1、今年 8 月，美国肝病研究学会（AASLD）网站公布了第四版慢性乙型肝炎临床指南，该指南是在2007 年版指南基础上进行的修订。我们曾于 2009 年 9 月 10 日 D1 版对新版指南的一些更新点进行了介绍，并邀请中华医学会肝病学分会主任委员贾继东教授对指南进行了点评。为了让读者对新版指南有更为深入的了解，我们现又选取了读者最为关注的部分指南中对慢性乙型肝炎治疗的建议，分两期进行介绍。译者为安徽省界首市人民医院张学武主任医师与安徽医科大学李旭教授，特此致谢。15. HBeAg 阳性的慢性乙肝患者a. ALT 大于 2 倍正常值，或肝组织学检查示中度或重度肝炎，以及 HBV DNA20000
2、 IU/ml。对于此类患者应考虑予以治疗。（）对于代偿期肝病患者，应该推迟 36 个月再进行治疗，以确定其是否会发生自发的 HBeAg 血清学转换。（-2）对于伴有黄疸的 ALT 波动患者，应立即进行治疗。（）治疗开始可选用已被批准的 7 种抗病毒药物中的任何一种，但优先考虑聚乙二醇干扰素 （peg IFN-）、替诺福韦或恩替卡韦。()b. ALT 持续正常或轻度升高（20000 IU/ml 以及 ALT2 倍正常值）应考虑治疗。（）对于 HBV DNA 处于低水平（200020000 IU/ml）和 ALT 处于正常临界值或仅轻度升高的 HBeAg 阴性患者，应考虑肝穿刺组织学检查。（-2）
3、如肝脏组织学显示中（重）度炎症或显著的肝纤维化，应考虑开始治疗。（）治疗开始可以选用已被批准的 7 种抗病毒药物中的任何一种，但从需要长期治疗的角度看，应优先考虑 peg IFN-、替诺福韦或恩替卡韦。（对于 peg IFN-、替诺福韦或恩替卡韦，证据级别为 I ；对于IFN-、阿德福韦酯、替比夫定和拉米夫定，证据级别是-1）。17. 对于以前 IFN- 治疗（标准的或聚乙二醇化）未获得应答的患者，如符合上述标准，可应用核苷类药物（NA）。（）18. 未获得初始应答的患者（接受核苷类似物治疗至少 6 个月，血清 HBV DNA 下降2 倍正常值及 ALT 正常或仅轻度升高但血清HBV DNA
4、水平高（2000 IU/ml）的患者，应考虑治疗。（-2 ）a.代偿期肝硬化患者最好应用 NA 治疗，因为肝脏失代偿风险与干扰素（IFN ）- 相关的肝炎激活相关。考虑到长期治疗的需要，替诺福韦或恩替卡韦是优先选择。（-3）24. 失代偿期肝硬化患者，应尽快应用一种能快速抑制病毒且耐药风险低的 NA。（-1）a. 拉米夫定或替比夫定可以与阿德福韦酯或替诺福韦联合作为初始治疗，以降低耐药风险。（-2 ）b. 这种情况下，恩替卡韦或替诺福韦单药治疗是恰当的，但缺乏在失代偿期肝硬化患者中应用的安全性和有效性的临床资料。（）c. 应与移植中心协作进行治疗。（）d. 失代偿期肝硬化患者不能使用 IFN-
5、 或 peg IFN-。（-3 ）25. 非活动性的表面抗原（HBsAg）携带者没有抗病毒治疗的指征，但应予以监测 （详见建议 12）。（-2）给药方案26. IFN- 与 peg IFN- 皮下注射给药a. 对于成人， IFN- 的推荐剂量是 5 MU/d，或 10 MU，每周 3 次；peg IFN- 2a 的推荐剂量是 180 g/w。（I）b. 对于儿童， IFN- 的推荐剂量是 6 MU/m2，每周 3 次，最大剂量为 10 MU。（I） Peg IFN- 尚未被批准用于儿童慢性乙型肝炎的治疗。c. 对于 HBeAg 阳性慢性乙肝，普通 IFN- 推荐疗程是 16 周，peg IFN
6、- 为 48 周。（I）d.对于 HBeAg 阴性慢性乙肝，普通 IFN- 和 peg IFN- 的推荐疗程均为 48 周。（-3 ）27. 拉米夫定口服给药a. 对于肾功能正常且无人类免疫缺陷病毒（HIV ）合并感染的成人，拉米夫定的推荐剂量是 100 mg/d。（I） 当患者估计肾小球滤过率104 copies/ml）。那么，HBeAg 血清学转换是否还应作为慢性乙肝（ CHB）抗病毒治疗的终点？美国学者弗勒内特（Frenette）等在同期的述评中对该问题进行了论述（ Am J Gastroenterol 2009，104：1948）。此外，我们还特邀北京大学第一医院王贵强教授发表自己的观
7、点。HBeAg 血清学转换价值削弱美国旧金山市加利福尼亚和平医学中心 弗勒内特目前我们已经有了十分敏感的 HBV DNA 检测技术，作为 CHB 抗病毒治疗的终点，HBeAg 血清学转换的应用价值值得商榷。首先，HBeAg 血清学转换的患者可持续存在病毒复制，其肝脏仍存在活动性病变，临床转归不良。一项随访 4.5 年的研究显示，约 54%的 HBeAg 血清学转换的患者发展为肝硬化。REVEAL 研究也显示，HBeAg 阴性患者（包括肝酶正常的患者）的肝硬化、肝癌（HCC ）发生率很高。其次，抗病毒治疗后的 HBeAg 血清学转换不能稳定维持，使其失去作为判断 HBeAg 阳性患者是否需要继续
8、接受抗病毒治疗标志物的价值。研究显示，LAM 治疗 12 年，HBeAg 血清学转换率为15%30%，仅短期随访（46 个月）显示，80%90%的患者持续 HBeAg 转换，而 14 个国家、24 个中心的长期随访显示， 3 年复发率为 54%。再其次，在经抗病毒治疗后 HBeAg 血清学转换的患者中，有很多患者仍然是血清 HBV DNA 阳性。研究显示，聚乙二醇干扰素治疗 48 周结束后，在 HBeAg 血清学转换的患者中， HBV DNA4 log copies/ml。任何水平的病毒复制均预示肝硬化、HCC 及死亡危险增加，病毒载量越高，不良转归危险越高。因此，应控制病毒复制，用将 HBV
9、 DNA 抑制到检测不到水平（300 copies/ml）取代 HBeAg 血清学转换作为最重要的治疗终点。最后，随着新型抗病毒药在临床的应用，HBsAg 消失或血清学转换率得到提高。虽然发生 HBsAg 消失或转换仍不能视为完全治愈，但可被作为最终的治疗终点。对于 HBeAg 血清学转换作为治疗终点的 “去”与“ 留”问题，我们的回答是“留” ，但应将其放在次要的位置。我们应将 HBV DNA 和 HBsAg 状态作为治疗中和治疗后的关注重点，并据此判断患者的疾病进展。 （舒扬 译）HBeAg 血清学转换仍具重要意义北京大学第一医院 王贵强弗勒内特等在述评中提出了一个新的观点，认为 HBeA
10、g 血清学转换不适合作为停药指标，而将HBsAg 消失、同时 HBV DNA 检测不到作为停药指标。该观点与目前各治疗指南所提出的治疗终点不同，增加了治疗难度。事实上，目前无论是干扰素还是核苷类似物，只有极少数能达到弗勒内特所提的停药标准。因此，我个人认为，这种停药指标目前不适合用于临床实践，否则，大部分病人将面临长期治疗的境况，这不仅费用昂贵，而且也存在耐药及安全性等问题。对 HBeAg 阳性 CHB 的抗病毒治疗，还是应以 HBeAg 血清学转换作为治疗终点。第一，对于 HBeAg 阳性 CHB，研究均证实，无论是抗病毒治疗的还是自发性的 HBeAg 血清学转换，病人预后均明显改善，肝硬化
11、和肝癌（HCC ）发生减少，生存率提高。因此，HBeAg 血清学转换是HBeAg 阳性 CHB 的重要治疗终点，也是满意治疗终点。关于巩固治疗时间，我国指南建议巩固治疗 1 年。新近研究显示，LAM 治疗出现 HBeAg 血清学转换后巩固治疗 2 年可大大提高持久应答率。是否可考虑 2 年的巩固治疗后再停药值得探讨。第二，不同核苷类似物治疗出现 HBeAg 血清学转换后的持久应答率尚有待研究。在袁梦峰研究中，LAM 治疗出现 HBeAg 血清学转换后继续治疗组优于停药组。这只是 LAM 的结论，且该研究中停药组55%病人出现前 C 区变异或核心区启动子变异，停药后复发是否与此有关尚有待明确。第
12、三，无论是自发的还是治疗后 HBeAg 血清学转换，若能保持 HBeAg 血清学转换持续状态，长期随访可获较高的 HBsAg 消失率。最近台湾学者对 1965 例持续 HBeAg 阴性、抗 HBe 阳性及 HBV DNA 检测不到的病人随访 25 年，发现累计 HBsAg 消失率达 45%。提示出现 HBeAg 血清学转换时可考虑停药观察，不必一定治疗到 HBsAg 消失和血清学转换。第四，干扰素治疗的患者，HBeAg 血清学转换后复发率低，可获得疾病缓解，没有理由继续长期治疗。治皮肤病导致肝衰竭的临床悲剧 前不久收治的一例山东年轻女性患者，因“天疱疮” 在当地医院使用激素治疗，皮疹明显缓解。
13、患者是乙肝小三阳携带者， HBVDNA 正常，肝功治疗前也正常。在使用激素治疗过程中患者逐渐出现肝功受损表现，体内乙肝病毒量急剧上升，病情迅速进展到肝衰竭，转诊至我院虽经全力救治最终仍死亡。治疗皮肤病成功却因乙肝再活动导致肝衰竭死亡，看着家属悲恸的表情，在扼腕叹息的同时，也深深地感受到临床医生在对乙肝表面抗原阳性的患者使用免疫抑制剂时的警惕性亟待加强。 非传染科医生预防意识淡薄 我国有众多乙肝病毒携带者，他们肝功正常。这部分人群也会因为皮肤病、风湿免疫病、肾病、肿瘤而就诊于其他专科门诊。一方面因为乙肝歧视尚广泛存在，患者向经治医师提及乙肝携带病史的主动性不足。另一方面很多临床医生对使用免疫抑制
14、剂（激素及其他化疗药物）可能导致乙肝再活动的风险认知存在明显不足。 美国一项针对华盛顿特区肿瘤科医生的问卷调查表明，肿瘤科医生近 80%知道乙肝再活动，56%知道预防性治疗。14%的肿瘤科医生会对所有患者进行监测，86%会选择性地进行监测。对于活动性乙肝患者，绝大多数（76% ）肿瘤科医生会给予预防性治疗，而对于慢性携带者或那些既往感染乙肝病毒已缓解的患者，只有约半数的肿瘤科医生会给予预防性治疗。国内迄今为止虽然缺乏相应的问卷调查结果，但估计各专科医师知晓率也不乐观。 免疫抑制剂可让 HBV 再活动 HBsAg 阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗期间或之后有 20%50%可发生不同程度的
15、HBV 再活动，多见于治疗前 HBV-DNA 高水平以及应用大剂量糖皮质激素或蒽环类药物的患者。此外，类风湿性关节炎或炎性肠病患者应用抗肿瘤坏死因子治疗也可引起 HBV 再活动。 许多研究表明，对于 HBsAg 阳性者，预防性治疗的疗效优于 HBV-DNA 水平升高后才进行治疗，因为 HBV-DNA 水平升高后再给予抗乙肝病毒治疗，不能阻止大多数患者肝炎活动的发生。因此，美国、欧洲、亚太地区及我国的现行临床指南或共识都推荐：对于 HBsAg 阳性者，不论其 HBV-DNA 水平高低、ALT 是否升高，均应在用免疫抑制剂或细胞毒性药物前 1 周即开始预防性抗病毒治疗。 预防性治疗的具体措施 研究
16、表明，拉米夫定预防性治疗可有效减少化疗患者的 HBV 再活动，并保证化疗方案的顺利实施和完成。如果预期疗程较短（2000IU/ml 的 HBsAg 阳性患者应继续治疗更长时间，最好达到慢性乙肝的治疗终点。 对于 HBsAg 阴性、但 HBcAb 阳性或伴随 HBsAb 阳性的患者，应用一般免疫抑制剂或细胞毒性药物诱发 HBV 再活动的概率非常小，对这些患者只需要密切监测，可一旦有 HBV 再活动的证据，最好在ALT 水平升高之前就及时治疗。 需要注意的是，抗乙肝药物的说明书适应证并没有包括这些特殊人群，用药前要向患者及其家属讲明治疗的必要性和注意事项，最好让患者签署知情同意书，以提高治疗依从性
17、。 北京协和医院肝外科医生日前针对国外有关谷丙转氨酶（ALT）正常的小三阳患者不需要进行抗病毒治疗，即不需要针对罹患肝癌的可能性进行药物预防的观点提出质疑。该院肝外科医生认为，根据我国的临床经验，大部分乙肝相关性肝癌患者在最初确诊时，多为 ALT 正常的小三阳患者，不应忽略乙肝小三阳与肝癌的关联性。这部分患者恰恰因为其乙肝相关检查多为正常或者阴性而最容易被忽略，他们在临床上的受重视程度远低于大三阳、活动性肝炎患者。2008 年 10 月，美国国立卫生研究院（NIH）针对乙型肝炎的防治召开共识发展会议，就慢性乙肝抗病毒治疗的适应症提出指导意见，认为不活动的携带者或低度复制者（大多为 ALT 正常
18、的小三阳患者）预后较好，不需要进行抗病毒治疗。然而北京协和医院肝外科医生基于大量临床实践指出，首先，即使乙肝小三阳患者预后较好，然而病毒并未完全清除，这部分患者的长期风险（肝硬化、肝癌等）仍然显著高于正常人群。其次，之所以没有证据证明抗病毒治疗在这部分患者中的效果，是因为所有慢性乙肝治疗指南均不建议治疗，从而形成了一个悖论。既然大量研究显示目前的抗病毒药物可以有效抑制病毒复制并降低乙肝病毒 DNA 水平，而且这些药物的副作用相对较小，那么不如同时在有条件的患者中进行试验性治疗，从而获得抗病毒治疗与长期预后之间相关性的直接证据。我国医学家的意见受到国际医学组织的高度重视。该指导意见的原作者之一
19、Anna S.F. Lok 教授回信称，她完全赞同北京协和医院肝外科医生的观点，应该在肝功能正常的乙肝小三阳人群中开展长期、大规模抗病毒治疗临床试验。目前我国医学家的意见和 Anna S.F. Lok 教授的回信均在美国肝病研究会杂志Hepatology 上发表。29%乙肝患者因“无法承受长期用药的费用“而不规范服药日在北京发布的一项最新调查表明，我国乙肝患者在治疗中存在三大问题：不清楚疗程、不规范随访、因经济原因不坚持用药。 这项万名患者口服抗病毒治疗依从性调研由中国肝炎防治基金会联合中华医学会肝病学分会发起，从今年月起在全国个省份展开。 中华医学会肝病学分会主任委员贾继东说，慢性乙肝如不治
20、疗有进展为肝硬化、肝癌的风险，不规范的治疗则会给乙肝抗病毒过程埋下“ 隐患”。 调查显示，近的患者对抗病毒治疗的长期性认识不足，其中的患者认为抗病毒治疗应在年之内，的患者不清楚疗程。 另外有的患者存在不规范用药，其中导致疾病进展；的患者不能坚持至少每个月一次的随访。 经济承受能力影响患者对治疗长期性的认知。调查表明，高收入人群认为疗程需要年以上的比例高于低收入者。其中患者因“无法承受长期用药的费用” 而不规范服药，如自行停药，间断服药或隔日服药，还有的换药。 自第一个口服抗病毒乙肝药物拉米夫定进入我国后，多种抗病毒药物相继问世。当前我国已有近百万乙肝患者接受抗病毒治疗。上海瑞金医院教授陆志檬提
21、醒患者，面对多种选择，乙肝患者不应随意放弃治疗或随意换药，首先要抗病毒，而且要坚持长期治疗和定期随访，选择抗病毒药物时要把握“疾病进展少、不良反应少、治疗费用少”的原则。 中国工程院院士庄辉指出，口服抗病毒药物治疗乙肝，至少应坚持年以上的疗程。患者应结合自身经济承受能力，在医生指导下根据病情选择合适的药物，这样才不会让抗病毒治疗半途而废。 中国乙肝治疗存误区 专家提醒患者坚持规范治疗中国新闻网中新网北京 10 月 23 日电(记者 曾利明) 目前六成乙肝患者对抗病毒治疗的长期性认识不足；超过二成不能规范用药；百分之四十二不能坚持每三个月一次的固定医院随访；近三成因无法承受长期用药费用放弃服药。
22、这是今天公布的中国内地万名乙肝患者抗病毒治疗依从性调查结果提供的最新数据。主持这项调查的中国工程院院士、著名流行病学专家庄辉教授指出，当前中国乙肝治疗存在的这些误区，已给乙肝患者造成了隐患。慢性乙肝得不到正确规范治疗，将大幅增加发展为肝硬化、肝癌的风险。旨在了解乙肝患者抗病毒治疗现状和影响患者依从性原因；为制订乙肝抗病毒治疗医患和公众教育策略提供依据的该项调查，由中国肝炎防治基金会、中华医学会肝病学分会与葛兰素史克公司联合举行，于今年四月开始，在全国二十一个省、二十六个城市的三十六家医院展开，共有一万名乙肝患者参与。调查发现：大部分患者对抗病毒治疗缺乏正确认识，治疗预期过高；相当部分患者不明确
23、疗程和停药标准；经济因素对患者依从性影响较大，百分之十二患者因经济原因无法坚持抗病毒治疗；百分之十九患者随访时未检测病毒载量变化。上海瑞金医院专家陆志檬教授认为，总体来说使用拉米夫定等口服抗病毒治疗药物是有效且安全的，抗病毒疗效得到优化，患者不应随意放弃治疗或随意换药，应坚持长期治疗，定期随访。庄辉院士提供的研究报告才称，拉米夫定可使肝硬化患者病程进展风险降低百分之五十五；发生肝细胞肝癌风险降低百分之五十，充分说明抗病毒治疗延缓疾病进展的有效性。据二 00 六年中国乙肝血清流行病学调查结果推算，目前全国约有乙肝表面抗原携带者九千三百万人，其中乙肝患者约二千万人；每年约二十八万人死于与乙肝相关的
24、肝病。乙肝患者群体除饱受疾病困扰之外，还面临着诸多压力，在工作、学习、人际交往等各方面都受到影响。告知抗病毒的重要性“病毒抗不走，停药又回头，药费打水漂，肝病根不除。” 从患者编的这个顺口溜可以看出，有些乙肝患者害怕使用抗病毒药物。因此，应明确告诉患者真正能够达到慢性肝炎防治指南中所说的“慢性乙型肝炎治疗的总体目标”的治疗方法，只有采用抗病毒药物治疗。有一个大型研究，收集了 600 多位出现肝纤维化、肝硬化的患者，一半用拉米夫定，另一半用安慰剂治疗，对比他们肝纤维化、肝硬化和肝癌的发生情况。经过几年下来，不抗病毒治疗的患者肝癌、肝病晚期的疾病发生很多，使用抗病毒治疗的患者，肝癌和肝硬化晚期的疾
25、病减少了 50%以上。做到长期坚持治疗有一位乙肝患者最初选择了干扰素治疗，刚刚用了一个月就坚持不住了。“打针太麻烦了，还是改口服药治疗吧!”于是，他选择了拉米夫定。服药治疗确实很方便，每天就吃 1 片，而且效果也很好，仅仅治疗了三个月，HBV DNA 就检测不到了，肝功能也恢复了正常。他以为已经完全治好了，就停止了治疗。几个月后，肝炎的症状再次出现。疾病又反弹到治疗前的水平，他只好再次服药。这位患者的例子很常见，它告诉我们，要想取得较好的抗病毒疗效，最重要的是要做到“两个坚持”：坚持长期治疗，坚持定期到医院随访。临床医生在开处方之外，还要努力帮助患者做到这两个“ 坚持”。帮患者走出常见误区第一
26、个误区：病毒变异很可怕许多患者对抗病毒治疗过程中的病毒变异问题都有一些错误的认识，认为病毒变异很可怕，实际上病毒变异是很正常的事情，任何生物都可以在适应外界环境的情况下发生变异。只要患者能够每三个月到医院进行一次检查，检测 HBV DNA 和肝功能，医生会很容易发现早期病毒变异。在医生的指导下调整治疗是完全能够解决病毒耐药问题的。第二个误区：新药贵药疗效好一些患者在治疗开始的时候总是要用最好最贵的药物。选择治疗药物既要考虑到病情和疗效，也要考虑到患者长期治疗所能承受的医药费用。比如，恩替卡韦初始抑制病毒能力强劲，但是价格最昂贵。那些经济条件优越，并且能至少坚持 35 年的患者可考虑使用恩替卡韦
27、。而大多数患者可选择拉米夫定等已进入全国医保目录的抗病毒药物。北京发布的一项最新调查表明，我国乙肝患者在治疗中存在三大问题：不清楚疗程、不规范随访、因经济原因不坚持用药。其中 29%的患者因“ 无法承受长期用药的费用”而不规范服药，如自行停药，间断服药或隔日服药，还有的换药。专家指出，停药和换药必须在有乙肝指征的情况下才能进行，不规范的治疗将导致严重的不良结果。 问题误信“特效药”市场上充斥不少“特效药”，号称一用就好，治疗不起效就全部免费。崇雨田提醒网友，乙肝的治疗方法在不断发展，但目前为止，还达不到所谓的“ 特效”。“患者经常抱着不妨一试的心态，但如果治疗失败，对肝脏的伤害更大，得不偿失。
28、”对策多摄取新知不花冤枉钱，最重要的是相信科学，及时补充关于肝炎的最新知识。崇雨田指出，关于乙肝治疗的进展，患者可以从这些方面获知：每年 11 月初美国的肝病年会，4 月份欧洲的肝病年会，还有亚太肝病年会，再加上我国的病毒性肝炎防治指南。此外为了不花冤枉钱，崇雨田表示，患者应主动把自己的情况提供给医生：经济承受能力、工作性质等。医生在设计治疗方案的时候会比较容易。问题经济难以负担擅自停药2005 年我国出版了慢性乙肝防治指南。迄今为止，这个指南仍然是抗病毒治疗的纲领性的文件。指南的核心部分指出，抗病毒的治疗必须是规范的治疗，包括治疗过程中合适的用药，用药过程进行规范的随访，停药和换药必须在有指
29、征的情况下进行。但崇雨田指出，指南颁布至今，临床上还是有不少病人自行停药、换药。“第一，病人不是学医的，他对药物不了解、不清楚。第二，病人可能因为经济上的原因，原本以为吃两年药就能稳定病情，后来发现要吃 5 年，因为经济原因被迫停药。”对策量体裁衣、精打细算乙肝治疗是一个长期的“抗战”过程，治疗之前需要根据自己的经济条件“精打细算”。崇雨田建议，“乙肝治疗前，患者不仅要预算药费的钱，还要预算定期检查的费用，如车费等等。在不影响自己的生活质量下，需要把这个预算计算好。”在治疗过程中，医生会根据各人的情况，设计治疗的时间表。患者与医生的沟通显得非常重要。乙肝患者省钱也有一些小窍门。例如国家规定，许
30、多抗病毒药物上市之后需要在临床上找一批病人继续试用。“部分经济条件不太好的患者可以参加这类用药体验，药费和检查费可以免除，持续服用 23 年都是免费的，不少医院也会有这样的名额。”崇雨田提醒。问题医患沟通误区多崇雨田指出，在接诊过程中，经常遭到患者的误解。“接诊中我们会问，你的治疗预算是多少钱？病人却回应说钱不是问题，要多少钱，病人就给多少钱。病人常误解医生瞧不起自己。”对策规范用药 主动沟通很重要“医生有必要在用药前向病人说明，药物费用多少，用多长时间，何时才可以考虑停药。病人也可以根据自己的经济情况，与医生一起设计整个治疗方案，进行规范治疗。这样才能减少医患之间的误解。”崇雨田表示。药物有
31、副作用，对于乙肝患者来说，用药更需慎重。感冒药、抗菌素、退热药、避孕药，以及某些中药容易引起肝脏损害。崇雨田指出，“病人要跟医生主动沟通，把肝功能的情况告诉医生。作为专科医生，要开些什么药，医生心里有数。”心态调整靠自己临床发现，乙肝患者中真正转化为肝硬化、肝癌的很少，大部分乙肝携带者很平稳地度过了一生。崇雨田指出，患者不要把乙肝当成包袱。所谓“心病还需心药医”，调整好积极的心态，要靠自己的努力。肝纤维化系列报道（八）肝纤维化的中医药治疗上海中医药大学附属曙光医院 上海市中医药研究院肝病研究所 刘成海抗肝炎病毒等病因治疗可显著改善肝组织纤维化病理，但肝纤维化是涉及多环节的肝组织微环境“整合性”
32、病理反应。中药具有有效组分与作用途径多样性特点，针对这种多环节的复杂病理具有综合药效优点，合理应用中医药可在抗肝纤维化治疗中发挥重要作用。“病证结合” 的中医处方用药肝纤维化”病” 的共性病机特点为正虚血瘀。正虚主要为气阴两虚，血瘀则主要表现为瘀阻肝络，基本方药可选用黄芪、白术、茯苓、女贞子、墨旱莲、生地、桃仁、丹参、川芎、当归、赤芍、白芍等。具有不同特征的主要证型大致有 3 种： 肝胆湿热证，表现为口干苦、胁胀痛、舌质红、苔黄腻等，可选用茵陈蒿汤合龙胆泻肝汤加减； 肝郁脾虚证，表现为纳少脘闷、乏力便溏、舌质淡有齿痕、苔白等，可选用柴胡疏肝散合四君子汤加减； 肝肾阴虚证，常见胁肋隐痛、腰膝酸软
33、、咽干烦热、舌质红、苔薄少津等，可选用一贯煎合麦味地黄丸加减。抗肝纤维化的中药成药目前经过国家食品药品监督管理局批准的抗肝纤维化中成药主要有： 扶正化瘀胶囊，由丹参、发酵虫草菌粉、绞股蓝、桃仁、松花粉、五味子（制）组成，适用于乙型肝炎肝纤维化属“瘀血阻络，肝肾不足”证者； 复方鳖甲软肝片，由鳖甲、冬虫夏草、黄芪、党参等 11 种中草药组成，适用于慢性肝炎肝纤维化及早期肝硬化属瘀血阻络，气阴亏虚，热毒未尽证候者。扶正化瘀胶囊经过 2 次以肝活检为主要疗效评价的临床试验，证实对肝纤维化的逆转率为 52%。强肝胶囊（茵陈、板蓝根、当归、丹参、郁金、黄芪、地黄等），安络化纤丸（地黄、三七、水蛭、牛黄、
34、地龙等）主要用于慢性肝炎与早期肝硬化，虽无明确的肝纤维化治疗适应证，但这些疾病均存在肝纤维化病理，近来并有部分相关抗肝纤维化作用报道。一些中药方剂虽尚未成为新药，但经肝组织活检疗效判断的临床试验表明有较好的抗肝纤维化作用，主要有复方 861 合剂、汉丹必妥冲剂。此外，我国与日本学者对张仲景的经典方剂小柴胡汤、鳖甲煎丸及大黄蛰虫丸的研究显示，其有一定的抗肝纤维化作用。抗肝纤维化的中医药研究发展20 世纪 90 年代以来，规范设计及以肝脏活检结果判断疗效的中药抗肝纤维化临床试验逐步开展，出现了扶正化瘀方、复方鳖甲软肝片等新药。随着诊断肝纤维化技术如瞬时弹性扫描（fibroscan ）的进步，中医药
35、抗肝纤维化研究与临床应用将得到广泛开展。此外，中医药抗肝纤维化的国际化合作将逐步展开，如扶正化瘀方的基础研究已在我国香港、日本与美国等展开，其抗慢性丙肝肝纤维化的期临床试验也正在美国进行中。以有效中药方剂为基础，采用现代技术进行研究，将有助于我们对这些中药的有效成分、成分组合的配伍原理与作用机制的发现，从而促进新一代抗肝纤维化中药制剂的研发。我国乙肝“小三阳“患者非常多，约占乙肝总人数的 30%左右，过去认为：“大三阳“转成“ 小三阳“表示病毒复制减弱，传染性小，病情向好的方面转化。这种认识是片面和有缺陷的。对于“小三阳“的患者一定要区别对待，该不该治疗视具体情况而定。“小三阳” 的存在有两种
36、情况，一是表示乙肝病毒通过自身免疫的调节或抗病毒治疗后，病毒复制减少或趋于静止，这是一种好现象;另一种情况是乙肝病毒变异所造成的结果，虽然是“ 小三阳”，但病毒复制依然持续，病情加重，是一种坏现象。因此，对于“小三阳” 的患者一定要区别对待，该不该治疗视具体情况而定。1、遇到下列情况时，“小三阳” 患者可暂时不予治疗。a、身体没有明显不适，体力、食欲各方面和正常人一样。b 、肝功能系列检查长期保持正常。c、定期复查乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)始终为阴性。这些人群可不用药治疗，但非药物疗法值得一试，如体育休闲疗法、心理康复疗法等等。目的在于保持良好的心态，自我调整好生活规律，调动自身的潜
37、力清除病魔。2、无论在什么情况下，“小三阳” 患者都应加强随访，掌握一些肝病常识。乙肝“小三阳”患者定期复查、定期随访极为重要。定期复查肝功系列和乙肝病毒指标，可以了解病情是否稳定，是否在逐渐好转或恶化，以及时制定或修改治疗方案。乙肝“ 小三阳”患者还应定期随访肝病专家(一定要是名副其实的)，了解自己的病情和有关知识，掌握好肝病的科普知识，才能使自己有主心骨，不会人云亦云，上当受骗，白花冤枉钱。3 、“小三阳”患者在治疗方面应区别对待，有的需要及时治疗，有的却不需治疗。乙肝“小三阳”的存在无论是怎样一种形式，对人体健康都是一种潜在的威胁，及时彻底地清除它们不容置疑。多年以来，医务工作者一直致力
38、于这项工作，但是收效不大。有些“ 小三阳”肝功长期稳定，并无明显不适，却急于转阴治疗，花了不少冤枉钱也没有转过来，有的反而越治越坏;有些“ 小三阳”患者肝功长期波动，却得不到正确的治疗，致使病情逐渐发展，最终演变为肝硬化。4、遇到如下情况时，“小三阳” 患者需要及时治疗。a、有明显的症状，如疲倦、食欲不振、腹胀、肝区不适等。b、肝功能反复波动：转氨酶，血清胆红素升高，白蛋白降低等。c、乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)检查呈阳性者。治疗原则是：恢复肝功、抗病毒、阻止肝纤维化三结合。从理论上讲，所有“小三阳“患者都该得到治疗。但从目前的实际情况看，却应区别对待，有的需要及时治疗，有的却不需治疗
39、。乙肝“ 小三阳“的存在无论是怎样一种形式，对人体健康都是一种潜在的威胁，及时彻底地清除它们不容置疑。多年以来，医务工作者一直致力于这项工作，但是收效不大。有些“小三阳“肝功长期稳定，并无明显不适，却急于转阴治疗，花了不少冤枉钱也没有转过来，有的反而越治越坏;有些“小三阳“患者肝功长期波动，却得不到正确的治疗，致使病情逐渐发展，最终演变为肝硬化。患者需继续注意自我保护及定期复查，时刻关注病情的变化情况，乙肝小三阳病人需要“三分治七分养”，平时要养成良好的生活习惯，起居有规律，适当的身心锻炼，并保持乐观的情绪;不吃霉变食物，饮食应清淡并应富有维生素及蛋白质等，这样可以增强体质提高机体的免疫自然力
40、防止肝硬化及肝癌的发生乙肝小三阳的病人重点尤其成绩要预防肝癌发生。慢性乙肝抗病毒的治疗，需要长期抑制乙肝病毒的复制，从而延缓乙肝病毒向肝硬化或肝癌发展。针对许多患者不能坚持规范用药的问题，近日上海长海医院万谟彬教授特别提醒：乙肝抗病毒治疗成功的关键是必须做到长期坚持，而治疗的前六个月是关键期。患者不仅应选择正确的初治药物，还应做到每三个月定期随访，特别是在第六个月随访时，医生会根据患者的各项指标来决定是否需要修正治疗方案，规避可能出现的病毒变异的风险。坚持长期治疗选对初治药物由于长期服药产生的心理压力和经济压力，有很多乙肝患者不能坚持规范治疗。所以，选对初治抗病毒治疗药物是保证患者能坚持长期治
41、疗的前提。万谟彬指出，在选择初治抗病毒药物时一定要做到“三少” 原则，即减少乙肝向肝硬化、肝癌的发展，减少长期使用药物的副作用，减少长期治疗的药物费用。万谟彬说，当前已有包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等多个口服抗病毒治疗药物应用于临床，医生会根据患者的综合情况，为患者选择适合的治疗方案。定期检测病毒更改治疗方案乙肝病毒变异是所有核苷酸类似物抗病毒药物都会碰到的一个问题。万谟彬指出，只要在治疗期间坚持每三个月定期去医院随访，就能规避变异风险。万谟彬提醒，不能坚持规范的抗病毒治疗，不仅达不到治疗效果，还可能引发病毒变异而导致病情恶化。患者必须意识到抗病毒治疗没有捷径可走。此外，他强调患者在遵循
42、“ 三个减少”原则的同时，还要坚持定期随访。2005 年底我国发布首部慢性乙型肝炎防治指南以来，乙型肝炎，其中主要是慢性乙型肝炎的治疗开始了以抗病毒为主的治疗策略，大批慢性乙肝患者通过规范的抗病毒治疗巳改变了病程和命运。之后，国际上又先后出台了乙肝防治或诊治的亚太、欧洲和美国指南，特别是 2008 亚太指南、2009 欧洲指南和2009 美国指南，反映了近几年乙肝防治研究的新进展和临床诊治的新经验，是指导乙肝规范诊治和优化治疗的重要准则和依据。学习领会国内外与时俱进的指南精神，结合病人实际和医生经验，开展个体化治疗，将有助于提高乙肝治疗质量。关于治疗目标我国指南提出的治疗目标，即“最大限度地长
43、期抑制或消除 HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。”与 2009 新版欧洲指南所提的“阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期 ”的目标仍完全一致。但欧洲指南似更强调治疗目的不是简单控制病毒，也不是简单的临床症状得到缓解，而是改善生活质量延长存活。这应是治疗理念的进步。围绕上述总目标，欧美新版指南还提出了三个层次的具体目标或治疗终点，第一个层次是理想的目标或治疗终点，即对于 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者,治疗后达到 HBs
44、Ag 转阴甚至出现抗 HBs，过去认为几乎是达不到的，现在至少一部分人可以达到，特别用聚乙二醇干扰素类药物至少经过一年的治疗可以有3%5%达到，第一年治疗有效的人再继续观察可以达到 10%，这是少部分人能够达到。第二个层次是满意的目标或治疗终点,即对于 HBeAg 阳性的病人,实现 HBVDNA 持续测不到和 HBeAg 血清学转换，停药以后维持比较稳定的状态。第三个层次目标是最基本的要求，即未能达到 HBeAg 血清转换的 HBeAg 阳性患者以及 HBeAg 阴性患者，治疗后 HBV DNA 持续维持测不到的水平，被称是其次最渴望达到的治疗终点(next most desirable en
45、d-point)。我们在与患者沟通时通俗地称之为“铜牌”“银牌”和“金牌” 。临床实践证明，通过规范的抗病毒治疗，特别是优化治疗，第三个目标，即拿到铜牌是普遍的；实现第二个目标，即争取银牌也是比较可能的；达到第三个目标，即夺取金牌也有机会。关键是要坚持规范治疗、规律随访。关于治疗指征这包括了抗病毒治疗的基本对象及治疗起点问题。鉴于慢性乙肝的近代治疗不能根除 HBV，且长期疗效有限。因此，治疗开始前，需仔细考虑病人年令、病情、疗效和药物的潜在不良反应。我国指南提出的抗病毒治疗的一般适应证包括：(1) HBV DNA 105 拷贝/m l (HBeAg 阴性者为104 拷贝/ml)；(2) ALT
46、 2ULN；如用干扰素治疗， ALT 应10ULN，血总胆红素水平应2ULN；(3) 如 ALT 2 ULN， 但肝组织学显示 Knodell HAI 4，或G2 炎症坏死。仍被公认是合适的治疗指征。欧洲新版指南巳将 HBeAg 阳性肝炎的 HBVDNA 下调至104 拷贝/亳升，与 HBeAg 阴性肝炎同一标准。但美国新版指南未作修改,并提出了如何把握治疗指征的三条原则，首选对象是，预测近 5-10 年内肝病进展和导致死亡的威胁很大，而在继续治疗期内能成功达到持续抑制病毒的患者；次选对象是，预计未来 10-20 年内有较大可能出现病情进展并导致死亡，而通过限定疗程治疗有较大可能达到持续抑制病
47、毒的患者。如果预计患者在未来 20 年后肝病进展和死亡威胁不大，限定疗程治疗又难以达到持续抑制病毒，不推荐立即治疗。对于 HBeAg 阳性的慢性乙肝患者中的代偿期肝病患者，建议推迟 36 个月再进行治疗，以确定其是否会发生自发的 HBeAg 血清学转换。而对于伴有黄疸的 ALT 波动患者，则应立即进行治疗。这较好体现了抗病毒治疗既要积极更要慎重，非常值得国内同行借鉴。因为年龄较轻的 HBeAg 阳性慢性乙肝患者，尤其是首次发病者（即慢性 HBV 感染急性发病），提示从免疫耐受期进入免疫清除（激活）期，部分会自发出现 HBeAg 血清学转换，他们就不必抗病毒治疗。 对乙肝肝硬化，特别是失代偿期患
48、者，只要 HBVDNA 阳性，不论 ALT 高低，均应及时抗病毒治疗（核苷类似物）。对于急性乙型肝炎，一般均有自愈倾向，故不必抗病毒治疗，但如是病情重又恢复慢的病例，也适合抗病毒治疗。重症乙型肝炎巳达成共识，应立即抗病毒治疗（限核苷类似物）。某些特殊人群，如接受肿瘤化疗或应用免疫抑制剂的 HBsAg 阳性者，更不论 HBVDNA 是否阳性或ALT 是否异常，均应接受抗病毒治疗。其中在应用利妥昔单抗前只要患者抗-HBc 阳性,即应接受预防性抗病毒治疗。拉米夫定优化治疗流程图 亚洲太平洋地区肝病学会在 2008 年 3 月公布了慢性乙肝管理指南，关于干扰素疗程的规定与我国的指南大同小异，对于 HB
49、eAg 阳性慢性乙肝应用普通干扰素的推荐疗程为 46 个月，聚乙二醇干扰素推荐疗程至少 6 个月；HBeAg 阴性乙肝应用普通干扰素推荐疗程至少 12 个月，应用聚乙二醇干扰素也推荐为至少 12 个月。很多乙肝患者不愿接受服用核苷类似物抗病毒治疗，他们认为若选择核苷类似物的话，意味着长期吃药，很难停下来，如同上了“贼船”。然而，实际上，口服核苷类似物也不一定终生服药。服用核苷类似物治疗乙肝一般服药时间都要求二年以上，大三阳患者需服药至转为小三阳，再维持 1 年后，可考虑停药，否则，过早停药，病毒将反弹。而小三阳患者，服药至乙肝病毒表面抗原转阴，方可停药。肝硬化患者需要终生服药。乙肝顽疾治疗起来非常困难，主要是没有特效药物将乙肝病毒一举歼灭，目前杀病毒的药物包括两大类，即干扰素类药物和核苷（酸）类药物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定）。干扰素作用较广泛，除了抗病毒还有免疫调节、抗纤维化等作用，e 抗原的血清转换率高于核苷（酸）类药物，适合于年轻的、肝功能处于代偿期、高转氨酶、中低水平乙肝病毒 DNA 并希望接受短期疗程治疗的
