1、CIP 系统设计方案在线清洗站一、CIP 系统发展趋势随着中国新版 GMP 实施，控制药品质量风险是至关重要的。注射剂类纯化水、注射用水工艺管线及其配料系统的质量安全保障，必须淘汰以往的人工清洗和半自动清洗方式，为了大幅度减少人为差错，降低生产过程中潜在的质量风险，所以在制药行业中，采用可靠的 CIP 清洗系统来减少或去除水系统或配料系统中的残留的物质，可有效去除微生物繁殖需要的有机物，将设备中的微生物污染控制在一定水平，并能达到 GMP 认证时所需要的重现性和有效性。针对注射剂类配料系统而言，清洗方法可以分为三种形式：1、手动清洗：如人工拆卸滤器、滤芯、软管等，必须拆洗才能确保清洗效果；属不
2、稳定处理方式，重现性和有效性不能得以保证，质量风险“高”。2、半自动清洗：采用超声波技术对过滤器及其他配件进行清洗；属比较稳定处理方式，重现性和有效性基本可以保证，质量风险 “中”。3、全自动清洗：利用自动化人机界面控制系统，把完善的手动清洗工艺转化为自动程序，来完成配料罐体、输送泵、滤器、管路清洗过程，并具有稳定性、有效性、与重现性。二、CIP 清洗系统工作原理CIP 清系统运行时，按照预先设定的程序用送送泵把清洗液输送到被清洗的管道和设备中，再用自吸泵把清洗后的洗液吸回到清洗液储罐。在清洗过程中，清洗液的浓度被稀释，可通过清洗液补给装置添加相应的高浓度介质，调节清洗液的浓度。1、清洗液储罐
3、清洗液储罐一般采用不锈钢制作，内部圆角过渡，焊接而成，最高可达 10 立方米，设计过程中符合 ASME-BPE 规范要求。2、清洗管路及阀门随着食品及医药行业的发展，管路系统的设计更多地关注减少清洗死角；清洗剂管路系统可选用卫生多通路阀，每个阀的开启由计算机自动控制，管路及阀门均可借助 CIP 进行独立清洗，最大限度地减少了清洗死角。清洗管路可分为输送管系统和回流系统，它们连接 CIP 清洗站和待清洗设备，组成清洗回路，管路的连接最好采用焊接。3、过滤器设备清洗后，清洗液中含有污染物等杂质，应经过滤后，再回送到清洗液贮罐。过滤装置通常安装在接近清洗液贮罐的回液管路上。4、输送泵与自吸泵输送泵、
4、自吸泵一般采用离心泵，离心泵的流量、扬程及具体吨位由具体情况而定。5、清洗喷头清洗喷头安装在被清洗的容器内，在清洗阶段，清洗液按工艺要求从喷头的喷孔喷出，对容器进行冲洗。喷头的形式有如下几种：厚壁标准清洗球、旋转清洗球、涡旋式清洗球和激烈喷射式清洗球。1、 厚壁标准清洗球。如图 a 所示具有低能耗、低维护、低流速的特点，其清洗时花费的时间较长。2、 涡旋式清洗球。如图 C 所示目前清洗技术的最高水平，其不需要喷射器就可以直接进行喷射清洗。它是取代老产品的最佳选择，可以实现 180及 360 度的低压全罐喷射清洗。应用于食品、饮料、生物制品及制药过程的 CIP 系统中，涡旋式清洗球的设计符合美国
5、 cGMP 及ASME-BPE 相关要求。3、 激烈喷射式清洗器。如图 11 所示则用于清洗顽固的污渍，因为有涡轮系统的驱动，其可以提供更高的流速及压力，达到强力清洗的目的，有效杜绝过程中的混药现象。4、 笼式结构的激烈喷射清洗器。如图 12 所示是为保护喷射器不受损伤而设计的。5、 CIP 喷嘴具有可伸缩的设计特点。如图 13 所示当喷嘴不用时，喷嘴回缩到容器壁内，使喷嘴与器壁平齐，减少对操作过程的干扰。CIP 时，清洗液由泵入喷嘴，气开控制器将喷嘴从回缩状态推至 CIP 清洗位置，就位后，由液压驱动喷嘴旋转并对整个设备表面进行喷淋。操作液压可从 20-80 PSIG。当 CIP 操作结束后
6、，气关式远程位置调节器使喷嘴回缩到原来位置。喷嘴有适用于薄壁及厚壁容器的长型及一般型两种结构形式，并具有气开和气关两种控制形式。该伸缩式喷嘴具有清洗前后无需安装和移动，不影响过程操作，确保喷嘴始终处于适当的位置，容易适应 PLC 控制，可用于绝缘和隔热管道，耐 CIP 清洗液腐蚀，系统安装可视化的喷嘴位置显示器，确保清洗完全。图片摘录三、CIP 系统具备的基本条件CIP 系统应具备以下几个基本条件：、CIP 清洗系统的定位设计是针对某一固定设备或系统而设计的。如：CIP 清洗系统配置与小容量注射剂车间配料系统（一般容积在 100L500L 之间）。、可根据客户所提供的 URS 技术文件进行独立
7、设计。、辅助设备、制造材料、配件选型以及工艺、控制系统设计。、洗液名称与洗液浓度、温度、流速、时间以及清洗目的。、具有实时在线监控系统，实时监控 CIP 运行状态并记录其运行数据。、可重复实现对配料系统的清洗效果，并符合中国新版 GMP 标准。四、CIP 系统设计及应用1、 一个设计完善的 CIP 系统常采用多个组合阀及系统优化技术，确保部分设备处于CIP 清洗中，不影响正在工作的设备或系统； CIP 罐的数量可根据洗涤剂种类及用户需求而定： 可分为：单罐体、多罐体、可移动模式；每个罐的容积可根据清洗管线及罐来确定。 清洗液流速达 3 m/s，流量可达 120 m/h，清洗液储罐配备温度传感器
8、和取样阀，管路上装有双管板加热装置，以确保温度的稳定性。 CIP 清洗系统中，具有独立的加酸系统、加碱系统设计，通过在线检测仪的电导率测定，自动控制流量泵来补充酸、碱量，及时调整碱罐、酸罐的清洗液浓度，并及时补充清洗过程中酸碱的消耗量，来稳定容器或管线内的清洗有效浓度。2、制药生产中，配料系统的清洗是企业成功的关键因素，清洗通常由 CIP 清洗系统完成；CIP 系统装置主要包括清洗剂灭菌剂及洁净水储罐，附加输送泵、自吸泵、管道和各种控制阀门及清洗喷头等，CIP 系统主要归纳一下三个重要因素： CIP 控制系统；决定系统的操作、稳定、记录与存储等功能。 清洗设备；多设备、多功能的组合设计，是满足
9、清洗效果、重现性的关键。 清洗输送及回流管线；管径、长度、流量的设计及连接和工艺，取决与被清洗设备的工况。 例如：控制范围 8090，控制精度1；同时，可控制很稳。五、CIP 操作系统控制根据设备工况与生产工艺要求，CIP 系统概念设计与清洗方案是皆然不同的，参考清洗过程需要进行制定操作与 CIP/SIP 工艺流程；在保证操作与验证过程的重现性和有效性的基础下，通过 HCI 输入固定的操作模式来得到实现。1、操作：输入操作时间、产品批号、操作员名称。2、操作界面：工艺流程图、手动自动3、初洗：冲洗容器内或表面上的多数残留物质。4、循环清洗：利用已配置并确认浓度的清洗液来去除系统内的有机物、无机
10、物、微生物及有害物质。5、终端清洗：采用药用标准的注射用水来实现配料系统终端清洗，以确保配料系统内的残留物质量，符合 GMP 要求，并不影响下一批次的产品质量。6、SIP 灭菌：为防止 CIP 系统微生物的滋生，采取的在线灭菌技术。7、监控：历史曲线、历史数据、操作记录、工艺流程等。8、数据存储：可对温度、压力、流量、电导率、PH 值等监控，并进行参数备份，来满足自检或 GMP 认证复查。9、安全报警模式：设备操作错误或出现故障时，采用声光提醒模式。10、密码保护：多级密码管理，利于系统管理，避免差错发生。六、清洗剂的选择清洗剂应具有不腐蚀设备、溶解残留物、本身易清除等优点；化学清洗剂可根据污
11、垢的性质、用量、水质、机械材质、清洗方法及成本等加以选用。例如：水、纯化水、注射用水、酸、碱、杀菌剂等；需结合产品工艺条件选择正确的清洗剂是非常重要的，简要介绍以下几种常规清洗剂及其应用范围：1、水是常规的清洗剂，水可溶解稀释强极性的无机物、有机物。2、 酸性清洗剂主要以硝酸、磷酸、柠檬酸等为主体，酸性清洗剂可除去碱性洗剂不能除去的顽垢，如：无机酸、钙盐等。3、碱性清洗剂主要以氢氧化钠、碳酸氢钠等为主体，碱性清洗剂对有机物有良好的溶解作用，在高温下具有良好的乳化性能。4、杀菌剂主要以高温热水、双氧水、过氧乙酸等为主体，杀菌剂对微生物和细菌有杀灭效果。七、CIP 系统工艺流程CIP 系统基本工艺
12、流程：初洗-循环加热循环冲洗-终端清洗-灭菌保压等工艺流程；实时监控系统运行状态、记录并存储数据，以及自检、互锁、报警功能，以防止清洗过程中对其他系统的污染。八、CIP 清洗效果对比CIP 清洗是利用水的溶解、冲刷踹流、热交换、清洗剂和清洗剂的化学作用来清除罐体、设备、管线内壁上的污染物质。1、具有以下优点： 可固定清洗也可移动清洗。 湿润能力强，不腐蚀设备。 对污染物的清洗效果好，对环境污染小。 耗水量少，降低运行成本，不对人体产生安全危害。 易溶于水，不易产生泡沫，与水中盐的反应尽可能的低。 全密封设计，降低微生物、微粒有效含量。 符合新版 GMP 要求及相关行业检验标准。 系统操作简单、
13、运行稳定，重现性好。 多级密码管理，风机管理避免认为差错的发生。 自动声光报警及互锁装置，确保运行安全。2、影响清洗效果的主要因素： 清洗剂品种与浓度。 电导率与 PH 值标准。 清洗温度偏差。 清洗时间错误。 清洗液流速不稳定。 内表面污物的吸附力强。 被清洗设备或管路内表面粗糙度不符合要求。九、SIP 灭菌根据中国药典收录的灭菌法，其湿热灭菌法属热力灭菌，也是多种灭菌方法中使用最广泛有效的方法，也是目前针对物料系统灭菌最有效的方法。1、SIP 湿热灭菌法的要求：饱和蒸汽的穿透性比过热蒸汽的穿透性要强得多，饱和蒸汽温度及压力之间的关系是稳定的，冷凝时放出的潜能传给被灭菌物品，使之升温并使被灭
14、菌品所带的微生物发生水合作用，从而加速了微生物死亡。 物料系统是承受内部蒸汽压力的容器，必须保证安全。 物料系统具有蒸汽夹套及隔热层；可进行温度控制。 物料系统应在指定的位置设置合适的蒸汽疏水器，保证腔体于管线中所有冷凝水顺利排出。 物料系统应在指定的位置设置温度控制点和压力控制点。 物料系统具有周期性时间定时、压力稳定装置。 物料系统应根据用户要求采取分段灭菌设计。2、蒸汽灭菌的关键因素： 在蒸汽灭菌设计时，“冷空气团”的排出是个重要问题；由于这些冷空气会迫使被灭菌部分的温度降低并阻止蒸汽穿透至所有被灭菌物体的表面，而使蒸汽到灭菌物品的热交换效率的降低。 为了满足条件，在灭菌周期上常有重力置
15、换、预真空过程、脉冲过程或排放等方法排出系统内部冷空气；蒸汽灭菌周期的设计与被灭物料系统容积、结构、布局有关，直接影响冷空气排出的效果，这样就要选择是否采用排空式、间歇脉动式还是流通式等方法来满足要求，以及温度与 F0值的设定范围。十、CIP 系统灭菌设计药品 GMP 检查指南中对 SIP 认为：系统中应有合适的空气及冷凝水排放口，在线灭菌可能的冷点处需设置温度监控探点等方面的问题在设计时应予以考虑。这就说明了带有 SIP 功能的 CIP 系统最关键的因素就是通过验证；因此采用分段灭菌时，应在每段设置有效地温度监控点来满足灭菌验证要求。1、蒸汽灭菌验证主要包括以下几点： 灭菌方式。 灭菌工艺参
16、数和运行标准。 灭菌程序的监控方法。 关键参数允许的变化范围。 自动及手动控制操作步骤。 灭菌系统必须满足重现性和有效性。2、CIP 系统的 SIP 功能设计SIP 灭菌应考虑以下几方面： 电气控制上应用微电脑控制，能动态反映灭菌工作情况和流程。并有记录仪和智能打印机，对温度、压力、F 0值等灭菌参数都有数字式仪表和 F0值监控仪显示。 灭菌过程中三种控制方式：温度时间控制、F 0值控制、温度时间控制和 F0值控制双重控制，一般 F08 F 012 之间。 在温度和 F0值双重控制时，确保每次的 F08，且灭菌温度、时间、F 0值及压力均在屏上显示并随时能打印的自动记录，也可存盘。 控制上可输
17、入批号、操作编号、日期等；灭菌温度可自动控制也可自由设定，例如：控制范围 80127，控制精度0.5；同时，可控制升温和降温以及恒温，并可记录曲线及各种参数。 各温度控制点与温度变送器各具有相对独立性。 系统构造上具有采集内部压力和温度的测量口，控温点、测温点可根据需要设置不同地点；并预置有验证接口。 对排空的自动控制由于灭菌周期设不同，其控制排空也不同，其中考虑到压力控制等，可采取正压排空或负压脉动排空方式。 针对不同的用户需求（URS）而设计，SIP 系统如不根据 URS 做 DQ 与 PQ 文件支持的前提下，将失去 SIP 的意义；cGMP 中所强调 DQ 重要性，DQ 验证中 F0值也
18、至关重要，千万不要忽略。十一、CIP 系统硬件设计设计 CIP 系统，要求清洗液系统、酸碱补加系统可独立或联动操作；清洗罐或清水罐具有保温功能，保证清洗液温度均匀，其中所涉及到的设备、配件、管路及仪表等必须符合相关的国家压力容规和现行中国 GMP 标准无菌生产的要求及认证标准。硬件设计原则简述：1、具有精确的智能控制过程，可实现独立的 CIP 清洗和 SIP 灭菌，每个系统单元不受工作环境影响和限制；均显示在触摸屏上并有动画状态显示。2、计量控制系统必须能满足生产工艺要求，误差应符合新版 GMP 控制标准。3、罐体内壁要求为卫生级材料制造，内表面粗糙度应 R0.5，中间添加保温隔热材料，外表面
19、为装饰板。4、罐体外表面温度应有限定界限，不超过常温 10。5、罐体上封头、侧面、下封头均设有设备或各工艺接口。6、清洗液接触的罐体、设备、输液管线、控制阀门及监测器件采用卫生级材料，连接时应达到 3D 标准。7、CIP 系统应设有适当的取样阀，便于取样和验证。8、在关键设备或最冷点设置温度监控点装置。9、服务于配料系统的软连接管选用卫生级软管；采用卫生级四氟或特氟龙垫片。10、管路应有适当的倾斜度，保证排尽管道内流体介质。11、蒸汽管线等应安装稳压阀、泄压阀和过滤装置，避免损坏阀门或造成事故。12、物料系统管线尽可能减少连接点，适当位置预留活接（阿西米标准） ，便于维修拆卸或清洗。十二、CI
20、P 系统的工艺要求1、设计 CIP 系统工艺流程图、组装图和电气控制图及操作说明，按照设计方案进行系统布局和组装。2、控制系统为人机界面 HMI 的控制模式，可手动-自动来完成各项工艺及参数设置。3、CIP 系统生产运行，采用智能控制方式，利用所设程序来完成 CIP 运行。4、清洗设备或管路时，将冲洗的污水尽快排除。5、设计合适的清洗方案，来实现 CIP 全部过程的重现性与有效性。6、SIP 灭菌时应采取合适的工艺控制手段，避免因高温损坏其他部件。十三、公用工程与管线要求1、电气系统：应满足 CIP 系统对动力配电箱电量要求，须符合中国用电相应规范要求与 GMP 标准2、工艺用水应符合新版 G
21、MP 标准 ，应说明所设计系统中工艺用水耗量及温度要求。3、蒸汽应按生产工艺要求设计，应说明所设计系统中蒸汽耗量及参数。4、压缩空气使用的压力范围，应说明所设计系统中用气量耗量及参数。5、排放点和冷凝水点接入地点应分开设置。十四、压力测试技术CIP 系统组装结束后，都应进行整体系统的测试，并留存记录；压力试验应用高于工作压力, 持续合理的时间且记录压力试验数据并存档。十五、酸洗钝化技术1、CIP 系统，都应用适当的洗液、洁净水循环清洗或直接清洗,以去除不溶性微粒。2、所有不锈钢管的焊接外表面都应该进行钝化处理, 并用冷水冲洗。3、经钝化后的 CIP 系统必须洁净保存，封好各进、出口。4、应把各
22、项施工方案、参数、记录、检验报告进行存档。十六、自控系统技术要求与验收标准1、CIP 系统的控制系统，PLC 、MCC 柜置于系统框架边缘，控制柜采用防护等级为IP55 的不锈钢控制柜，具有防腐蚀密封与视窗。2、所有自动化仪表的过程接口符合中国 GMP 标准 。3、洁净室内将使用带盖的不锈钢电缆桥架和不锈钢穿线管；所有控制柜的控制电压均为：交流 380V/50Hz/5 线制、直流 12V24V、马达启动器控制为交流 220 伏，所有穿线管直接进行有效的密封处理。4、布线整齐美观，无卫生死角，屏蔽电缆必须可靠接地。5、仪表的信号电缆使用屏蔽电缆；动力电缆使用带屏蔽层的动力电缆；为避免避免干扰仪表
23、的信号，信号屏蔽电缆应与与电机的动力电缆严格分开设计。6、所有电缆必须标记与图纸一致的电缆标牌；每根芯线必须标记与图纸一致的线号。7、接地将限于控制平台、罐、控制柜之内；将同类或同区域内的设备控制系统安装在一个控制柜内，便于管理。8、应符合中国用电相应规范及中国 GMP 标准 。十七、项目管理与质量控制1、设备供应方需有同等设备设计资质、制造资质、经营资质，在投标时附资质证书原件。2、有详细的制造质量控制方案、制度和措施；有详细的进度计划，确保按期交货。3、确保文明、安全施工，一切由于设备供应方安全防范措施和管理缺陷引起的安全责任由设备供应方全权负责。4、所有传感器和仪表有国内有资质单位的校验
24、报告。并提供校验证书。5、进口货品应提供报关单、合格证和原产地证等证明材料。6、供应方提供三 Q （DQ 、IQ、OQ）文件、CIP 使用维护手册及操作 SOP；供货方协助安装、调试、认证。7、CIP 系统质量保证期为一年，起始时间以双方签署的竣工验收合格报告的时间为准。结束语： 本文是从当前新版 GMP 实施为基础，可满足国内小容量注射剂生产厂家需求。 针对小容量注射剂车间配料系统或工艺管线改造而设计的 CIP 清洗系统，应用及其广泛。 本 CIP 清洗系统主要应用于：小容量注射剂配料系统的清洗（包括：水针剂与冻干剂配料系统的清洗），以及其他生产设备、工艺管线、容器的在线清洗。 参考了国外 Sani-Matic 公司、suncombe 公司 CIP 系统概念设计资料及国内外相关行业标准。
