1、环氧化酶-2 与肺癌摘要 近来的研究表明，环氧化酶-2(COX-2)在肺癌中的表达增强，且可能在肺癌的发生发展过程中起了较为重要的作用，为肺癌的治疗提供了新的靶点。本文将从 COX-2 的结构与表达调控、其在肺癌中的表达及意义、致癌机制等方面就 COX-2 与肺癌的研究进展作一综述。关键词 环氧化酶 ；肺癌Cyclooxygenase-2 and lung cancer Abstract Recent reports suggest that the expression of cyclooxygenase-2(cox-2) is strong in lung cancer .The high
2、 expression of cox-2 may play an important role in the process of the lung cancer . It may provide new targets for the therapy of lung cancer. In this study, the progress of the research between cyclooxygenase-2 and lung cancer was reviewed from structure and regulation, expression and significance,
3、carcinogenic mechanism of cyclooxygenase-2.Key words cyclooxygenase-2; lung cancer环氧化酶(cyclooxygenase ,COX) 是前列腺素 (PGs)合成过程中的限速酶，它将花生四烯酸(AA)代谢成各种前列腺素产物，后者参与维持机体的各种生理和病理功能 1。COX 是膜结合蛋白，存在于核膜和微粒体膜2。目前发现哺乳动物的 COX 有两个同工酶，即 COX-1 和 COX-2。COX-1 在大多数组织均有表达，参与维持机体正常的生理功能，如保护胃粘膜细胞，调整肾脏血流和控制血小板的聚集。而 COX-2 是一种
4、诱导型酶，在正常生理状态下多数组织内检测不到 3,4，只有在细胞因子、内毒素、白介素、癌基因产物等的刺激下才能在某些细胞内迅速产生 5,6。COX-2 与肿瘤的发生发展有密切关系，并且可作为预防治疗肿瘤的靶分子，而肺组织是前列腺素合成和灭活的主要部位，因而探讨其在肺部肿瘤中的作用机制及变化规律具有重要的临床意义。1 COX-2 的结构与表达调控COX-2 基因约 8.3 KB，由 10 个外显子和 9 个内含子构成，位于染色体的 1q 25.2-25.3,该基因编码 604 个氨基酸，与 COX-1 具有 61的同源性。COX-1 基因约 22.5 KB，位于染色体的 9q 32-33.3，该
5、基因编码 599-600 个氨基酸，COX-1 基因被认为是 “看家基因”,活性区域较小，主要位于内质网上。COX-2 基因被认为是 “快速反应基因” ，活性区域较大，主要定位于核膜，因此 COX-2 产生的 PGs 产物可进入核内，调节靶基因的转录。COX-2 表达的调控主要在转录水平上，即细胞受到刺激后经过一系列信号传导并作用于 5端转录起始点上游区的转录调控序列，促进COX-2 转录，从而诱导 COX-2 的表达。诱导 COX-2 表达的刺激因子很多，包括内毒素、细胞因子、白介素、一氧化氮等。而 IL 10、糖皮质激素可抑制 COX-2 的表达。2 COX-2 在肺癌中的表达及意义COX
6、-2 在肿瘤中的意义首先明确于结直肠肿瘤，随后的研究逐渐发现在全身其它部位的肿瘤中也有不同程度的表达。1998 年 Hida7采用免疫组化方法首先研究了 COX-2 在肺癌中的表达，并初步探讨了 COX-2 的表达与临床病理类型等方面的关系。根据组织学特点，人类肺癌分为腺癌、鳞癌、大细胞癌和小细胞癌。Toyouki 8等的研究表明：COX-2 的强而广泛的表达在腺癌组织中很常见，小细胞肺癌中很少检测到 COX-2 的表达，在鳞状上皮癌中有时也能检测 COX-2 的表达，但阳性表达只限于表层的角化层。可见 COX-2 的上调表达主要见于非小细胞肺癌 9，特别是肺腺癌中。尤其引人注目的是 COX-
7、2 在外周气道的不典型增生病变部位和腺瘤样不典型增生 10等癌前病变组织中也会出现，因此推测 COX-2 在肺癌发生中是较早的事件，提示 COX-2 可能与肿瘤的发生有关。另外 COX-2 不仅在肺癌的原发灶中有表达，在其转移淋巴结中也有表达，甚至还高于原发灶表达水平11，这一结果提示 COX-2 可能还与肺癌的发展和转移有关。新近 Khuri 等 12用原位杂交检测了 160 例 期非小细胞肺癌组织中COX-2 的表达，发现 COX-2 表达强阳性、中度或弱表达、 COX-2 表达阴性的病人平均生存时间分别为 1.04 年、5.50 年、8.54 年，差异显著，从而认为 COX-2 高表达可
8、作为 期非小细胞肺癌病人预后不良的一个标志。3 COX-2 在肺癌中的致癌机制COX-2 参与肺癌的作用机制现在仍不很清楚，有关研究还在进行中，目前认识到的主要有以下几个方面的作用途径 13,14,15：（1） 催化产生 PGE2（前列腺素小分子）刺激肿瘤细胞增殖。PGE2 产生后可通过自分泌或旁分泌途径作用于同种细胞或邻近周围组织其它类型的细胞，与细胞膜的 EP 受体结合，通过 G-蛋白偶联途径促进细胞增殖。(2) 抑制细胞凋亡。一般认为 COX-2 可以经以下途径抑制细胞凋亡。首先COX-2 可以增加 BCL-2 的表达，降低凋亡蛋白 Bax 和 Bcl-XL 的表达。其次它可以通过减弱和
9、抑制一氧化氮信号途径以抑制细胞凋亡 16。所以COX-2 表达增多可延长肿瘤细胞的存活，抑制程序性死亡，从而与肿瘤的发生发展有关。 （3） 诱导肿瘤血管形成。肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的支持，一旦新生血管长入肿瘤组织，肿瘤细胞就加速生长，并易侵入血管而发生远处转移。研究认为 COX-2 的高表达可通过刺激肿瘤细胞释放血管源性的前列腺素，而后者可刺激内皮细胞迁移和管腔的形成，此乃血管生成的初始步骤，对调节肿瘤新生血管的形成有重要的作用。 （4） 促进肿瘤细胞的黏附和迁移。COX-2 在其中的作用与以下因素有关：a COX-2 持续过度表达时肿瘤细胞中 PGs 产物增多，使细胞更具有侵袭性，其
10、侵袭性增高与细胞膜金属蛋白酶-2 活性增强和膜性金属蛋白酶-1mRNA 升高有关，而上述酶参与基底膜胶原基质的消化和肿瘤细胞的转移。 b COX-2 高表达常导致一种侵润抑制因子 E-cadherin 在细胞中缺失 17，其缺失有利于肿瘤细胞的侵袭转移。C COX-2 高表达时还会使另一种参与肿瘤侵袭转移的分子 CD44 表达升高，特异性阻断 CD44 可明显降低肺癌细胞的侵袭性 18。(5) 抑制免疫反应。COX-2 的作用产物 PGE2 具有抑制 T .B 细胞增殖和 NK 细胞的细胞毒性反应作用。PGE2 也可抑制肿瘤坏死因子（TNF- a）的产生，诱导有免疫抑制功能的白介素（IL-10
11、）的产生。在肿瘤的生长过程中，肿瘤细胞释放的集落刺激因子可再次激活 COX-2，进一步促进肿瘤的发展。(6) 参与致癌物代谢。COX-2 是兼有环氧化酶和过氧化酶双重功能的酶，其过氧化酶活性在肝外组织中与细胞色素 P450 共同作用可使前致癌物变成终致癌物，后者易与 DNA 结合破坏 DNA 的结构导致细胞癌变 19。4 结束语COX-2 是体内诱导产生的一种分解 AA 产生 PGs 过程的限速酶，它以多种途径参与肺癌的发生、发展和转移，对 COX-2 的进一步研究将有助于阐明肺癌的发生机制，临床上对 COX-2 的检测将有助于选择更合适的治疗，并有效地判断患者的预后。随着 COX-2 研究的
12、进一步深入，将对肺癌的本质研究以及肺癌的治疗进展起重要作用。参考文献1Sano H ,Kawahito Y ,Wider RL ,et al .Expression of cyciooxygenase-1and 2 in human colorectal cancer JCancer Res ,1995,55:3785-3789.2Romano M, Ricci V ,Memoli A ,et al .Helicobacter pyloric up-regulates cyciooxygenase-2 Mrna expression and prostagiandin E2 synthesis
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