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5、ing(DeparmHlt of Pharrmcology，West Oha school of Preclinical and ForensicMedical Sdences，Sichuan University，Sichuan Chengdu 610041)摘 要化学药物治疗(化疗)是目前治疗恶性肿瘤的主要治疗手段，化疗耐受是制约临床肿瘤治疗的关键。耐药机制包括药物吸收降低或排除增多、药物靶点改变、细胞修复功能增强等，涉及药物作用各个环节关键基因突变可能导致耐药发生。miRNA为一类高度保守的非编码RNAs，参与一系列重要生命过程中。越来越多研究显示miRNA参与调节肿瘤细胞对化疗药物敏感
6、性，本文对miRNA与肿瘤细胞耐药研究进展。关键词：肿瘤耐药；MDR；microRNA恶性肿瘤是当今人类死亡的重要原因之一，手术、放疗和化疗是其主要的三种治疗手段。其中化疗作为全身性治疗或辅助于局部性治疗广泛应用于临床癌症治疗。肿瘤细胞对化疗药物的耐受性，尤其是肿瘤多药耐药性(Multidrug resistance，MDR)仍是临床肿瘤治疗失败的首要原因。MDR是1970首先由Biedler和Riehm首先提出，即肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药的同时，对化学结构和作用机制完全不同的其他抗肿瘤药物也产生交叉耐药性1。MDR与多种细胞机制相关，包括药物转运系统改变，导致细胞内药物降低；药物激活
7、或失活的改变；药物靶标的变化；对药物诱导的损伤修复能力增强；药物诱导凋亡改变；以及信号途径的改变等。同时，临床耐药的产生也与临床用药不当等因素相关。目前认为，肿瘤细胞对特定化疗药物的耐受性与因药物诱导的随机基因突变、基因正常表观遗传学调节、染色体改变有关21。microRNA(miRNA)是一类长度约为1825个碱基组成作者简介l熊尧。女，硕士研究生，Email：xiongyaojoy126com通讯作者；周黎明，女，教授，主要从事中药药理与化疗药理教学与研究，Email：zhoul08(西163啪的高度保守的非编码RNAs，参与调控细胞形成、分化、增生凋亡等基本生物过程。这些单链RNA与靶向
8、mRNA的3 7末端非翻译区(3U，rR)完全或非完全互补配对结合，导致mRNA降解或抑制蛋白表达，从而对靶基因负向调控。目前报道表明，在许多人类肿瘤组织中miRNA较正常组织表达异常，其在肿瘤的诊断和预后中具有重要意义3。日前，有研究发现miR-NA参与调控肿瘤细胞对抗肿瘤药物敏感性和耐药性，这对揭示肿瘤耐药机制有重要意义。本文简要综述miRNA与肿瘤细胞耐药之间的相关性。1 miRNA的生物起源和功能miRNA通常由基因间或基因内DNA编码转录后，基因组DI蛆首先在RNA聚合酶作用下产生不同长度的原始miR-NA转录本(pri-miRNAs)，然后再Drosha-Pasha复合体作用下。剪
9、切成约70“-100个核苷酸长度，具有茎环结构的miRNA前体(pre-miRNA)。该前体被Exportin-5RanGTP运输出细胞核，在细胞质中经Dicer复合物(RNase核酸内切酶)作用下，剪切成1825核苷酸的双链结构。随后，在解旋酶作用下，双螺旋解旋，其中一条链选择性结合到RNA诱导的基因沉万方数据四川生理科学杂志2011；33(4) 181默复合体(RNA-induced Silencing Complex，RISC)中，形成非对称RISC复合物(Asymmetric RISC assembly)，同时，另一条链降解。该复合物与靶向mRNA的3末端非翻译区(3UTR)结合，引起
10、靶mRNA的降解或者翻译抑制从而降低靶蛋白的表达水平41。2 miRNA与肿瘤miRNA发挥基因表达调控功能，广泛参与细胞增殖、分化、转移、凋亡、周期调控等生物学过程，因此其表达水平异常可能引起细胞增殖、分化、凋亡等过程紊乱，从而导致肿瘤发生。全基因组水平研究发现miRNA基因经常位于与肿瘤发生相关的区域或脆性位点、杂合型丢失区、扩增区或断裂点区，提示miRNA可能是一类新的参与肿瘤发生的重要分子5。Calin等人首次报道6发现大部分慢性淋巴细胞性白血病患者常伴有miRNA-14和In披NA-16表达下调或缺失，推测其可能起到抑癌基因作用。同时，许多研究发现miRNA不仅在癌症患者的肿瘤组织和
11、正常组织中存在差异表达，而且在原发肿瘤和转移组织中同样存在差异表达。目前认为，miRNA表达水平变化通过发挥经典的癌基因或抑癌基因的作用而影响肿瘤生3 miRNA与化疗耐药肿瘤化疗耐药是现在临床肿瘤患者预后差的主要原因之一。随着对ITIjRNA与肿瘤发生发展相关性研究的深入，越来越多的研究证明miRNA异常表达与临床化疗药物耐受相关。miRNA突变、异常表达或异常加工均会影响miRNA正常功能，从而导致靶蛋白表达异常。若靶基因与肿瘤细胞对药物敏感性相关，则肿瘤细胞对药物敏感性将会发生改变。肿瘤细胞耐药的分子机制主要包括：药物转运系统的改变，降低细胞内药物浓度，其主要通过增加药物外排或降低药物摄
12、取的途径产生耐药；肿瘤对化疗药物产生代谢抵抗，通过改变药物活化或解毒作用而产生耐药；肿瘤细胞突变，使化疗药物靶点改变而影响有效的药物一靶点的相互作用，从而减弱对药物的响应；通过增强对因药物诱导的DNA损伤的修复而减弱药物对肿瘤细胞的杀伤作用；肿瘤细胞改变凋亡通路，导致凋亡缺失丽降低抗肿瘤试剂所发挥的通过激活凋亡级联反应所致细胞杀伤作用。裹1与化疗药物敏感性相关mlcroRNA异常表达谱31 miRNA在不同肿瘤耐药细胞中的地位和作用目前研究显示，某些肿瘤中miRNA的异常表达与肿瘤对化疗药物的耐受相关。(表1)大量研究通过对耐药肿瘤细胞与亲代细胞的miRNA表达谱进行分析，表明耐药细胞株与亲代
13、敏感株中miRNA的表达存在显著差异。32与凋亡相关的miRNA介导的化疗耐药烷化剂、抗生素、抗代谢药物等化疗药物通过引发细胞周期阻止或细胞凋亡而发挥抑瘤作用。细胞凋亡信号通路是指形成“死亡复合物”的上游信号通路。死亡受体通路和线粒体通路是两条经典的凋亡信号通路。此外也有easpase依赖信号通路和非caspase依赖信号通路，前者直接激活caspase-3发挥万方数据182 四川生理科学杂志2011；33(4)作用，后者则通过Bid、Bax、BeF2同源拮抗药抑制剂等激活caspase级联反应而诱发凋亡。凋亡级联反应涉及多个分子，若关键分子发生改变将可导致肿瘤细胞化疗耐受。机体内，与凋亡途径
14、同时发挥作用的还有抗凋亡途径，共同维持机体均衡，包括P13KAkt信号通路，Ras_MAPK途径，NF-出途径等。PTEN作为抑癌基因通过抑制P13KAkt信号通路的激活而发挥抑制肿瘤生成的作用。抗凋亡信号通路过度激活将会影响因药物介导的肿瘤细胞的凋亡过程，而降低对药物的敏感性。Tsang等人27曾报道，let-7a通过下调细胞中caspase-3抑制凋亡发生，在凡s。和HepG2细胞中过表达let-7a可增强它们对阿霉素、紫杉醇及干扰素一7的耐药性，抑制let_7a则增加化疗药物的敏感性。抗凋亡蛋白Beb2在许多肿瘤中高表达，造成肿瘤多药耐药。目前多项研究已证明肋2卜捌，miR-21、mif
15、ol5b16、miR-34a、miR-181b和miR-497通过直接靶向调节Bcl-2表达而影响药物敏感性。最近Shimizu等人31贝8发现let-7c通过抑制Bcl-)d蛋白表达增加Sorafenib诱导肝癌细胞凋亡。抑癌基因nEN则是另外一个重要的靶标，目前研究发现一些miRNA通过靶向PTEN降低其表达，Akt通路过度激活而促进肿瘤细胞增殖。Yang等人16发现miR-214在卵巢癌患者中高表达，通过靶向下调PTEN蛋白表达，Akt通路过度激活而致患者对顺铂耐受。同时，Meng等人28发现胆管癌中高表达miR-21通过抑制盯ENP13通路激活而调节因吉西他滨介导的凋亡。肿瘤坏死因子相
16、关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducingligand，TRAIL)参与TNF诱导的多种肿瘤细胞凋亡，TRAIL治疗可在诱导肿瘤细胞发生程序性死亡，但对正常细胞无明显伤害。但是，目前越来越多的肿瘤对TRAIL介导的凋亡产生耐受。Garofalo等人20通过筛选、比较4株不同非小细胞肺癌的miRNA表达谱差异，最终证实过表达的商R_222221下调P27kipl抑制TRA几介导的凋亡途径。33与药物转运相关miRNA介导的化疗耐药化疗多药耐药的主要机制是细胞内药物累积减少而引起的，它通常由药物外排增加引起，也可能是由于转运系统障碍而致药物摄取减少。此外，胞内药物
17、降解和重分布也可使药物重分布。根据转运方式不同，药物转运系统分为外排和摄取性两种。ABC转运体(ATP-binding cassette，ABC)是一组钔、P能量依赖性跨膜转运蛋白介导内源性物质、药物以及环境毒物的外向排出。其中P_j瞎蛋白(P-glycoproteln，P-gp)、多药耐药相关蛋白(Multidrug resistance associated protein，MRAP)和乳腺癌耐药蛋白(Breast cancer resistance protein，B(、RP)与多药耐药密切相关。Pan等人32曾报道，miR-328可下调BCRP舢3CIG2蛋白表达。在耐药细胞系MCF-
18、7MXl00中，过表达m讧0328可反向抑制BC融)ABCG2表达，从而增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。Kovalehuk等人12发现，在多药耐药细胞系MCF-7IX)X中，过表达miR-451可降低MDRl表达水平，增加细胞对阿霉素的敏感性。然后，Zhu等人19报道，在耐药的癌细胞系A2780DX5和KB-V1中，miR-27a和miR-451高表达，抑制其表达水平可降低MDRl的mRNA和蛋白水平，从而逆转细胞对化疗药物的耐受。Zhong等人3叩发现，耐药细胞株MCF-7vP低表达miR-326，MRP-1在mRNA和蛋白水平均表达上调，转染miR-326类似物后，可提高耐药细胞株对VP-
19、16和阿霉素的敏感性，提示miR-326逆转MDR可能与抑制MRP-1表达有关。34与细胞修复相关miRNA介导的化疗耐药DNA修复功能是为维持基因组完整性，在DNA出现意外损伤时启动的复杂修复机制。DNA修复过程不仅可纠正意外错误，也可修复由抗肿瘤药物诱导的损伤。若DNA损伤修复的大幅度增加将减少化疗药物引起的细胞死亡和增加DNA对损伤药物的抵抗。抗肿瘤药物引起的DNA损伤修复主要有4条通路：口烷基嘌呤DNA烷基转移酶、碱基切除修复、核苷酸切除修复和错配修复。Nieola等人34发现，IIliR_21通过下调hMSH2(HtinlanDNA MutS homolog 2)蛋白表达导致结肠癌对
20、5-Fu耐受。hMSH2是DNA错配系统(A心棵)中的核心蛋白，并可与hM-SH3、hMSH6和hMLH3、hPMS2形成异二聚体，此异二聚体是DNA修复的基础和MMR蛋白稳定的关键。结肠癌中高表达miR-21通过翻译后抑制hMSH2蛋白表达，导致MMR损伤使DNA对5-Fu吸收减少而降低疗效。另外，Moskwa等人36发现miR-182通过介导BCRA-1表达下调阻碍DNA修复从而影响乳腺癌化疗效果。BCRA-1属于抑癌基因与DNA双链断裂修复系统(、B repair)相关，且高表达BCRA-1预示铂类药物疗效差或耐药。35与药物作用靶点相关miI水A介导的化疗耐药化疗药物细胞靶点的改变可能
21、影响有效的药物一靶点的相互作用，从而减弱细胞对药物的响应。当微管蛋白、拓扑异构酶、二氢叶酸还原酶(DHFR)和胸苷酸合酶(Thymidylatesynthase，TS)存在缺陷时，可使肿瘤细胞对以这些蛋白为靶点的药物产生抵抗。药物靶点改变通常与miRNA突变有关。研究证实，成熟miRNA种子区(Seed region)及其靶mRNA结合位点处发生单碱基突变可影响二者的正常配对并导致miRNA功能失常。但Saunders等人36对SNP公共数据库分析后发现，iniRNA基因的单碱基突变几率很低，而靶基因mRNA的3UTR区虽然是非编码蛋白区，却包括了miRNA、胞质多腺甘酸化元件(CPE)及多种
22、蛋白复合体的结合位点，对基因表达起到重要的调节作用。因此mRNA的3UTR区碱基序列发生突变也会影响肿瘤细胞对化疗药物响应。Mishra等人37证实，mLR-24结合位点的单碱基突变导致细胞对甲氨蝶呤产生耐受。正常情况下，rni融24与DHFR基因的3 7UTR区结合后，下调其表达。当DHFR基因的3UTR区靠近miR-24结合位点处发生829CT的单碱基突变，而无法与miR-24结合，DHFR的mRNA和蛋白水平均升高，相同剂量下甲氨蝶呤疗效降低，敏感性下降。36其他与化疗耐药相关的miRNA内分泌治疗在乳腺癌、前列腺癌的治疗中的地位已得到循证医学的肯定，然而其疗效也存在着个体差异，内分泌药
23、物敏感性与miRNA的关系在乳腺癌中已开始了一些研究。他莫昔芬是临床广泛用于雌激素受体(Eestrogen receptor positive，ER+)乳腺癌患者。rniR-221222在耐他莫昔芬乳腺癌细胞株中呈明显高表达，通过抑制p27kipl表达介导肿瘤细胞产生耐受91。同时，也有报道认为高表达mi融221222通过调节ERa表达下调，而影响他莫昔芬的疗效c38。另外，当调节药物进入机体后吸收、分布、代谢等各个环节相关111iRNA出现异常表达时，均可导致肿瘤细胞对化疗药物敏感性发生改变。从而产生耐药。miRNA表达异常的机制现仍不明确，其可能与转录子异常、表观遗传学改变、突变及基因拷贝
24、数目异常有关。在乳腺癌耐阿霉素细胞MCF-7DOX中，rniRNA合成加工过程中的主要酶Dicer酶和Argonaute2蛋白万方数据四川生理科学杂志2011；33(4) 183显著低表达，这可能是导致MCF-7DOX细胞中miRNA异常表达的主要原因1引。4展望随着研究的深入，miRNA在肿瘤的发生、发展、治疗等各个环节所起的重要作用已为大家公认。IniRNA通过与mRNA结合对机体进行调控，其在不同组织和细胞中特异性分布，相同miRNA在不同组织中与不同的靶基因结合发挥不同的调节作用，都显示了miRNA调节机制是一个复杂的网络结构。正常情况下，miRNA通过精准的网络调节维持机体各细胞、组
25、织中蛋白水平维持平衡，然而当其功能缺失或获得，将打破原有平衡。若ITIiRNA功能异常发生在与化疗药物相关通路时，肿瘤细胞对化疗药物的敏感性发生改变，产生耐药。目前，mIRNA在肿瘤耐药中的研究刚刚开始，目前大多研究通过对比耐药细胞株与亲代敏感组之间mRNA表达谱，寻找与药物敏感性相关的关键miRNA，从而对肿瘤细胞对化疗药物耐受机制深入研究和寻找新的药物作用靶点。相信随着研究手段的进步和研究的深入，n1iRNA将有望成为肿瘤治疗的新方式并且能有效克服化疗耐受现象。参考文献1 Biedler J L，Riehm HCellular resistance to aetinomyein D in
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47、的基础。关键词：药理学；病案讨论新知识体系是通过教学活动传输给学生的，以理论方式为主的教学以其内在的逻辑性和深刻性，使学生能够在短时间内掌握一个庞大的知识体系，这种作用是其他方式所无法代替的。但现代教育理念认为，教学活动应以学生为本。因此单向、单调的讲授式教学活动无法体现现代教育理念，不利于人的培养。医学教育中药理学知识的学习不仅应该掌握系统的、全面的药物治疗学知识，更应该恰当灵活地将这些知识应用于临床实践。为此，响应四川大学新世纪高等教育教学改革，在药理学教学中初步尝试系统病案讨论与比较，前期主要收集整、理了循环系统相关的不同类型的休克病案，并进行了讨论以及治疗的比较。1 目前药理学教学存在
48、的困惑目前药理学教学是分门别类的介绍各类型的药物，这种编排方式能够使学生对药物有一个系统的、全面的认识I因此基础药理的学习是必不可少的。然而，理论性知识的繁多复杂让*基金项目；四川大学新世纪高等教育教学改革工程计划项目。作者简介z扬云霞，女，剐教授，主要从事药理学教学科研工作，Email；jacquesinacom。通讯作者：朱玲，女，副教授，主要从事药理学教学科研工作，Email：zhulin9529163eom。学生感到药理学的学习枯燥、难以理廨，而且脱离实际。而且，教材所涉及的一些药物亦可能滞后于临床应用，致使学生感到药理学药名众多，但实用性不强。同时在教学过程中，我们也发现学生对药理学的知识掌握过于死板，不能够灵活应用。因此在药理学教学中初步尝试系统病案讨论与比较，增加药理学教学的实践性，有助于提高教学效率，加强疾病治疗的整体观念，为系统模块教育奠定一定的基础。2 系统病案讨论与比较在药理学教学中实践作为系统病案讨论的初步尝试，我们主要收集整理了循环系统相关的不同类型的休克病案，并进行了讨论以及治疗的比较。通过阅读临床病案，并从医学数据库中查阅典型并治
