1、医疗机构儿童用药风险的识别与评估可行性报告1.立项依据1.1 研究目的与意义药品同其他产品相比，具有明显的特殊性，即与生命健康的关联性及个体化使用的特异性。一种药品从研发、审批，到生产、销售、贮藏、使用，涉及多个环节，无论哪一个环节出现问题，都会对用药安全构成威胁，从这个意义上说，药品的确是个“高风险产品”。专家指出，作为一个高风险的产品，药品管理首先是风险管理，如果能够有效规避和控制药品生产、销售和使用中的风险，那么危机的爆发或许是可以避免的。通俗一点说，风险管理是上游，危机管理是下游。有了上游的闸门控制，处在下游的公众，可能要安全得多8-10。医疗安全也引起我国政府的高度重视。2005 年
2、，卫生部医政司、中国医师协会召开了国际医疗风险管理与病人安全研讨会。病人安全涉及范围非常广泛，其中药物使用安全（medication safety）是一个重要组成部分，有关资料显示，与药物有关的病人伤害事件是住院病人不良事件的一个主要原因7。7 Juntti-Patinen L, Neuvonen PJ. Durg-related deaths in a university central hospitalJ. Eur J Clin Pharmacol. 2002, 58(7):479-828 陈易新.如何通过上市后药品安全性监测实现药品风险管理J.中国药师,2007, 10(4): 375
3、-3779 Wu L T, Howard M O. Is inhalant use a risk factor for heroin and injection drug user among adolescents in the United States? J Addictive Behaviors, 2007, 32(2):265-28110 Saul A. Models of Phase 1 vaccine trials optimization of trial design to minimize risks of multiple serious adverse eventsJ.
4、 Vaccine, 2005, 32(2):3068-30752011 年人口普查的数据显示，我国小于 14 岁的儿童有 2.28 亿人，毋庸置疑，儿童的身体健康关系到国家未来。由于儿童的生理特点较为特殊，使得儿童对药物的吸收、分布、代谢、排泄差别很大，并且在不同的病理阶段对药物的反应也不相同。目前，我国儿童用药无论是药物制剂设计、产品供应还是临床使用方面均存在不同程度的不足，急需改进和提高，儿童用药的重要性与特殊性时刻提醒着临床应关注儿童用药，关注儿科药学的发展，更好地为儿童健康服务。药品不良事件(ADE)是指药物治疗过程中出现的不良临床事件,它不一定与该药有因果关系“ADE 包括误用药品!
5、用药差错!药品不良反应和药品质量问题引发的不良事件“在实际工作中,通过 AD 侧 ADE 的监测可发现更多其他的现象和问题“药品不良事件(ADE)是指药物治疗过程中出现的不良临床事件,它不一定与该药有因果关系“ADE 包括误用药品!用药差错!药品不良反应和药品质量问题引发的不良事件“药品不良反应(ADR)是指合格的药品在正确的用法用量下出现的与治疗目的无关或意外的有害反应“在实际工作中,通过 ADR/ADE 的监测可发现更多其他的现象和问题“儿童具有独特的生理特点,处在生长发育阶段,机体各系统!器官的功能尚未发育完善,对药物的吸收!分布!代谢!排泄无论与成人相比还是不同年龄段儿童相比均有差异“
6、近日的一项研究表明在美国儿科住院患者中,药物不良事件的发生率高达 n.1%,约为成年患者的 3 倍22“根据 2006 年参加国家药品不良反应监测的儿童医院报告的相关资料显示,儿童服药不良反应发生率达 12.9%,其中新生)七 24.40/0,而成人仅 6.90th23l“为深入了解儿童安全用药情况,我们对我院 2008 年 1 月 1 日至 2009 年 12 月 30 日收集并上报的儿童严重不良事件反应/事件报告进行剖析,旨在分析其现状及产生的原因,呼吁全社会高度关注儿童安全用药“药品不良事件（ ADE ）：世界卫生组织将不良事件也定义为不良感受， 是指药物治疗过程中所发生的任何不幸的医疗
7、卫生事件， 而这种事件不一定与药物治疗有因果报应关系。从药物治疗的角度出发， 我们可以得到药品不良事件的定义， 是指与药物相联系的机体损害。药品不良事件包括二个要素： 一是不良事件的发生是由上市药品引起的， 二是产生的结果对人体有害。药品不良事件是药物治疗过程中的现象, 从产生的成因出发, 可对药品不良事件作分类。药品不良事件包括药品标准缺陷、药品质量问题、药品不良反应、用药失误以及药品滥用。从涉及的部门和人群看, 药品不良事件涉及到监管者、生产和研究者、流通商、药师、医生、护士、患者或消费者。3 药品不良反应2. 3. 1 合格药品所致的不良反应 (1) 药理作用: 药品由于其药理作用可产生
8、疗效和不良反应。如典型抗精神病药通过阻断中脑一边缘通路多巴胺 D2 受体, 而产生治疗精神分裂症阳性症状的作用, 同时, 通过阻断黑质纹状体通路的 D2 受体, 引起锥体外系反应。(2) 药品中的杂质: 杂质是指药品中任何影响药品纯度的物质。从标准的角度看, 杂质可分为药品质量标准确定的杂质, 是指在按照国家药品监督管理部门批准的工艺和规定原辅料生产的药品中, 由生产工艺或原辅料带入的杂质,或经稳定性试验确证的在贮存过程中产生的降解产物。药品质量标准末确定的杂质, 以及掺入或污染的外来物质。这类杂质所产生的有害反应, 应视为药品质量问题。2. 3. 2 患者所致的不良反应 药品因患者的性别、年
9、龄、种族及病理等个体情况不同而产生不良反应。如婴儿、老人的肾小球滤过减少, 主要经肾消除的药物排泄变慢, 半衰期延长, 则婴儿、老人易产生该类药物的不良反应。4 用药失误用药失误表现为以下类型: 剂量过大或过小、用药浓度错误、用药错误、剂型错误、给药技术错误、用药途径错误、用药速度过快或过慢、用药间隔错误、用药时间错误、用药患者错误以及用药适宜性错误等。用药适宜性错误包括: 未考虑药物之间及药物与食物之间的相互作用, 以及患者的过敏史、疾病史及临床症状等。5 药品滥用药品滥用是指用药者长期自行使用与公认的医疗卫生需要无关的药物。这种滥用具有普遍性, 即在人群中有蔓延或蔓延趋势, 往往构成公共卫
10、生问题。滥用的药品主要有三大类: 麻醉药品; 精神药品; 烟草、酒和挥发性有机溶剂等。ADR 是临床用药中面临的一大风险,随着药品种类日益增多,ADR 的发生率也逐年增加,世界卫生组织(WHO)数据显示 911,住院病人中 ADR 的发生率为 10%一 20%,其中 0.24%一 2.9%引起死亡,ADR 已构成危害公众健康的一大问题,同时也制约着药品的使用及推广“美国 FDA(FoodandDrugAdministration 食品和药物管理局)在 1999 年首次提出医药产品使用中的风险管理理念,并指出在药品使用过程中应创建一种风险管理的框架,同时将药品的不良反应界定为是使用药物带来的用药
11、风险2“对用药风险的管理可提高患者的用药安全程度,降低用药风险,提高患者的生命质量“【2U.S .DePartment of Heath and Human Services, Food and Drug AdministrationR.Managing the Risks from Medical Product Use.1999.据 2010 年来自国家药物不良反应监测机构的一份报告显示2，我国儿童用药不良反应发生率达到 12 9%，其中新生儿为 24%，而成人是 6 9%。我国每年约有 7 000 例儿童死于用药错误，多涉及年龄最小、病情危重复杂的患儿，儿童用药错误率在住院病人中约占 6
12、%，急诊约占 10%3。另有资料表明，我国现有的约 4 亿 14 周岁以下儿童中，每年约有 3 万名儿童因不合理用药而导致耳毒性药物致聋4。3 王丽 儿童安全合理用药面临重大挑战 中国妇幼健康研究，2010，21( 2) : 1234 李艳敏，孙晓东，李世玲 浅谈儿科药物合理应用的重要性 中国实用医药 2009，( 33) : 73研究目的及要解决的主要问题在我国，医院是药品使用的主要场所，医院药品用量占全部药品用量的80%90%，医院药剂科和临床科室在药品管理、使用中都存在着潜在的药品管理风险15（如采购贮藏、处方、调配、临床使用、用药监测等），且药品风险易为管理人员及医务人员所忽视。在面临
13、药品风险时，如未能迅速进行识别、评价、处理药品危害，可导致严重药品不良事件的发生，导致病人伤害及医疗机构经济、声誉损失。进行相关研究的目的是借助一般风险管理理论，将风险管理的理论、原则、方法等引入医疗机构药品管理，通过对与医疗机构药品使用过程有关的药品危害的识别和风险评价的实践，提出相应的风险应对策略，以期有效地避免或减少可预防的药品引起的危害，保障患者用药安全。风险管理在金融、企业管理、项目管理领域研究较为广泛与深入，但在医疗卫生领域，风险研究处于起步阶段，如何将适合于其他领域的风险管理理论引入医药卫生领域，使之与医疗卫生领域的特点相结合，如何选择适合于药品风险管理的风险分析工具是本课题要解
14、决的重点问题。15 Riller DM, Clause SL, Hamilton BA. Risk of adverse drug events by patient destination after hospital discharge J. Am J Health-Syst Pham, 2005,62(18):1883-18891. 药品使用过程药品使用是一个过程，涉及多个环节，完整的药品使用过程（medication use process）应包括药品采购与贮存、用药决策（病人评估、诊断、处方）、药品调配、处方的执行（病人服药或护士对处方的执行）、用药监护与评价。药品使用过程的参与者有
15、医师、药师、护士、病人（及其监护人）、相关的医务人员（如行政管理人员）。药品使用是一个系统过程，国外提出药品使用系统（medicationuse system）的概念34。2. 损失风险事故的结果就是损失，一般风险事故损失多以货币值来衡量，但在医疗卫生领域，风险的直接承担者是患者，由于关系到健康和生命的价值问题，不能仅以货币值来衡量。在药品风险中，风险的直接承担者是药品的使用者，即患者，但从医疗机构管理的角度而言，需要从医疗机构的立场来考虑风险。由于在法律、法规的约束下，患者所直接承担的风险可以转化为医疗机构所承担的风险，因此，我们认为从患者角度和医院角度而言，风险具有一定的趋同性或一致性，医
16、院应以病人安全为中心，考虑风险问题。如医疗机构工作人员由于未遵守相应的技术操作规范而导致病人作害，伤害的直接承担人是病人，但病人可以依法向医疗机构索赔，从而将风险转移给医疗机构。因此，我们考虑药品使用风险时，应结合病人和医疗机构的立场进行综合考虑。在定义损失时不能仅以货币化来进行损失量度，还应包括病人肌体、生理、心理损害，给医院或医务人员带来的经济、人力、时间、声誉等额外的资源消耗35。3. 药物使用风险根据以上分析，我们给出药品使用风险（medication use risk）的定义，即药物使用风险是在药物使用过程中，由于医疗机构（医务人员）或患者行为导致的造成患者损害或医院资源额外消耗。药
17、品的用药风险是医师、药师或患者在用药过程中产生的风险。这一用药风险包括了意外风险和人为的用药风险。意外风险是合格药品在正常用法用量下使用时出现的与用药目的无关的或意外的不良反应。人为的用药风险是由于个人的过失、疏忽、侥幸、恶意等不当行为造成的对人体的药源性损害，可分为医疗源性和患者源性的用药风险。医疗源性的用药风险常由于医务人员的不合理处方或用药失误而产生，如用药不对症、不合理的药品选择、超剂量、药物相互作用等。医务人员的不合理用药或用药失误大多是由于违反治疗原则和规定所致，有较多的人为因素，是可以预防的，仅少数是受现有科学技术条件限制所致。患者源性的用药风险涉及到患者的用药风险认知水平和用药
18、的依从性。患者医药知识缺乏会增加自身药品误用的风险。患者的非依从行为如自行减少或加大药品剂量、错服、漏服、随意停药、换服或服用了老的或失效的药品就会导致治疗中断、治疗失败或增加严重不良反应的发生概率。患者的用药的知识、对用药说明的理解程度、用药行为偏好、药品成本的支付能力、将用药整合进日常生活的能力、用药的复杂程度、健康信念和对可能治疗收益的认知(自我效能评价)、社会支持(如与医务人员的关系)以及患者的年龄、种族、性别、收入和受教育程度、智力水平，疾病实际的严重程度或治疗效果等因素都会影响到用药的依从性。但是产生非依从性的原因却不仅仅来自患者。医务人员因处方、调剂、用药或监督的失误等使患者接受
19、了不适当的药品治疗，也会使患者不依从。因此，种种非依从性的因素会导致患者的用药风险。儿童机体的各组织器官发育不完善，对药物的代谢及解毒功能较差，血脑屏障不完善，药物容易通过血脑屏障到达神经中枢，因此，较成年人更容易发生 ADR。Opheim6对美国 15 万例急性药物中毒病例进行研究发现，60%的患者为 5 岁以下儿童。杨怡等7对上海、北京、重庆等地聋哑学校进行调查发现，70%聋哑儿是由于药物使用不当所致。据 2006 年 ADR 监测资料8显示，成人 ADR 发生率为 6.9%，儿童 ADR 发生率为 12.9%，新生儿 ADR 发生率高达 24.4%。儿童不合理用药导致的 ADR 及 DI
20、D 已成为威胁儿童健康的重大问题。6王丛映.儿科药物监测J.华西药学杂志,1997,12 (2):139.7杨怡,张健,陆晓彤,等.儿童用药安全性和有效性影响因素分析J.中国药房,2007,(2):155-156.8谢剑.世界卫生组织力推儿童用药安全教育EB/OL. http:/ 发生显著影响,一些在成人少见的不良反应容易出现在儿童身上,甚至引起某些严重的不良反应“婴幼儿特别是新生儿由于肝脏的药物代谢酶系统发育不完善,功能较低,可使某些药物如安定!巴比妥类!茶碱!水杨酸盐!叫噪美辛!氯霉素等的代谢减慢,半衰期延长,容易出现不良反应“由于细胞内葡萄糖一 6 一磷酸脱氢酶和谷光甘肤还原酶不足,儿童
21、病人使用某些氧化作用的药物如磺胺类!氯丙嗦类!对氨基水杨酸类!吠喃类药物等可引起高铁血红蛋白症和溶血性贫血,即使成人很少引起贫血的药物如氨节西林!庆大霉素等也可引起-,5“,J!)匕肾功能发育不全,易受到药物的影响,许多经肾排泄的药物排泄慢,可使毒性增加,因此,儿童泌尿系统 ADRs 发生率较高6,“小儿的药物蛋白结合率较成人弱,游离药物浓度高,可导致更强的药理作用,甚至出现中毒“新生儿皮肤!粘膜相对面积大于成人或年长儿,且粘膜娇嫩,皮肤角质层薄,是药物吸收的有效途径,但有些外用药如阿托品滴眼掖!滴鼻净!新霉素软排泄较快,对水!电解质!酸碱类药物的调节功能较差“同时,其肝脏!肾脏!中枢神经系统
22、及内分泌系统均未发育完全,对药物的临床疗效将产生必然的影响“儿童肾脏发育不全,肾有效血流量及肾小球滤过率较低,使药物代谢减慢,血药浓度升高“儿童的肝药酶系统尚不成熟,对药物的代谢和解毒功能较差,主要经肝脏解毒的药物易发生毒性反应“由于儿童生理特点与成人相差很大,即使按体重给药,儿童对药物的反应仍与成人不同“因此,对儿童用药,必须考虑其生理特点“儿童用药的安全性应当引起人们的高度重视“减少不良反应的发病率,考虑到多方面的因素,合理选用药物是医药行业从业人员的职责“近年来,随着社会经济的发展和人民生活水平的提高,安全用药问题越来越受到政府!社会和公众的关注“国家建立了药品评价体系,建立了药品不良反
23、应监测网络,出台了许多涉及安全用药的法律!法规及规范性文件,如:5 药品管理法 6!5药品管理法实施条例 6!5 药品不良反应监测管理办法 6 等;及时公布药品安全性信息如 5 药物警戒快讯 6!5 药物不良反应信息通讯 6 等;医疗机构通过百姓放心医院!医疗质量万里行!等级医院评审等活动进一步加大对临床安全用药的管理;各种学术团体也开展了形式多样的安全用药学术交流活动“通过多年的努力安全用药形势得到了明显改善“然而作为一个特殊群体)儿童的安全用药问题却显得更加突出,尚需寻求有效的解决途径和方法“第五次全国人口普查结果表明,我国 O 一 14 岁人口占总人口的比重为 22.8%,总数为 296
24、50 万人,儿童的患病率平均在 12.33%左右 ll“目前,我国儿童专科医院的服务对象己覆盖到 16 岁,有的医院扩大到 18 岁,这就意味着儿童医疗的人群比第五次全国人口普查的数据还要多“据了解,在我国 3000 多个药物制剂品种中,供儿童使用的仅有 60 多种,不足 2%21“我国儿童用药的管理水平与发达国家相比也有很大的差距“我国于 1992 年正式加入联合国 5 保护儿童权利公约 6,同年我国制订了第一个儿童发展纲要 5 九十年代中国儿童发展规划纲要 6,这是我国第一部以儿童为主体!促进儿童发展的国家行动计划“在坚持“-儿童优先,的原则下,通过各级政府和有关部门的认真执行,使我国儿童
25、生存!保护和发展取得历史性的进步“2001 年我国又制订颁布了 5 中国儿童发展纲要(2001 一 2010年)6,该纲要是 5 中华人民共和国国民经济和社会发展第十个五年计划纲要 6 总体内容的一个组成部分,以促进儿童发展为主题,从儿童与健康!儿童与教育!儿童与法律保护!儿童与环境 4 个领域,提出了 2001 一 2010 年的目标和策略措施“但在我国有关保护儿童权益,促进儿童健康发展的这两个十年发展纲要中,有关儿童健康的内容均未涉及到儿童用药领域“到巳前为止,我国还没有制定任何单独针对儿童用药的药品管理条例与法规“以美国为代表的发达国家通过立法逐步建立了较为完善的儿童用药管理制度“发达国
26、家对儿童新药的开发!儿童临床试验的管理!儿童药品的信息提供均从保护儿童权益的角度进行了规定,同时也对制药企业进行儿童新药开发提供了包括税收!专利!市场和研究资助等方面的优惠3“儿童是一个特殊的群体,正处于迅速生长的发育期,其解剖!生理和生化功能,尤其是肝!.肾!中枢神经和内分泌功能与成人差异较大,因此其药物的药效学和药动学也与成人有所差异“儿童具有特殊的生理和代谢特点,不是成人的简单缩小,在疾病的治疗和用药上,应首先考虑到这些特点“基于上述现状,急需进行儿童用药现况及导致严重不良反应/事件影响因素的调查,为全社会高度关注儿童用药问题及确保儿童用药安全提供重要资料“本课题紧密结合我国儿童用药问题
27、实际,从儿童用药现况和严重不良反应两个突出的公共卫生问题入手进行研究“研究内容共包括两个部分:第一部分,儿童用药现况“根据国家食品药品监督管理局颁布的 5 药品说明书和标签管理的规定 6 对我院使用药品的药品说明书进行调查;由于监护人是儿童用药实施的主体,以监护人对儿童用药品的看法!行为及药品不良反应的认知度进行调查,了解药品说明书中用法用量!药物代谢动力学!儿童用药等项目中儿童用药信息是否充分,了解儿童用药品的实施情况,分析其存在的问题;第二部分,以所调查医院 2008 年1 月 1 日至 2009 年 12 月 30 日上报国家药品不良反应监测中心的严重药品不良反应/事件报告为研究对象,分
28、析发生严重不良反应/事件与儿童用药品种!剂量!用法的关系,分析严重不良反应/事件给儿童造成的伤害及影响因素“药物不良反应( ADR )指合格的药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。ADR 发病率令人震惊: 我国每年 5 000 万住院病人,250 万( 5% ) 源于 ADR, 住院病人有 500 1 000 万( 10% 20% )发生 ADR, 其中严重ADR 50 万, 死亡 19. 2 万 ; 儿童 ADR 发生率是成人的 3 倍。近年我院儿童( 1天 18 岁)ADR 发生率为 10. 7%; 抗感染药占 52. 0%, 中枢神经药占 20. 8% , 抗肿瘤药占
29、 6. 49%;皮肤损害占 64. 0% , 全身性损害占 11. 5% , 表现为过敏性休克、发热、呼吸困难、短时意识丧失等; 静脉给药占 49. 9% , 口服给药占 42. 1% 。同样, 美国儿童 ADR 问题也十分严重, 1997 2000 年美国 FDA 的ADR 监测系统共收到 2 岁以下儿童 ADR 报告 7 111 份, 严重 ADR 占 61% , 包括 769 例死亡。因此, ADR 对儿童用药安全构成威胁。药品不良反应 头孢菌素类排第一杨维旭 2013-03-15 17:19:00 法制晚报今天上午，记者从国家食品药品监督管理局获悉，根据 2012 年国家药品不良反应监
30、测网络数据分析显示，2012 年，国家药品不良反应监测网络共收到药品不良反应/事件报告120 万余份，超八成是化学药品。在化学药品中，不良反应/事件报告数量排名第一位的类别是头孢菌素类。3. 1 抗生素小儿易患感染性疾病, 是抗生素使用的主要群体(全身抗感染占 50% )。抗生素的使用原则应当有的放矢, 应根据小儿年龄、病种、病情和具体情况慎重选用。可是抗生素滥用现状最为严重: 如感冒、发烧、咳嗽、腹泻、外伤、甚至皮炎等都开抗生素, 头孢类抗生素应用十分普遍, 药店不用处方可以买到, 家中也常备多种抗生素。2006 年对 158 家三甲医院调查: 抗生素使用率 72. 23%; 围手术期一类切
31、口预防用药达 97%; 输液比国外多 3 倍。其实上呼吸道感染 90% 以上是病毒引起, 抗生素无效。青霉素 t1 /2 仅 26 m in, 最低抑菌浓度 1 60 U /mL, 肌注 80 万 U, Cmax 为 60 U /mL, 4 h 后 1 U /mL, 所以术前预防感染非但无效, 反而会增加耐药菌株。2008 年国家 ADR 监测中心收到报表 602 154份, 不良反应前 10 种化学药品中有 9 种是抗生素(左氧氟沙星连续 5 年居首位)。须知常用抗生素可产生严重耳毒性、肾毒性、肝毒性、菌群失调、二重感染、过敏反应、免疫干扰作用等, 如氨基糖苷类(链霉素、庆大霉素、卡那霉素等
32、)会导致不可逆性的耳聋耳鸣。我国聋哑儿童中, 抗生素引起药物中毒性耳聋患儿已逾百万, 每年仍以 3 万人的速度增长。1.2 国内外研究现状传统医疗机构药品管理模式为供应保障型。随着医疗服务模式的转变，以病人为中心的医疗理念不断得到加强。药学服务模式在国内外均发生了重大转变，如国外提出了药学保健 (Pharmaceutical Care, PC)，我国学者提出了全程化药学服务 (the Integrated Pharmacy Service) 的理念，但这些理念和行动出发点均基于纯专业技术角度。随着 2000 年 IOM 有关医疗差错的报告发表，近年国内外一系列药品安全事件，人们对药品风险有了更
33、深入全面的认识。广泛应用于其他领域的风险管理理论被逐步引入药品管理领域并受到重视，如 FDA的 Risk MAP 计划、异维 A 酸风险管理等。医疗机构在药品管理中应逐渐引入风险管理原理和方法，以病人安全为导向对药品使用过程进行管理，如强调为医务人员和患者提供充分的药物治疗信息、增加药品信息的透明度、强化药品使用监测等。据估计, 至 2000 年底世界人口将达到 60 亿, 其中 15 岁以下儿童为 30 亿。在发展中国家, 15 岁以下儿童占其总人口的 50%, 而发展中国家药品消费将占世界药品市场的 36%, 发达国家药品市场中, 只有 20%的药品用于 18 岁以下少年儿童1, 2。Op
34、he im 最早研究了美国在 1978 年报道的 15 万例急性药物中毒病例, 其中 60%为 5 岁以下儿童3 。1974 年 1985 年间, 在美国 7 所教学和公共医院因药物不良反应住院的儿童占 2. 0%; 上海医科大学对 1 662 例住院患儿进行为期 1 年的药物不良反应流行病学研究 , 结果表明, 药物不良反应发生率为 15. 46%4 。可见, 儿童用药的缺乏和存在的问题已到了不容忽视的程度, 亟待药品监管部门进行全球性合作, 制定相关法规和政策, 在药品注册、上市后再评价等环节进行有效的运作, 以保障儿童用药安全、有效, 造福于儿童和社会。3 Gilman JT . Gal
35、 P. Pharmacokinetic and pharmacodynamic data collection in children and neonates J . Clin Pharmacokinet . 1992, 23: 14 张蕾, 王永铭, 陈斌艳, 等. 儿童药物不良反应研究 J .中国临床药理学杂志, 1996: 12( 1) : 393. 现代风险管理理念的引入2000 年 IOM 发表研究报告“To Err Is Human: Building a Safer HealthSystem”。报告指出，药疗差错是医疗差错中最为常见的一类错误，每年有几千人死于与药物相关的事故，
36、该报告引起了美国社会各阶层的极大关注，并在世界范围内产生广泛影响。2002 年 FDA 颁布风险管理框架（FDAs RisksManagement Framework）；2004 年发表报告Pharmaceutical cGMPs for the 21stCentury：A Risk-Based Approach，指出制药企业应建立以药品风险评价为基础的质量管理系统；2005 年， FDA 相继发布了 3 个指南，覆盖药品上市前的研发、临床药品使用及监测三个方面，对药品风险管理提出了不少新的建议和想法。这三个指南分别是Guidance for Industry Premarketing Ris
37、kAssessment(上市前风险评估指南)；Development and Use of Risk Minimization Action Plans，RiskMAPs(风险最小化执行方案的制订与应用指南)；Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment(药物警戒规范与药物流行病学评价)。2006 年，FDA 颁布制药工业 ICH Q9 质量风险管理指南，其中引入了风险概念、现代风险管理程序及适用于制药工业的风险管理手段，以期望从产品生命周期的角度全方位确保产品质量，为质量风险管理提供一个系统方法19
38、-22。19 竟永华, 郭剑非, 李行.美国药品风险管理指南与案例分析J.中国药物警戒,2005, 2(4):19320 龚时薇, 张亮, 黄杰敏等.药品安全与风险管理J.中国药房, 2007,18(22):1687169021 吴晔, 程鲁榕, 郭晓昕等. 美国强化药品风险管理对我国药品再评价工作的启示J.中国药物警戒, 2006,3(1)22 ICH. Guidance for IndustryQ9 Quality Risk Management. 2006为促进儿童药品临床试验研究的开展，美国分别在2002和2003 年出台了儿童最佳药品法案和儿科试验公平法。2007 年美国FDA的食品
39、药品管理修正案规定：对具有专利权或其他独占保护权的药品，开展符合要求的儿科研究的，FDA就会授予该药品6 个月的儿科独占保护期。获得儿科独占1 年后，药品持有者还必须向FDA报告该药品所有的不良事件信息22。2007 年1 月，欧盟也发布儿童用药监督管理条例，该条例为保障儿童的药品供应，促进儿童用药的高水平研究，更多提供给患者、护理人员和处方人员包括临床试验数据在内的儿童用药信息，专门建立了欧洲药品局儿科委员会、欧洲儿科临床试验网络和实施儿科研究计划药品的独占保护期等制度23。同年，WHO发布促进儿童药物安全性报告，指出儿童药物治疗错误比成人多3 倍，为促进儿童的用药安全，所有国家应当建立国家
40、和区域监测系统以便发现儿童中的严重ADR事件和医疗错误；药品上市后，生产企业还必须进一步对其ADR采取行动；管理部门应完善儿童临床试验技术，确立售后监测计划，并建立提供有关儿科药物效力和安全性的最新信息的公开数据库24。22 罗纯，李野，杨莉.美国的儿科药品政策研究及对我国的启示J.中国药房，2009，20（28）：2 168.23 郑晓红.欧盟儿童用药监督管理条例开始生效J.国外药讯，2007（10）：4.24 崔芳. WHO 发布促进儿童药物安全性报告N.健康报，2007- 10- 10（001）.合理用药是一个涉及面很广的问题。药物合理应用的目的是使药物在治疗过程中不仅疗效确切而且要安全
41、, 这一点对于儿童尤为重要。但儿童不合理用药时有发生,尤其是抗生素不合理应用情况较严重。据WHO 对部分国家教学医院抗生素不合理应用情况的调查表明, 加拿大儿外科不合理用药占63%, 儿内科不合理用药占30%; 科威特儿科住院病人不合理用药占39%。我国不合理用药情况也较普遍, 据报道26 ,随机抽查某医院1990年 1993年门诊儿科处方6 417张, 发现不合理处方1 912张, 占29 . 7%, 其中抗生素不合理用药占50. 4%。具体分析见表3。（国内外儿童用药现状与思考 郭晓昕, 颜敏, 李少丽 中国药房 2000年第11卷第5期）Takata GS 研究13显示，22%儿童 AD
42、R 可预防，17.8% ADR 可早期发现，16.8% ADR 严重程度可以减轻。如何使药物具有更高的安全系数和更好的治疗效果，切实保护儿童这一高风险用药人群，已成为当今医学领域的研究热点。13Takata GS, Mason W, Taketom C, Development, Testing and Findings of a PediatricFocused Trigger Tool to Identify Medication Related-Ham in US Childrens HospitalPediatrics, 2008, 121(4):927-935.普遍的未经许可及标签外
43、儿童用药现象引起国际社会的深切关注。2000 年7 月19 日，人用药品注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonisation of Technical Trequiremetns for Registration of harmacaceuticals for Human Use ，ICH）公布了“儿童人群药品临床研究指南”（Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population） 5，指南涉及儿童用药开发及该人群用药的安全、疗效及伦理研究等问题，包括
44、：（1）启动药品的儿童项目应考虑的问题；（2）在药品开发中启动儿童研究的时间：（3）研究类型 药代动力学，药代动力学/ 药效学（PK/PD）， 疗效， 安全 ；（4） 年龄组；（5） 儿童临床试验伦理。2007 年， 世界卫生大会通过一项题为“给孩子更好药品（BetterMedicines for Children）”的决议6，称要研究开发出剂型更好、证据更好、信息更好的儿童用药，确保各年龄段的儿童用上正确药品。2007 年12月，WHO 推出“让药品适合儿童”行动，通过采取监管措施、政府政策、招标采购决策，促进学术机构、民营机构对儿童用药的研究及药品行业的生产，改善安全、有效、高质量儿童药品
45、的获得7。改善儿童用药事关企业、监管部门、卫生专业人员及社会，需要个各界共同努力8。启动儿童用药警戒工作 2009 年5 月，在欧盟药物警戒数据库（EudraVigilance）基础上启动了儿童用药警戒行动，以进一步加强儿童用药监管。欧洲儿童用药研究网络建设开始启动2009 年2 月16 日召开的欧盟儿童用药网络研讨会，在已拥有儿童用药研究专长的研究人员和设有儿童用药研究中心的国家及欧洲网络的基础上搭建欧洲儿童用药研究网络。1 http:/www.who.int/mediacentre/factsheets/fs341/en/http:/bpca.nichd.nih.gov/collabora
46、tiveefforts/upload/Ethical_Regulatory_Issues_09_21_22_09final _T.pdf2 http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApproval-Process/ DevelopmentResources/UCM049915.pdf3 http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/ 2009/09/WC500003693.pdf4 Marketletter,2005,32(9):265 http:/private.ich.o
47、rg/LOB/media/MEDIA487.pdf6 http:/www.who.int/selection_medicines/list/WMFc_2010.pdf7 http:/www.who.int/mediacentre/factsheets/fs341/en/8 Marketletter, 34(50):179http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/09/WC500003693.pdf10http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Pres
48、entation/ 2009/10/WC500004243.pdf11 http:/www.bio.org/reg/action/pedhist.asp12 Scrip, 2009,(390):24纵观国内外风险管理文献，理论研究及应用研究均集中在保险精算、金融财务、项目管理等领域24。关于药品风险的研究极少，药品监管和药品安全主要通过政府管制、药物流行病学监测等方式加以强制和非强制干预。国外真正在医疗卫生领域、药品管理领域引入风险管理的理论、方法是在 IOM 于 2000 年正式发表美国医疗卫生体系中存在的医疗差错问题报告以后；我国在这方面的研究基本处于空白状态。因此，如何将适用于金融、企业管理或项目管理领域的风险管理原理、原则、技术和方法引入医疗卫生领域、药品管理系统并使之与医疗管理、药品管理的特殊性相结合，从而在医疗机构内部或药品管理领域建立起与之相匹配的风险控制机制，以有效规避或转嫁风险是全世界医疗卫生系统都必须要面对和解决的问题。药品风险管理涉及到药品研发、审批、生产、流通和使用诸多环节。由于药品的批准上市是风险/收益平衡的结果，它本身就是一个“缺陷”产品，因此药品的正确使用与否，是药品风险能否最终转嫁到患者身上的最终的关键环节。在医疗领域，药物治疗是最重要
