1、 2015年 药物性肝损伤诊治指南 定义药物性肝损伤( drug-induced liver injury, DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药( NM)、保健品( HP)、膳食补充剂( DS)及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤 。已知 1100多种 药物引起DILI抗 肿瘤 药物激 素类 药物解热镇痛药DS抗感染药物 生物制剂TCM心血管药 物NM代谢性疾病用 药神 经系 统用药抗结核药物HP相关概念TCM 是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药。NM 是指应用现代医药理论和技术制备的天
2、然药用物质及其制剂。2014年美国胃肠病学会( ACG)出台了全球首个针对特异质型DILI( IDILI)的临床指南 涉及DILI的风险因素、诊断/鉴别诊断、再激发、治疗等各方面中华医学会肝脏病学分会首部中华医学会肝脏病学分会首部 DILI临床诊治指南颁布临床诊治指南颁布2015年年 10月月 25日正式发布,北京日正式发布,北京 背景 流行病学 危险因素 发病机制 临床分型和表现 实验室、影像学和病理检查 诊断、鉴别诊断 治疗 预后 预防、管理和展望药物学肝损害的流行病学2002年法国报道 DILI 年发病率约为 13.9/100 0002013年冰岛报道 DILI年发病率约为 19.1/1
3、00 000美国在新英格兰杂志报道:占住院肝病患者的 2%-5%占成人肝病患者的 10%占爆发性肝衰竭的 25%-50%Victor J.Navarro,N Engl J Med 2006:354:731-739药物学肝损害的流行病学我国 DILI 占住院肝病患者的 1%-5% 急性肝炎患者的 10% 占爆发性肝炎患者的 12.2% 我国目前报道的 DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者,其中急性 DILI约占急性肝损伤住院比例的 20%;由于缺乏面向普通人群的大规模 DILI流行病学数据,故尚不清楚 DILI在人群中的确切发病率。引起 DILI的药物8药 物 比例( %)传统 中
4、 药 23抗感染 药 17.6抗 肿 瘤 药 15激素 类药 14心血管 药 10NSAIDs 8.7免疫抑制 剂 4.7镇 静和神 经 精神 药 物 2.6中草 (成 )药所致 DILl以中成药常见,单一用药以雷公藤及土三七多见;抗肿瘤药物所致 DILl 多以化疗联合用药多见。两类文献中,中草 (成 )药和保健品引起的DILl均在 20左右,单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。NSAIDs肝毒性对乙酰氨基酚 -通常 1g以下不发生肝损; 5g肝损发生率很小; 10g引起肝功能衰竭;药 物名称 发 生 频 率 主要病 变 毒性机制 潜伏期 对 乙 酰 氨基酚 剂 量相关 坏死 直接毒作用
5、 1 3天阿司匹林 剂 量相关 坏死(局灶)直接毒作用 数周双 氯 芬酸 少 见 坏死 免疫易感性 数周 数月布洛芬 罕 见 坏死 免疫易感性 1 5周萘 普生 罕 见 坏死 ? 1 5周危 险 因素宿主因素遗传 因素非 遗传 因素药 物因素 化学性 质 、相互作用环 境因素 饮 酒危险因素危险因素1. 宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。遗传学因素 :主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统( HLA)等的基因多态性与 DILI相关。不同种族的患者对DILI的易感性可能存在差异。非遗传学因素 : 年龄:高龄可能是 DILI的重要易感因素。冰岛前瞻性研究提示,高龄患者的处方量增加
6、可能是其 DILI发生率相对较高的一个因素。 性别:女性可能对某些药物,如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性,且易于呈现慢性自身免疫性肝炎( AIH)的特点。 TCM-NM-HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。危险因素 妊娠:妊娠期 DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶( PTU)及抗逆转录病毒药物( ART)等。 PTU可致孕妇暴发性肝炎,病死率高, FDA已给予黑框警示。 基础疾病:有慢性肝病基础的患者更易发生 DILI的证据有限。但一旦发生,出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示,乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒( HCV)感染可增加 ART或
7、抗结核药发生 DILI的风险。人类免疫缺陷病毒( HIV)感染是某些 DILI的易感因素,也是影响 HIV感染者 DILI发病率和病死率的重要因素。自身免疫性肝病也可能增加患者对 DILI的易感性,特别是使慢性 DILI的发生风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病( NAFLD)和肥胖是否增加 DILI的风险。糖尿病是某些药物引起 DILI的易感因素,有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性 DILI的可能危险因素。危险因素2.药物因素化学性质、剂量、疗程,以及药物相互作用常可影响 DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药
8、理作用。药物相互作用是临床上 DILI风险增加不容忽视的因素,如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等药物同时使用时, DILI的发生率将增加。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加 DILI发生风险的重要因素。危险因素3.环境因素过量饮酒可能增加度洛西汀、 APAP、甲氨蝶呤及异烟肼等引起 DILI的风险。吸烟对 DILI易感性的影响尚不清楚。肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性耐受性:是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。适应性:是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据,但继续用药生化学指标恢复正常。易感性:是指在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI,且不能
9、呈现适应性缓解。肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性是不同个体对同一药物肝毒性的不同反应。发病机制16药物 毒性代谢物 肝损害(固有型肝毒性)n 药物直接肝毒性n 药物间接肝毒性药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制药物在肝内生物转化 肝毒性药物(特异质型肝毒性)n 超敏反应n 代谢特异质性肝免疫损伤毒性损伤发病机制固有型肝毒性特点:短期内(数日)引起急性肝损害剂量相关个体敏感性无关复制成动物模型多可预测性发病机制 固有型释出酶类药物大分子蛋白共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基( O2)膜破坏释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca+自稳机制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏
10、细胞死亡发病机制特异质型肝毒性特点:剂量无关个体敏感性有关很难复制模型引起肝病潜伏期变化大(数月)仅在少数患者产生肝损伤发病机制特异质型氯烷 异烟肼 苯妥英钠 阿奇霉素 氯丙嗪特定个体形成药物代谢酶活性 毒性代谢物常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞 (过敏机制)结合肝细胞表面大分子物质抗体 新抗原 损伤肝细胞病理病理病理24DILI的临床分型基于发病机制的分型: 固有型 DILI和特异质型 DILI( IDILI)超敏性:通常起病较快(用药后 1 6周),临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等,再次用药可快速导致肝损伤。自身免疫性:发生缓慢,体内可能出现多种自身抗体,可表现为慢性自身免疫性肝
11、炎( AIH)或类似原发性胆汁性胆管炎( PBC)和原发性硬化性胆管炎( PSC)等自身免疫性肝病,多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。特异 质 型 DILI免疫特异 质性 DILI遗传 特异 质性 DILI超敏性自身免疫性DILI的临床分型基于病程的分型:急性 DILI和慢性 DILI慢性 DILI定义为: DILI发生 6个月后,血清 ALT、 AST、 ALP及 TBil仍持续异常,或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。急性 DILI占绝大多数,其中 6% 20%可发展为慢性。胆汁淤积型 DILI相对易于进展为慢性。DILI的临床分型基于受损靶细胞类型的分型:肝细胞损伤型
12、、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型肝损类型 ALT或 ALP R( ALT实测值 /ALT ULN) /( ALP实测值 /ALP ULN)肝细胞型 仅有 ALT正常上限 2倍 或 R 5胆汁瘀积型 仅有 ALP正常上限 2倍 或 R 2混合型 ALT、 ALP均 正常上限 2倍 和 R 25肝血管损伤型 若 ALT和 ALP达不到上述标准,则称为 “ 肝脏生化学检查异常 ”DILI的临床表现急性 DILI临床表现通常无特异性潜伏期差异很大,可短至 1至数日、长达数月多数患者可无明显症状血清 ALT、 AST及 ALP、 GGT不同程度的升高部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适
13、淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏 表现,还可能伴有其他肝外器官损伤的表现病情严重者可出现 ALF或 SALFDILI的临床表现慢性 DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、 AIH样 DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征( VBDS)等。少数患者还可出现肝窦阻塞综合征 /肝小静脉闭塞病( SOS/VOD)及肝脏肿瘤等。 SOS/VOD可呈急性,并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。实验室、影像和病理检查实验室检查ALT、 ALP、 GGT 、 Tbil、 INR新的生物标志物目前仅有吡咯 -蛋白加合物对 土三七 、 N-乙酰基 -对 -苯醌亚胺(NAPQI)和 对乙酰氨基酚( APAP) -蛋白加合物对 APAP引起的肝损伤具有特异性,其他如 CK-18Fr、高迁移率族 B1蛋白( HMGB1)、 miR-122等多种新的或潜在生物标志物对 DILI诊断和预后判断的价值尚不确定。影像超声、 CT、 MRI 、 ERCP病理检查