1、双 膦酸盐类药物豆妮娜血浆和尿液抑制异位钙化钙化生理调节因子口服给药无效易水解失活而无疗效焦磷酸盐焦磷酸盐类似物 双膦酸盐双膦酸盐 化学结构P-C-P 抑制 骨吸收活性的 必要条件双氧原子能 发挥抑制骨 吸收 活性碳 原子 上 取代侧链 的类型 决定药效强度 1 参与 双膦酸盐与 骨基质 中的羟基磷灰石的 结合， 决定 了双膦酸盐分 子在 体内能否迅速而选择性地结合到骨基质表面 。 2 对双膦酸盐类药物抗骨质吸收的 强度 起着重要作用。 2 长短 对双 膦酸 盐的 活性 起决定性作用， 适宜的碳链长度可 提高 药物的稳定性和生物利用度，但也不能无限地延长 ，当 延长至一定程度，反而会减弱双膦酸
2、盐的强度 ; 侧链 中若 含有氮 原子 ， 可 显著增加 双膦酸盐药物活性 。双膦酸盐 化学结构依替膦酸 钠 ( Etidronate) R1=-OH R2=-CH3对 体内磷酸钙有较强的 亲和力 ，能抑制人体异常钙化和过量骨 吸收，减轻骨痛 ; 降低血清碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸的浓度。 但抑制骨吸收作用较弱 ，使用 时要求 剂量较高 ， 接近 其抑制骨正常矿化的 剂量， 长期 使用可 导致 骨软化 。氯 屈膦酸钠 ( Clodronate) R1=-Cl R2=-Cl抗 骨质吸收作用强度是依替膦酸钠的 10 倍，而 抑制 骨矿化作用 减小，克服了依替膦酸钠的缺点第 一代 不 含 氮 双膦酸 盐
3、帕米膦酸钠 ( Pamidronate) R1=-OH R2=-（ CH2)2-NH2活性 增加 ，抗 骨质 吸收明显 优于第 一代，比 依替膦酸钠抗骨质 吸收作用 强 100 倍， 适用于恶性肿瘤并发的 高钙血症和 溶骨性癌转移引起的骨 痛。阿仑膦酸钠 ( Alendronate) R1=-OH R2=-（ CH2)3-NH2抗 骨质吸收能力是依替膦 酸的 1000 倍，适用于成人骨质疏松的 治疗 ， 以预防 髋部 和椎体骨折 。奥帕膦酸钠 ( Olpadronate) ) R1=-OH R2=-（ CH2)3-NH(CH3)活性提高 ， 抗骨质吸收能力是帕米膦 酸的 7 倍， 用于防治骨质
4、疏松， 治疗 Paget s 病和 恶性肿瘤 引起的高钙血症。 第 二 代 含 氮双膦酸盐伊班膦酸钠 ( Ibandronate) R1=-OH R2=-(CH2)2-N-(CH2)4-CH3 治疗 恶性肿瘤所 致的 高钙血症及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移等 ，并 可预防和治疗骨质疏松症 ，是 目前适应证最广 的双 膦酸盐 药物，其 特点是 高效、作用 时间长、 低毒 、使用 方便、可以 长间歇给药等 。 （ 10000倍 ）利塞 膦酸 钠 ( isedronate) R1=-OH R2=-CH2-抗 骨吸收作用更强，毒副作用小，具有很好的 临床应用 前景，临床上用于治疗不同程度的 Paget
5、 s 骨病 ( 变形性骨炎 )。用于预防 和治疗绝经后骨质疏松症与糖皮质类固醇性 骨质疏松 的 防治。 (5000倍 ）唑来膦酸钠 ( Zoledronate) R1=-OH R2=-CH2-抗骨质吸收作用更强、抑制骨矿化作用更小，含有咪唑环，用于控制恶性肿瘤骨转移、治疗绝经后骨质疏松症、恶性高钙血症等。 （ 100000倍 ）第三代 具有杂环结构的含 氮双膦酸盐第 三代双膦酸盐药物的结构特点为在保留 氨基中 氮原子的基础上， 进一步延长侧链长度或引入 环状 结构，其抗骨吸收作用更强 ， 且临床 应用 安全 方便、副作用小，具有广阔的发展前景。唑来膦 酸钠 是第三代双膦酸盐的代表。 第三代 具
6、有杂环结构的含氮双膦酸盐直接改变破骨细胞的形态学 特征 , 阻止 成熟 破骨细胞 在骨表面形成一个 浓度梯度 ， 从而 抑制 破骨细胞功能与 骨质中的羟磷灰石 结合 ， 直接干扰骨吸收 抑制破骨细胞前体向骨骼表面游走 和聚集 ，抑制其向多核细胞 分化直接 抑制 成骨细胞 介导的 细胞因子 ,如 白介素 6( IL 6) 、肿瘤坏死因子 ( TNF) 的 产生 ,间接抑制 细胞因子对破骨细胞的 激活诱导 破骨细胞 凋亡 ， 缩短 破骨细胞 生存期 双膦酸盐类药物抗骨吸收作用的主要机制研究 发现双膦酸盐除 具有很 强的抗破骨细胞活性外 , 还有不同程度的抗肿瘤作用 。u有影响 肿瘤细胞的黏附与入侵
7、 、增殖 、凋亡的直接作用 u有 抗血管生成 、促癌细胞生长因子的 释放u对 T 细胞 的免疫调节 作用 u抑制 甲羟戊酸途径等的间接作用 u以协同 的作用方式加强具有细胞毒性的药物的作用 双膦酸盐抗肿瘤作用机制用于 骨质疏松症 ，及 由 多发性骨髓瘤 、乳腺癌、 前列腺癌 及肺癌等 恶性肿瘤 骨转移 引起的骨代谢 异常所致的 高钙血症 ，减少骨病、骨痛和骨折的发生率，并能减轻高钙血症并发的恶心、呕吐、 多尿症 、口渴及中枢神经症状 ,改善患者的生活质量 ,也可用于防治 变形性 骨炎 。双膦酸 盐临床应用口服 很少吸收，含钙和铁的食物影响其 吸收 （ 如咖啡、 橙汁 可使 阿仑膦酸钠 吸收减少
8、 60%，食物可使其 生物利用度 减少 40%，反之增加胃 pH值，可使其生物利用度增加 200%。 ）大多数双膦酸盐能长期保存在 骨组织 中。因此它们在骨中的 t1/2很长如 阿仑膦酸排泄极为缓慢，其残留物的 半衰期 可长达 10年。口服双膦酸盐剂量的 66%左右直接由肾清除，其中 95%以上经 肾排泄，还有少量经肾 分泌。双膦酸盐药代动力学国家药品不良反应监测 中心 通报了双膦酸盐药物的严重不良反应，主要包括发热、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、头痛、过敏样反应、 胸痛 、 流感样症状 、溃疡性 口炎 、 低钙血症 、心悸、厌食、消化不良、 水肿 、眼部症状等。双膦酸盐药物不良反应感谢聆听谢谢大家！
