4 。但研究发现，Cho 浓度升高与肿瘤细胞表面弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）呈负相关；换言之，Cho 浓度升高提示肿瘤细胞密度
8、增加5 。那么 Cho 浓度升高是不是意味着肿瘤的增殖活跃呢？有研究发现，Cho 浓度升高肿瘤细胞确实增殖活跃6 ；但也有实验显示，Cho 浓度和肿瘤细胞增殖无关5 。因此，肿瘤内的 Cho 浓度升高的原因目前仍是一个推测，需要做更深入的研究，以便更确切地了解脑肿瘤 Cho 浓度升高的临床意义。1.3 Cr Cr 反映的是能量代谢，化学位移在 3.03ppm，包括肌酸、磷酸肌酸及较低水平的 -氨基丁酸、赖氨酸、谷胱甘肽。在 3.94ppm位置上可以看到 Cr 的附加波峰。Cr 的作用可能是在脑细胞中通过贮存高能磷酸键三磷酸腺苷和二磷酸腺苷充当缓冲剂来维持能量依赖系统，Cr/PCr 是一个能量代
9、谢提示物7 ，Cr 在能量代谢减退情况下增加，而在能量代谢增加时降低。在正常脑 1H MRS 中，Cr 紧连 Cho 右侧，是第三高的波峰，Cr 波峰值总是非常稳定，常用来作对照值。1.4 Lac 乳酸峰具有一种非常独特的波形，它包含两个明显的共振峰，称为双尖波；Lac 双峰的位置是 1.32ppm，第 2 个 Lac 峰发生在4.1ppm，因为后一个峰非常靠近水，所以常被抑制下去。正常情况下细胞能量代谢以有氧氧化为主，脑内 Lac 水平很低，Lac 在正常人脑波谱中往往测不到，而在病理状态下，它常常是糖酵解的最终产物而积聚。在脑缺氧、癫痫、肿瘤等情况下会出现 Lac 峰；Lac 峰的1 出现
10、常提示正常细胞的有氧呼吸过程不能有效进行，Lac 通过改变局部神经元的兴奋性来行使神经调节者的职能。可以肯定 1.32ppm 的关于 Lac 的波峰可通过改变回波时间（TE）来得到。恶性胶质瘤的有氧代谢能力虽减低，但是乏氧代谢不是恶性肿瘤的特有表现，良性肿瘤的 MRS 中也会出现 Lac 波或 Lac 峰增高。良性肿瘤内出现 Lac 信号，说明良性肿瘤的代谢活动增强，特别是以无氧酵解为主要途径提供能量时，葡萄糖的吸收增多。良性肿瘤的 Lac 浓度增高并不一定就是肿瘤坏死所致，可能和肿瘤的线粒体减少、功能异常、肿瘤携氧能力和携氧比例下降有关。1.5 Lip 正常脑组织中的 Lip 结合于细胞膜和
11、髓鞘上，MRS 检测不到。当这些结构遭到破坏时，Lip 转运加快，产生更多的游离 Lip，而在波谱的 0.9ppm、1.3ppm 出现波峰。在高级别胶质瘤和脑膜瘤中 Lip 的增加反映了组织坏死的进展状况。肿瘤内的Lip 信号，以往认为来自于 Lip 膜，而最新研究解释为肿瘤细胞内的 Lip 小体 8 。这个观点有助于了解和评估成活细胞和调亡细胞内的 Lip 生化过程。一般认为，Lip 是肿瘤细胞分解、坏死所致。肿瘤内出现 Lip 信号提示为恶性肿瘤。虽然在长 TE(TE=135ms)MRS 中，良性肿瘤如脑膜瘤、听神经鞘瘤、垂体瘤、纤维细胞型胶质瘤、低分化级星形细胞瘤以及少数胶质瘤中没有测到
12、 Lip 信号9 ，其实并不是肿瘤中不存在 Lip，只是在 13ppm 处肿瘤的 Lip 信号和Lac 峰重叠，利用反转 Lac 信号技术，就可以发现肿瘤内的 Lip 成分 10 ，用短 TE 的 MRS 能较容易获得 Lip 信号，还能定量分析与 Cho 的比率。现已知道良性肿瘤中的 Lip类型和恶性胶质瘤不同，如多形性胶质母细胞瘤在短 TE MRS 序列中在 1.3ppm 处可测得明显的 Lip 信号，而用同样的序列就不能发现纤维型星形细胞瘤的中性 Lip 信号11 ，这就提示结合长 TE 和短 TE 的 MRS 评估 Lip/大分子的代谢比率，有助于鉴别良、恶性胶质瘤。1.6 Inosi
13、ne Inosine是激素敏感性神经受体的代谢产物，是一种星形细胞标志物和渗质，调节渗透压，营养细胞，抗老化作用12 。肌醇峰的位置在 3.56ppm。肌醇是短 T2 物质，需要在STEAM 序列才能检测出。在新生儿时，肌醇的水平较高，后迅速下降。肌醇升高见于阿尔茨海默病、肾功能衰竭、糖尿病、可复性低氧、高渗状态等；肌醇降低见于慢性肝性脑病、乏氧脑病、休克、弓形虫病、淋巴瘤和某些低级别的恶性肿瘤。此外，三磷酸化派生出的肌醇，肌醇-1， 4，5-三磷酸，被确信是细胞内钙调激素的第二神经递质13 。肌醇峰在中枢神经系统以外的组织中出现具有临床意义，例如头颈部癌。1.7 Glu 和 Gln Glu和
14、 Gln 的共振峰相邻很近，它们的总峰常在2.12.4ppm。Glu 是一种兴奋性神经递质，在线粒体代谢中具有重要功能，参与脑内氨的解毒，-氨基丁酸是 Glu 的重要代谢产物。Gln 参与解毒和常规的神经递质活动；同时，它是星形细胞标志物之一14 。Glu 和 Gln 在脑组织内含量低，MRS 信号弱，需在高场强（1.5T） 、短TE（10 20ms）下才能获得好的谱线。1.8 Ala Ala 是一种不太重要的氨基酸，它的功能还不十分确定，它的波峰在1.31.44ppm 之间，因此可被 Lac 峰的出现所掩盖，可能测不到。Ala 峰与 Lac 峰相似，当 TE 从 136272ms 变化时也会
15、发生翻转。正常人脑中代谢物浓度随年龄的增长而变化，在 3 岁前这种变化最明显，可持续至 16 岁。其中最明显的改变为 NAA/Cr 比值的提高和 Cho/Cr 比值的下降，这可作为脑成熟的标志。这些变化可能反映出新生儿脑成熟的程度和轴索、树突及突触在数量上的增加，目前还不清楚随年龄增长而产生的任何有意义的变化是否都会在 MR 波谱上反映出来。此外，正常人脑中不同区域其化合物浓度也不同。如何对人脑内代谢物进行绝对定量分析一直以来是个难题。有学者通过应用外置标准溶液或内置标准溶液的方法来定量地测量代谢物浓度，虽所取得了一定的进展15 ，但是由于受许多 MR 设备和生物体本身有关因素的影响，准确绝对
16、定量分析是很困难的。因此，在临床工作中许多研究者仍习惯于采用半定量和(或)相对定量的方法。半定量是通过测算某代谢物波峰下面积来比拟代谢物浓度，而相对定量是利用某代谢物波峰下面积与某内参照物（多用 Cr）波峰下面积进行测量。2 在脑肿瘤中的临床应用2.1 胶质瘤11，13，16 胶质瘤分级研究发现：（ 1）肿瘤组织和对侧正常组织及低级和级肿瘤组织间的 NAA/Cr和 Cho/Cr 比值差异存在显著性。 （2 ）低级与级的 Lac/Cr比值差异也存在显著性。 （3）Cr 一般较稳定，可随肿瘤恶性度的增高而轻度下降，NAA 呈显著下降，Cho 则显著增高。 （4）在肿瘤坏死组织内，NAA 、 Cho
17、 和 Cr 浓度达到最低点，STEAM 序列 Lip 峰常见。 （5 ）胶质瘤可在NAA/Cho、Cho/Cr、NAA/Cr 和 Lac/ Cr 基础上分级，其中NAA/Cho 和 Cho/Cr 比值反映肿瘤级别较稳定。另外，Lip信号可有助于辨别低级别和高级别胶质瘤，Negendank 等17报道在 41的高级别胶质瘤中可见 Lip 峰，而低级别胶质瘤中出现的比率仅为 16，且 Lip 峰值差异有显著性。星形细胞瘤典型的 1H MRS 特点包括 NAA 峰的显著下降，Cr 峰的中等下降和 Cho 的升高。Lac 峰出现于各级别组胶质瘤中，且峰值差异无显著性。因此，Lac 峰的存在不能反映肿瘤
18、的良、恶性，但其浓度的增加可反映肿瘤的缺氧程度。NAA 的减少可能提示正常神经元由于被破坏和(或) 被恶性肿瘤细胞所代替而减少。在星形细胞瘤，NAA 减少到正常组织的 4070，低 Cr 浓度常与坏死或水肿有关，而 Cho 的升高可反映细胞膜合成和细胞增殖。1H MRS 可以指导星形细胞瘤的治疗，在某些情况下，于 MR 成像出现异常之前发现肿瘤的复发。Tarnawski 等18研究 51例级胶质瘤的预后与 MRS 的关系，发现 Lac/NAA 值2 时，1 年生存率为20，而 Lac/NAA 值2 时，1 年生存率为 85，二者的显著差异提示 MRS 可评价胶质瘤的预后。2.2 脑膜瘤 Cas
19、tillo等1发现，脑膜瘤典型的 MRS 表现为 Cho 显著升高（可达正常的 300 倍） ，NAA 和 Cr 显著下降或消失，Cho/Cr 显著升高，而 NAA/Cho 和 NAA/Cr 比值为零。这与肿瘤细胞增殖活性增加致细胞膜代谢异常增加、细胞能量耗竭和缺氧有关。脑膜瘤生长于中枢神经系统轴以外，理论上无神经元，故无 NAA 峰，但有时会出现较低的 NAA峰，部分原因可能与感兴趣体素中包括邻近脑组织所致的部分容积效应有关；亦可能由于肿瘤侵犯了正常的脑组织。某些脑膜瘤患者可见到 Ala 峰、Lac 峰增高。在 147ppm出现增强的信号峰为 Ala 峰，被认为是脑膜瘤的特征峰，可区别于神经
20、鞘瘤，后者显示 Cho 升高和变化的 Lip 和(或)Lac。此外，脑膜瘤细胞的 Ala/Cr 比值较星形细胞瘤、少突神经胶质瘤高 34 倍7 。2.3 转移瘤 颅脑转移瘤的 MRS 表现为 Cho 显著升高， Cr 下降或消失，Cho/Cr 比值升高，无 NAA 峰，可出现 Lac 峰和 Lip 峰，这与肿瘤细胞增殖旺盛和有丝分裂增加，导致细胞膜代谢异常增高、能量耗竭、无氧糖酵解增加有关2，19 。Sijens等2通过与 MRI 对比研究发现，尽管 MRS 不能识别脑转移瘤的来源，却能区分常规影像不能鉴别的孤立转移灶，并可对转移瘤分期：早期转移瘤仅含有 Cho 峰，中期转移瘤含有 Lip 峰
21、和稍高 Cho 峰，晚期转移瘤含有 Lac 峰和低Cho 峰。进一步对比研究高级别胶质瘤和转移瘤，在胶质瘤中均显示 Cr 峰，而排除正常脑组织的干扰后，转移瘤均无明确的 Cr 峰显示。在转移瘤和胶质母细胞瘤中均显示有Lip 峰，而间变性胶质瘤中很少显示 Lip 峰。提示可通过 Cr峰和 Lip 峰来区别转移瘤和不同级别的胶质瘤。Kimura 等19比较了在 MRI 中出现环形强化的各种病变，发现Cho/Cr 比值可以用于鉴别，Cho/Cr 2.48 时诊断转移瘤和胶质母细胞瘤的正确率分别为 88.9和60.0，Cho/Cr2.48 时诊断放射性坏死和脑梗死的正确率分别为 71.4和 100。而
22、对于转移瘤和胶质母细胞瘤的进一步鉴别，73.7的转移瘤存在 Lip 峰，NAA 峰缺失，而在胶质母细胞瘤中仅 10.0表现如此。2.4 囊性肿物 Chang 等 20发现，所有的囊性肿物与感染性囊肿（脓肿或脑囊虫）和一些非肿瘤样囊肿都存在 Lac 峰，囊性肿瘤中无 Cho 峰。在脑脓肿中，发现波谱显示乙酸盐、丁二酸盐和一些氨基酸，主要是颉氨酸、亮氨酸和 Ala7 ，包括 Lac 峰和 Lip 峰均有所增高。这些可区别于脑肿瘤的囊变和坏死，反映糖酵解和发酵机制的活跃，氨基酸是脓液内中性粒细胞释放的酶蛋白分解的产物，可作为脑脓肿的标志物。在活体 1H MRS 研究中表皮样囊肿显示全面的信号减低，伴
23、有 1.3ppm Lac 峰和 1.8ppm 小波峰出现，不强化的非肿瘤样囊肿（如蛛网膜囊肿）无此现象。因此，1H MRS 可鉴别囊肿、感染性囊肿（脓肿或脑囊虫）与囊性脑肿瘤。2.5 其他 结核瘤显示大的 Lip 峰，而无其他代谢物峰，这主要是由于其干酪样物质，此特点可与转移瘤、高级别胶质瘤相鉴别，后者 Lip峰与其他波峰并存。颅咽管瘤显示只有 Lac 峰7 。在室管膜瘤和亚室管膜瘤中发现大量的肌醇 Inosine，两者可被不同的 Cho/Cr 和不同的 Ala 值而显著地区别。小儿脑肿瘤具有较高的 TCho 值或 Cho/NAA，在小儿恶性脑肿瘤TCho/NAA 尤其高21 。TCho 值在
24、肿瘤的边缘地带较中心高，在实体肿瘤较囊性肿瘤高。肿瘤周围的水肿显示NAA、TCr、TCho 均普遍降低。在神经外胚层肿瘤 TCr、甘氨酸较胶质瘤高。成神经节细胞瘤、垂体腺瘤中牛磺酸含量较高。 3 MRS 在脑肿瘤治疗决策和评价疗效中的价值MRS 可以了解脑肿瘤代谢特性，反映肿瘤生长潜能，从而评价不同治疗方法的疗效，对选择正确的治疗方案提供帮助。Lin 等3对 15 例 MRI 和临床可疑的脑肿瘤患者行 MRS 检查，并以此指导临床决策，预计手术效果及预后，结果发现，MRS 对病理特征及临床预后的判断准确率达 96，从而准确地指导了临床决策和手术方案的制订。Lazareff 等22对 10 例脑
25、肿瘤患儿治疗前后行连续代谢物成像技术（MRSI）检查，发现 6 例肿瘤体积减少者肿瘤/正常脑组织的 Cho 比值下降并保持稳定，4 例肿瘤进展者 Cho 比值明显升高，证实 MRSI 可以评估治疗效果和判断预后。Tamiya 等23采用增生性抗原Ki-67 的表达来评价 MRS 组织分级和组织增生的能力，结果显示，Cho/Cr 的增加和 NAA/Cho 的减少与 Ki-67 符合，提示 Cho 反映瘤细胞增生能力。 Floeth 等24观察 2 例胶质母细胞术后行放疗、化疗和 IL-4 免疫综合治疗的患者，MRI 高度怀疑为广泛的肿瘤复发增强表现，而 MRS 在这些区域中未显示增加的 Cho
26、信号，提示并不是复发的肿瘤。在继续化疗后，追踪其 MRI 显示的增强均消失，提示 MRS有助于鉴别肿瘤和非肿瘤组织，从而帮助治疗决策的制订。4 MRS 鉴别肿瘤复发与放射性损伤放射性坏死与原发或复发肿瘤常难鉴别，1H MRS 在此方面似有明显优势。放射性损伤以血管内皮损害为病理特征，从而导致缺血和坏死，1H MRS显示脑部接受 40Gy 或更大剂量照射患者的 Lac 峰抬高25 ，这些损害 MRI 可表现正常。Schlemmer 等25研究发现，在肿瘤复发患者中，Cho/NAA 和 Cho/Cr 比值升高，Lac 峰出现，而具有放射性坏死的患者则显示NAA、Cho 和 Cr 的大幅度降低和 0
27、2.0ppm 之间宽而厚的波峰，这些波峰是由坏死组织产生的，这个细胞坏死峰可能是由自由脂肪酸、Lac 和氨基酸组成，Lac 峰升高，反映组织严重缺血和线粒体受损。Rock 等26采用 MRSI来鉴别放射性坏死和肿瘤复发，并在 MRS 检查后 48h内行立体定向活检证实，Cho/Cr 和 Lip-Lac/Cho 可以用于鉴别肿瘤和坏死组织。Schlemmer 等27报道 1 例低级别胶质瘤术后放疗患者，MRI 发现 Gd-DTPA 的显著增强，FDG-PET 亦显示肿瘤的恶性进展，而 MRS 则提示为放射性坏死波谱表现，术后病理及 19 个月的随访显示了 MRS的正确性。MRS 虽在脑肿瘤的临床
28、应用中已得到了一些可喜的经验，但还只是初步的探索，还有许多问题需要更深入的研究才能逐渐明了。MRS 技术仍在迅速发展中，如主要代谢物相对浓度到绝对浓度的测定、MRSI、人工神经网络（artificial neural network，ANN）等。许多学者将脑肿瘤 MRI 及 1H MRS 资料建立数据库，引入ANN，研究脑肿瘤的自动分类及脑肿瘤的鉴别诊断。Poptani 等7利用 MRS 和 ANN 研究 98 例各种脑内病变，ANN 可完全区分肿瘤与正常组织及炎性病变。在病理组织学分级诊断中，ANN 对肿瘤良恶性鉴别的准确率达到82，相当准确地估计脑肿瘤类型，从而提供一种脑肿瘤自动分类的非侵
29、袭性方法。我们相信随着软硬件的不断进步和 MRS 技术的广泛应用，必将为脑肿瘤的诊断及治疗研究提供更多、更准确的信息。【参考文献】1 Castillo M，Kwork L， Mukherji SK，et al.Clinical applications of proton MR spectroscopy.Am J Neuroradiol，1996，17(1)：1-15.2 Sijens PE，Levendag PC， Vecht CJ，et al.1H MRS spectroscopy detection of lipids and lactate in metastatic brain tu
30、mors.NMR Biomed，1996，9(2)：65-71.3 Lin A，Bluml S，Mamelak AN，et al.Efficacy of proton magnetic resonance spectroscopy in clinical decision making for patients with suspected malignant brain tumors.J Neurooncol，1999，45(1)：69-81.4 Nelson SJ，Nat DR.Imaging of brain tumors after therapy.Neuroimaging Clini
31、c N Am，1999，9(4)：801-819.5 Gupta RK，Sinha U，Cloughesy TF，et al.Inverse correlation between choline magnetic resonance spectroscopy signal intensity and the apparent diffusion coefficient in human glioma.Magn Reson Med，1999，41(1)：2-7.6 Kankaanranta L， Kakkinen AM，Joaskelainen J，et al.Choline in proto
32、n MR spectroscopy correlates with MIB-1 proliferation index in gliomas abstract 430.In ：Proceedings of Seventh Scientific Meeting of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine.Philadelphia，1999 ，15-18.7 Poptani H，Kaartinen J，Gupta RK，et al.Diagnostic assessment of brain tumors and
33、non-noeplastic brain disorders in vivo using proton nuclear magnetic resonance spectroscopy and artificial neural networks.J Cancer Res Clin Oncol，1999 ，125(6) ：343-349.8 Hakumaki JM，Kauppinen RA.1H-NMR visible lipids in the life and death of cells.Trends Biochem Sci，2000 ，25(8)：357-362.9 Gotsis ED，
34、Fountas K，Kapsalaki E，et al.In vivo proton MR spectroscopy：The diagnostic possibilities of lipids resonances in brain tumors.Anticancer Res，1996，16(3B) ：1565-1567.10 Lazareff JA，Olmstead C，Bockhorst K，et al.Proton magnetic resonance spectroscopy imaging of pediatric low-grade astrocytomas.Childs Ner
35、v Syst，1996 ，12(3)：130-135.11 Hwang JH，Egnaczyc GF，Ballard E，et al.Proton MR spectroscopic characteristics of pediatric pilocytic astrocytomas.Am J Neuroradiol，1998，19(3)：535-540.12 Castillo M，Smith JK，Kwock L.Correlation of myo-inositol levels and grading of cerebral astromas.AJNR，2000 ，21：1645-164
36、9.13 Tien RD，Lai PH， Smith JS，et al.Single-voxel proton brain spectroscopy exam(PR OBE/SV) in patients with primary brain tumors.AJR， 1996，167(7)：201-209.14 Ross B，Michaelis T.Clinical applications of magnetic resonance spectroscopy.MR Quarterly，1994 ，10：191-247.15 Tofts PS，Wary S.Measuring metaboli
37、te concertrations by NMR spectroscopy.NMR Biomed，1998，(1)：1-10.16 Falini A，Calabrese G，Origgi D，et al.Proton magnetic resonance spectroscopy and intracranial tumors：clinical perspectives.J Neurol，1996，243：706-714.17 Negendank W，Sauter R.Proton magnetic resonance spectroscopy in patients with glial t
38、umors：a multicenter study.J Neurosurg，1996 ，84(3)：449-458.18 Tarnawski R，Sokol M，Pieniazek P，et al.1H-MRS in vivo predicts the early treatment outcome of postoperative radiotherapy for malignant gliomas.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，52(5)：1271-1276.19 Kimura T，Sako K，Gotoh K，et al.In vivo single
39、-voxel Proton MR spectroscopy in brain lesions with ring-like enhancement.NMR Biomed，2001，14(6) ：339-349.20 Chang KH，Song IC，Kim SH，et al.In vivo single-voxel Proton MR spectroscopy in intracranial cystic masses.Am J Neuroradiol，1998，19(3)：401-405.21 Norfray JF，Tomita T， Byrd S，et al.Clinical impact
40、 of MR spectroscopy when MR imaging is indeterminate for pediatric brain tumors.AJR，1999，173 ：119-125.22 Lazareff JA，Gupta RK， Anger J，et al.Variation of post-treatment H-MRSI choline intensity in pediatric gliomas.J Neurooncol，1999，41(3)：291-298.23 Tamiya T，Kinoshita K，Ono Y，et al.Proton magnetic r
41、esonance spectroscopy reflects ceccular proliferative activity in astrocytomas.Neuroradiology，2000，42(5) ：333-338.24 Floeth FW，Wittsack HJ，Engelbrecht V，et al.Comparative follow-up of enhancement phenomena with MRI and Proton MR spectroscopic imaging after intralesional immunotherapy in glioblastoma
42、-report of two exceptional cases.Zentralbl Neurochir，2002，63(1) ：23-28.25 Schlemmer HP， Bachert P，Herfarth KK，et al.Proton MR spectroscopic evaluation of suspicionus brain lesions after stereotactic radiotherapy.Am J Neuroradiol，2001，22(7)：1316-1324.26 Rock JP，Hearshen D，Scarpace L，et al.Correlation
43、s between magnetic resonance spectroscopy and image-guided histopathology，with special attention to radiation necrosis.Neurosurgery，2002，51(4)：912-919.27 Schlemmer HP， Bachert P，Henze M，et al.Differentiation of radiation necrosis from tumor progression using magnetic resonance spectroscopy.Neuroradiology，2002，44(3)：216-222
