1、缺血性卒中二级预防 -抗血小板药物,浙江大学医学院附属邵逸夫医院 神经内科 胡兴越,预防卒中，预防卒中复发， 减少死亡，减少致残， 迫在眉睫！,卒中中国头号健康“杀手”1，沉重社会家庭负担 中国现存卒中患者700多万2，缺血性卒中约占70% 存活者中约3/4丧失劳动能力2 平均每3个卒中患者中，就有1人卒中复发2 每年用于卒中治疗的费用高达200亿元1,中国脑卒中防治, 2011;1(1): 4-6 卫生部脑卒中筛查与防治工程工作进展汇报会议资料,2011;3:2,脑卒中的二级预防效果,Cerebrovasc Dis 2008;25:457507,每年避免一例严重血管事件所需要治疗的人数（NN
2、T）,缺血性卒中二级预防的三大基石,抗血小板药物,1996年发表证实Aggrenox优于阿司匹林预防脑梗死的随机、双盲、对照研究ESPS2,1977年发表首个证实阿司匹林预防脑梗死的随机双盲安慰剂对照研究,三大药物：氯吡格雷，阿司匹林，阿司匹林和缓释双嘧达莫的复合制剂,波立维 1998年 在美国上市,阿司匹林 1988年FDA批准阿司匹林用于缺血性卒中的防治,Aggrenox 1998年在欧盟上市 1999年在美国上市,背景介绍-主要抗血小板药物,1996年发表证实氯吡格雷优于阿司匹林预防动脉粥样硬化血栓形成事件的随机双盲、对照研究CAPRIE,波立维 2001年 在中国上市,2008,200
3、8年发表全球规模最大的IS二级预防试验:Aggrenox和氯吡格雷直接对照随机双盲研究PRoFESS,何时启动抗血小板药物防治卒中复发？,尽早干预，更大获益 卒中二级预防应该从急性期就开始实施,Days,Neurology 2005; 64: 817-20.,小卒中发生后48小时之内卒中再发风险最高,4项队列研究，2,416例缺血性卒中患者 23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史 超过半数卒中复发在48小时内,小卒中后7天内卒中复发风险高达812！,Coull A, et al.BMJ.2004;328:326-328,7天 1个月 3个月,卒中发生率（%）,牛津血管研究，基于人群的前瞻
4、性队列研究，纳入英国牛津郡9个家庭卫生中心174例小卒中/TIA患者,小卒中/TIA后,缺血性卒中发生后为何需要 早期抗血小板治疗？,病理生理机制：多数缺血性卒中都以大动脉粥样硬化病变为主要原因,粥样斑块多发生大血管分叉处，致使管腔狭窄，甚至可完全阻断某枝动脉；再者因血管内膜粗糙（管壁不完全、溃疡、狭窄）可使血小板发生粘附、聚集、形成凝集块，脱落后流向血管末端，使血管栓塞导致短暂性脑缺血，或脑栓塞。抗血小板药物的作用机制：抑制各种因素（ADP受体 、TXA2）导致的血小板激活、粘附、聚集，和血栓形成。抗血小板药物的治疗目的：在缺血性卒中急性期的主要治疗目的是阻止血小板激活粘附聚集过程，从而避免
5、进一步加重血栓负荷，以预防缺血事件复发，减少下一次缺血发作带来的神经功能损害，而并非改善或逆转卒中后的神经功能缺损。所以：急性缺血性卒中的口服抗血小板治疗实际上属于卒中的二级预防范畴。,血小板在生理性止血过程中的重要作用,动脉粥样硬化血栓形成事件AT事件,血栓形成,动脉粥样硬化血栓形成的抗血小板治疗： Time Is Brain!,血栓事件后需要 急性抗血小板治疗,早期抗炎、抗氧化、修复血管壁治疗,Eisert et al. In Michelson AD, 2nd ed. Chap 63. Platelets Amsterdam: Elsevier 2007: 11651179.,关键所在：
6、血栓形成急性期尽早干预！,ASA=阿司匹林; COX=环氧化酶; PDE=磷酸二酯酶. cAMP=环磷酸腺苷, cGMP=环鸟苷酸 Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.,作用机制,ASA: 通过抑制环氧合酶减少TXA2的形成而减少血小板活化和聚集,双嘧达莫：通过增加血小板内cAMP浓度而抑制血小板活化和聚集,cGMP,双嘧达莫,ASA,小卒中发生后紧急启动抗血小板治疗有效么？,历时5年观察, 入选所有英国牛津郡的TIA患者, N=1,278; 分两期观察，每个观察期为30个月; 首要终点为90天的卒中再发风险,Rothwell et al, Lance
7、t. 2007;370:1432-144,EXPRESS研究: 目的和设计 Early use of Existing PREventive Strategies for Stroke (EXPRESS),EXPRESS研究: 延迟治疗患者的早期高复发风险,氯吡格雷,首次给予降压药,0,20,40,60,80,0,20,40,60,80,20,40,60,80,100,0,卒中复发风险%,自患者就诊到医师处方的时间（天）,Rothwell et al, Lancet. 2007;370:1432-144,小卒中早期预防能降低卒中早期再发风险 达80,EXPRESS (2002-07),Roth
8、well PM, Giles MF, Chandratheva A, et al. Lancet. Oct 20 2007;370(9596):1432-1442.,OCSP,P0.0001,RRR* 80%,牛津血管研究和EXPRESS研究：观察90天再发卒中风险,卒中 发生急性期,一周 二周 三周 四周,启动二级预防,卒中二级预防的启动最佳时机,2010中国卒中二级预防指南呼吁： 二级预防应该从急诊室开始实施！,中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南2010.中华神经科杂志.2010;43(2):154160,抓住卒中二级预防最佳启动时机： 尽早干预，更多获益,卒中发生后紧急启动抗血小板治疗
9、： 单用ASA足够了么？,急性期抗血小板治疗的临床研究证据,目前为止，只有两项大型随机盲法安慰剂对照的临床研究，观察缺血性卒中急性期患者的抗血小板疗效/安全性。IST和CAST两项研究招募大约20,000名缺血性卒中患者治疗2-4周(IST治疗14天，CAST治疗30天)，使用阿司匹林用于急性期治疗可降低缺血性卒中复发的风险达30%(绝对风险下降0.7%)，同时伴有一小部分增加颅内出血的风险(相对风险增加25%，绝对风险增加0.2% )。48小时内给予ASA可使绝对风险下降1%,CAST; Lancet 1997;349:16411649 IST; Lancet 1997; 349: 1569
10、-1581,单用阿司匹林预防卒中复发疗效的局限性,在不同的研究中，阿司匹林的剂量范围50325mg/天，疗效在6%- 19%之间变化，并与阿司匹林的剂量无线性相关； 大体上ASA使相对危险性降低(RRR) 13% (心梗/卒中/CV死亡)结论:,A. Algra, V. Gijn, JNNP, 1999; 66: 255,30 mg以上任何剂量的阿司匹林仅对缺血性脑血管疾病有中等保护作用剂量增加获益并未增加 需要更多更有效的药物治疗方式,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.,0.5,1.0,1.5,2.0,50
11、0-1500 mg 34 19,160-325 mg 19 26,75-150 mg 12 32,75 mg 3 13,抗血小板更好,抗血小板更差,阿司匹林剂量 研究数 OR*(%),Odds Ratio,0,出血发生率, 200mg 3.7%, 200mg 2.8%, 100mg 1.9%,Any aspirin 65 23 （P.0001）,增加阿司匹林剂量不能进一步减少心血管事件发生率 反而增加出血的危险,需要更多更有效的药物治疗方式!,增加阿司匹林剂量却会 增加严重出血风险,Peters. Circulation 2003;108:1682,Insights for CURE,阿司匹林
12、对缺血性卒中预防的总结,除溶栓外，目前仅仅有的证据仍然是IST和CAST关于阿司匹林的研究； 急性期应用ASA预防卒中进展疗效局限； 应用阿司匹林仍有相当一部分患者再发脑血管事件； 阿司匹林对有高危因素譬如糖尿病者其疗效降低； 胃肠道反应和阿司匹林哮喘等副作用限制临床应用,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86. J Neurol Neurosurg Psychiatry.1999; 66: 557-559Primary prevention of cardiovascular events with low-do
13、se aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care. 2003 Dec;26(12):3264-72.,阿司匹林是可以预防卒中的经典方法， 但并非唯一标准治疗 需要寻找更有效更安全的治疗药物,缺血性卒中抗血小板治疗： 比单用阿司匹林更强的抗血小板策略 -单用氯吡格雷？ -合用阿司匹林和缓释双嘧达莫？ -合用氯吡格雷+阿司匹林?,阿司匹林 缓释双嘧达莫,/=,三大经典抗血小板药物证据三角,氯吡格雷,累计事
14、件发生率 (心肌梗死 , 缺血性脑卒中 或 血管性死亡),随访月数,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,累计事件发生率(%),氯吡格雷 75mg (n=9,599),1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. 2. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,*意向治疗分析,阿司匹林 (n=9,586),CAPRIE： 氯吡格雷 vs ASA 的经典临床试验氯吡格雷显著降低缺血性事件发生率优于ASA,1. CAPRI
15、E Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777. 3. Ringleb PA et al. Eur Heart J 1999; 20: 666.,临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者 (与阿司匹林对比),152,200,238,141,172,204,0,50,100,150,200,250,300,全体 CAPRIE 患者,(n=19,825),有缺血事件史,的患者,(n=8,854),有终点事件史,(MI 或 IS)的患者,(n=4,496),
16、事件发生率* / 1000名患者(平均随访时间, 2 年),阿司匹林,氯吡格雷 75mg,11,28,34,3,*指心肌梗死 , 缺血性脑卒中和血管性死亡的发生率,CAPRIE: 氯吡格雷对高危血管事件患者的疗效更强,1. Bhatt DL et al. Am J Cardiol 2002; 90: 625628.,*MI, stroke, vascular death or rehospitalization for ischemic events/bleeding Number of events prevented per 1000 patients per year compared
17、with ASA,CAPRIE:氯吡格雷对合并糖尿病的患者作用更强,ESSEN3分的高危患者，预防卒中复发 氯吡格雷优于阿司匹林1,Diener HC, et al. Expert Opin Pharmacother, 2005,6(5):755-764. 缺血性卒中/TIA二级预防中抗血小板药物规范化应用的中国专家共识.中华内科杂志,2009,48(3):256-258 中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南2010.中华神经科杂志.2010;43(2):154-160,2010中国缺血性卒中二级预防指南高级别IA推荐氯吡格雷优于阿司匹林，高危患者获益更显著3。,CAPRIE : 氯吡格雷整体
18、安全性与ASA相当，胃肠道安全性优于ASA,有事件的患者百分数（%）,阿司匹林,(325 mg/日),波立维,(75 mg/日),颅内出血1,0.49,0.35,胃肠道出血1,2.66*,1.99,胃肠道溃疡2,1.15*,0.68,消化不良/恶心/呕吐1,17.59*,15.01,腹泻1,3.36,4.46*,皮疹1,4.61,6.02*,中性粒细胞减少1,0.17,0.10,1.CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 2.Prescribing information for clopidogrel bisulfate t
19、ablets, US Food and Drug Administration, Nov 1997, page 12.,*p0.05,Antiplatelet agent % odds reduction p valueDipyridamole -2% NSClopidogrel 10% 0.03,1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,In 2002, Antithrombotic Trialists Collaboration: Efficacy of Single Antiplatelet Agent
20、s vs. ASA1,1.0,0.5,0.0,1.5,2.0,ASA better,Newer antiplatelet agent better,阿司匹林vs安慰剂2 阿司匹林剂量(75mg-1500mg) 11项临床试验的meta分析 95%CI：6%-19% CAPRIE 波立维 vs 阿司匹林3 前瞻性，随机，双盲研究 19.185例新发心梗，卒中，外周动脉病患者，6431例缺血性卒中患者 波立维 75mg/d vs. 阿司匹林325mg/d 随访1-3年 波立维的安全性与阿司匹林相当(已除外对阿司匹林耐受性差的患者) p=0.043 CHARISMA 波立维+阿司匹林vs 阿司匹林4
21、 前瞻性，随机，双盲研究 4320例缺血性卒中患者 波立维 75mg/d vs. 阿司匹林（75-162mg/d） 平均随访28月 联合治疗显著增加中度出血比例,1.Hankey GJ,et al. Lancet Neurol,2010; 9: 27384 2.Algra A,et al.Neurol Neurosurg Psychiatry,1999;66:255 3.CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996;348:1329-39 4.Bhatt DL,et al.N Engl J Med,2006;354:1706-17.,2010最新Meta分析表明，
22、波立维 降低缺血性事件相对危险高达22%，显著优于ASA(仅13%)1！,阿司匹林 缓释双嘧达莫,2种均比ASA更有效的抗血小板治疗，孰优孰劣？,氯吡格雷,?,氯吡格雷75mg/d,氯吡格雷,随机分组后的年数,事件%,首次卒中复发,所有颅内出血*,氯吡格雷,*报告的250例ICH事件中有128例也报告为主要结局,N Engl J Med, 2008 359:1238-1251,ASA+双嘧达莫与氯吡格雷预防卒中复发疗效相当，但氯吡格雷颅内出血并发症更低！,ASA+双嘧达莫与氯吡格雷用于卒中早期疗效相当，但ASA+双嘧达莫有更多患者因头痛而停药！,90天停止服药 因不良反应停药,(大多数因头痛)
23、,患者例数（n）,1.Bath PMW, et al.Stroke.2010;41（4）:732-8 2. Sacco RL, et al. N Engl J Med. 2008;359:1238-1251,PRoFESS急性缺血性卒中亚组纳入1360例发病72h患者，平均NIHSS=2.8 一级终点：波立维和阿司匹林+缓释双嘧达莫复方制剂(ASA+ER-DP)30天死亡和神经功能缺损结局无显著差异波立维组用药依从性优于ASA+ER-DP，头痛发生率低，ASA+ER-DP组有36例因不良反应（大多数因头痛）而停药，波立维组仅有3例因不良反应而停药,PRoFESS发病72h亚组研究,(18%),
24、(12.5%),PRoFESS研究基线特征2,P=0.006,急性缺血性卒中亚组研究,阿司匹林 缓释双嘧达莫,/=,三大经典抗血小板药物证据三角,氯吡格雷,氯吡格雷和阿司匹林对首发急性缺血性卒中5年生存率的作用比较-the Athens Stroke Outcome Project,Archives of Medical Research 2011 doi: 10.1016/j.arcmed.2011.09.001,氯吡格雷降低首发急性非心源性缺血性卒中死亡率和心血管事件优于阿司匹林,对生存率的影响,雅典的一项在1228例首发急性非心源性缺血性卒中患者（动脉粥样硬化性，腔梗和隐源性卒中）中开展
25、的分析5年生存独立预测因子的回顾性研究；氯吡格雷与阿司匹林相比能提高5年生存率(log rank test:16.4, p0.0001)；早在卒中后6月时即显示氯吡格雷提高生存率优势(97% CLP vs 93.8% ASA, log rank test: 4.01, p=0.045),Archives of Medical Research 2011 doi: 10.1016/j.arcmed.2011.09.001,氯吡格雷降低首发急性非心源性缺血性卒中的 死亡率优于阿司匹林,氯吡格雷减少5年复合心血管事件*发生优于阿司匹林,*复合心血管事件: 卒中复发，心梗，不稳定心绞痛，冠脉重建，主动
26、脉瘤破裂， 外周动脉粥样硬化血管病变，猝死,氯吡格雷降低首发急性非心源性缺血性卒中的 心血管事件优于阿司匹林,高危患者 探索氯吡格雷与阿司匹林联合用药？,注意：抗血小板药物的临床用药请参照中国说明书，包括适应症，用法用量等,在氯吡格雷基础上长期加用ASA，预防血管事件的疗效并未优于单用氯吡格雷,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,加用ASA显著增加危及生命的事件及大出血,联合治疗3个月内的出血风险未增加 越早用药优势趋势更明显,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,特定高危患者早期短期 氯吡格雷与阿司匹林联合用药？ 研究探索：TIA
27、,小卒中 颅内外动脉狭窄,注意：TIA非波立维的适应症，且在一些临床研究中的人群，使用方法并非目前已被批准的，临床用药参照中国说明书,Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961969,90天内的卒中发生率,FASTER：尽早启动积极的氯吡格雷75mg +阿司匹林治疗可以降低卒中复发风险,FASTER: Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence快速评估卒中和短暂性脑缺血发作，预防早期复发,FASTER：早期联合使用氯吡格雷75mg
28、与ASA未显著增加颅内出血风险,Lancet Neurol. 2007 Nov;6(11):961-9.,对颅内外大动脉狭窄伴MES阳性患者 早期联合抗血小板治疗,新近个月内有TIA或卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在MES,发病7天内的缺血性卒中/TIA；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性,入选标准,随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗,给药方案,氯吡格雷和阿司匹林联合用药较阿司匹林单用更有效减少动脉粥样硬化性狭窄患者的微栓子信号,CARES
29、S和CLAIR至少出现1次微栓子信号患者数的荟萃分析,Lancet Neurol 2010; 9: 48997,CARESS研究人群为颈动脉狭窄50%且MES阳性的缺血性卒中/TIA患者 CLAIR研究人群为颅内外动脉狭窄50%且MES阳性的缺血性卒中/TIA患者，以颅内动脉狭窄为主,治疗组联合治疗 单药治疗(氯吡格雷 + ASA) (ASA) 特征 (n=51) (n=56) 任何出血 2 (3.9) 1 (1.8)致命性出血 0 0大出血包括颅内出血 0 0小出血 2 (3.9) 1 (1.8) 任何再发血管事件TIA/缺血性卒中 5 (9.8) 12 (21.4)狭窄同侧的TIA/缺血性
30、卒中 4 (7.8) 11 (19.6)缺血性卒中 0 4 (7.1)心肌梗死 1 (2.0) 0值用 n (%)来表示. 所有比较的P0.05.,CARESS,CARESS：ASA单药治疗组有4例卒中复发 氯吡格雷联合ASA组未发现大出血/致命性出血,Geeganage CM, et al. Stroke. 2012 Jan 26. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.637686,12个双抗vs单抗RCTs；3766例急性IS/TIA患者,双抗vs单抗 复发卒中危险下降33%,主要指标 复发卒中,Geeganage CM, et al. Stroke. 2012 Jan
31、26. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.637686,卒中,TIA,急性冠脉综合征,死亡,Geeganage CM, et al. Stroke. 2012 Jan 26. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.637686,双抗vs单抗 复发心脑血管事件危险下降29%,Major Bleeding （主要出血）,Geeganage CM, et al. Stroke. 2012 Jan 26. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.637686,双抗vs单抗 主要出血风险有趋势但无统计学差异,结 论,急性缺血性卒中/TIA患者予以双抗治疗
32、似乎可安全并更有效的减少卒中复发和复合血管事件；该结果需要前瞻性研究的验证。,说明：涉及OFF-LABLE信息，临床药物使用请参照中国批准的说明书,等待中国RCT-CHANCE试验的结果,急性TIA或小卒中随机, 双盲, 安慰剂对照临床试验 氯吡格雷 (300mg负荷剂量后75mg/天) vs. 安慰剂 基础治疗 阿司匹林75mg/天 入选标准: TIA (传统定义) =4 或, 轻微缺血性卒中NIHSS=3 结局: 90-天卒中发生率,症状性颅内动脉严重狭窄患者的二级预防 尚待进一步探索和研究,1.Chimowitz MI , et al. N Engl J Med 2011;365(11)
33、:993-1003,SAMMPRIS研究,迄今首个多中心、前瞻性、随机、由NINDS牵头、旨在比较积极药物治疗和支架成形术对颅内动脉狭窄患者疗效的研究(SAMMPRIS)，纳入发病30天内的小卒中或TIA患者合并颅内大动脉严重狭窄70-99%，随机接受积极药物治疗(包括联合氯吡格雷和ASA治疗90天、降压、降脂等)或Wingspan支架置入术，因支架组30天内卒中或死亡率显著高于药物治疗组(14.7%vs.5.8%，P=0.002)，导致研究被提前终止。,主要终点*年累积率（%）,月,积极药物治疗组,Wingspan支架组,*主要终点：30天内死亡或卒中或30天后责任动脉供血区的卒中 NINDS：美国国立神经疾病与卒中研究院,20.0%,12.2%,缺血性卒中二级预防 抗栓治疗,Thanks for your time,
