1、四安定的工艺技术方案1.国内外工艺技术概况2011 年地西泮片曾用名：安定片产量（产值）地区分布统计图2.工艺技术方案的比较与选择3.所选工艺技术方案的可行性、可靠性和先进性，以及技术来源和技术依托4.主要工艺设备和装置的选择及说明设备一览表编号 设备名称 材料 规格型号 生产能力 数量(套)1 高速混合制粒机 不锈钢 GHL-250 100kg/次 12 高效沸腾干燥机 不锈钢 GFG-300 50-100kg/批 13 旋转压片机 不锈钢 ZP37A 15.9 万片 /小时 44 旋转式数片灌装机 不锈钢 XSG 48 瓶/分 15 三维运动混合机 不锈钢 SYH-600 300kg 16
2、 二维运动混合机 不锈钢 EYH-4000 1000kg 17 快速整粒机 不锈钢 KZL-200 100-500kg/小时 18 旋振筛 不锈钢 ZS-650 180-2000kg/小时 19 万能粉碎机 不锈钢 30B 100-300kg/小时 110 回转式自动塞纸机 不锈钢 SZ45 45 瓶/分 111 自动理瓶机 不锈钢 LPJ- 80 瓶/分 112 铝箔封口机 不锈钢 LBF- 60 瓶/分 113 圆盘定位式旋盖机 不锈钢 XS- 60 瓶/分 1称量和预处理从质量部门批准的供货单位购进原辅材料。原辅料须检验合格由质量部门放行后，方可使用。原辅料生产商的变更应通过小样试验，必
3、要时须通过验证。物料应经缓冲区脱外包装或经适当清洁处理后才能进入备料室。原辅料备料室的环境和空气洁净度与生产一致,并有捕尘和防止交叉污染措施。原辅料使用前应目检，核对毛重。称量用的衡器应定期校验，做好校验记录，并在已校验的衡器上贴上合格证，称量衡器使用前应由操作人员进行校正。筛网每次使用前后，应检查其磨损和破裂情况，发现问题要追查原因并及时更换。配料、混合配料前应按领料单先校对原辅料品名、规格、批号、生产厂家、包装情况。按处方量将地西泮、淀粉、糊精分别称量，盛放在清洁的容器内，容器内外都应有标签，写明物料品名、批号、重量、日期和操作者姓名。 将称量好的原辅料按等量递加法混合后再加入三维运动混合
4、机内。充分混合 15 分钟。按处方量配制 35%-37%的乙醇，盛放于不锈钢桶内。处方计算、称量及配料、投料必须复核，操作者及复核者均应在记录上签名。制粒采用高速混合制粒机制粒。使用的容器、设备和工具应洁净，无异物。将混合好的料加入高速混合制粒机内。按工艺要求设定干混时间2 分钟。加入配制好的粘合剂，设定湿混时间 4 分钟，粘合剂要分次加入，不要一次加完，要经常观察颗粒的软硬程度。搅拌桨和制粒刀的速度要由低速到高速，严格进行控制，一个批号制的颗粒的松紧度要一致。当混合制粒结束时，彻底将混合器的内壁和盖子上的物料刮擦干净，以减少损失，消除交叉污染的风险。清场：制粒岗位按清场 SOP 进行清场，并
5、填写生产记录。制粒时可能发生的问题及处理方法：颗粒松散无粘性主要是粘合剂加量不够，或搅拌时间短，可适当增加粘合剂用量，或适当增加搅拌时间。粘合剂加量过多，粒太硬需要把料倒出后，凉至半干，再进行制粒。本品主药含量少，宜采用递加法投料。干燥在高效沸腾干燥机中进行干燥。严格控制干燥温度控制在 50-65。颗粒水分控制在 1%-3%之间。否则，高了易粘冲，低了易裂片。严格控制干燥温度，防止颗粒融熔、变质，并定时记录温度。应定期检查干燥温度的均匀性。清场：制粒岗位按清场 SOP 进行清场，并填写生产记录。干燥过程中可能发生的问题及处理方法湿粒制成后，应立即进行干燥，放置过久，易受压变形或结块。干燥进程中
6、应特别注意控制干燥温度，过高可引起颗粒变色和药物变质。干燥进程中温度应逐步升高，否则颗粒表面干燥后结成一层硬膜，而影响颗粒内部水份的蒸发，使颗粒表面变黄，造成颗粒片面有斑点。整粒、混合在整粒机用 14 目不锈钢网整粒，其颗粒要大小均一，颗粒率要求在 65%-75%。如果颗粒过硬或过大，可重新再过一遍。干粒加硬脂酸镁混匀，采用二维混合机进行总混，每混合一次为一个批号。混合机内的装量一般不宜超过该机总容积的三分之二。混合好的颗粒装在洁净的容器内，容器内、外均应有标签，写明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等，及时送中间站贮存，填写半成品进站记录和半成品请验单监测规定项目。清场：按清场 SOP 进
7、行清场，并填写生产记录。中间站中间站必须有专人负责验收、保管半成品。按品种、规格、批号明显标志，加盖分区存放。并按作业计划向各工序发放，做好记录。颗粒存放在颗粒中转站，外包装为不锈钢桶，内套无毒塑料袋，袋口扎紧，不锈钢桶加盖。统一管理车间半成品的各种周转容器及盛具。各工序使用后的容器及盛具退回中间站后要检查，清洗并烘干后才能再使用。压片用 5.5mm 的浅凹冲压片，理论片重为 0.083g。压片室与外室保持相对负压，粉尘由吸尘装置排除。压片工段应设冲模室，由专人负责冲模的核对、检测、维修、保管和发放。建立冲模使用档案和冲模清洁保养管理制度，保证冲模质量，提高冲模使用率。冲模使用前后均应检查品名
8、、规格、光洁度，检查有无凹槽、卷皮、缺角、爆冲和磨损，发现问题应追查原因并及时更换。为防止片重和厚度差异，必须控制冲头长度。压片前应试压，并检查片重、硬度、厚度、脆碎度和外观，测含量、溶出度和均匀度。符合要求后才能开车，开车后应定时（每隔15 分钟）抽样检查平均片重，确保片重差异在允许范围内。压片机的加料宜采用密闭加料装置，减少粉尘飞扬。压片机应有吸尘装置，除去粉尘。压制好的半成品放在清洁干燥的容器中，容器内、外都应有标签，写明品名、规格、批号、重量、操作者和日期，然后送中间站贮存，填写半成品进站记录。清场：压片岗位按清场 SOP 进行清场，并填写生产记录。9 压片过程中取出供测试或其他目的之
9、药片不应放回成品中。压片时可能发生的困难及处理方法：松片：松片在压片操作中时常发生，片剂置于中指与食指之间，如用拇指轻压即碎裂，或放入空瓶内，轻轻振摇即碎裂者称之为松片，究其原因可分以下几点：压片时压力不足。由于压片时压力不足，不能使颗粒互相密切粘结，如适当加大压力，即可克服松片现象，但压力不可过大，以免导致片剂崩解困难或产生裂片，故压力必须适宜。因颗粒不合要求所引起的松片粘合剂或湿润剂用量不足或选择不当导致所制得的颗粒质松，细粉较多，压片时即使加大压力亦不能克服，只有另选粘性更加强有力的粘合剂或湿润剂重制颗粒。原料过于干燥。操作不当，例如由于粉末堵塞下冲而不能动，装的颗粒少。裂片：裂片亦称顶
10、裂，即片剂压成后，一经振动或放置后，即自片腰中部分裂成二片或三片的现象。压力过大：压力过大，颗粒受压力增加，膨胀程度亦增加，粘合剂的结合力，能抑制其膨胀，故造成裂片，应减低压力处理。上冲与模孔不合要求。使用日久的冲模，日渐磨损，导致上冲与模孔吻合不正直，上冲带有尖锐向内的卷边，压力便不匀使片子的部分受压过大，而造成顶裂或模圈走样变形，其情况大致有三种：模孔内部倾斜，形成上大下小。模孔内径中部稍大，而两端小，则在片剂顶击模孔时裂片。模孔内径中部较小而两端较大，则不易裂片。压片机转速过快，片剂受压时间过短，使片子突然受压而紧缩，接着又突然发生膨胀而裂片。粘合剂或湿润剂选择不当，制粒时粘合剂及湿润剂
11、过少，粘性不足则颗粒干燥后，细粉较多时则干颗粒太坚硬，可造成崩解困难，片面麻点，故加入粘合剂要适当，如细粉过多，可筛出少许，颗粒太硬，应返工重新制粒并追加崩解剂。颗粒不合要求，质地疏松，细粉过多而造成裂片，改进方法应调整粘合剂的浓度与用量，改进制粒方法或将结晶体粉碎制粒，加以克服。纤维性药物所成的颗粒，所压成的片剂常易发生裂片，需在制粒时，加用糖粉，在制粒时部分糖粉溶化，被纤维吸收，可减少纤维的弹性。粘冲：一般发生在上冲，冲头或模孔粘有粉末或细粒时所压出之片剂表面有凹痕或边缘现缺口，非但影响片子外观，亦常使主药含量不足，其原因为：新制冲头在用时表面不光滑或因冲头长久使用，或在保存及装入机体时不
12、慎，而使冲头表面发生碰撞，倒致冲头遭受损坏，易在压片过程中产生粘冲现象，故应将新用冲头仔细磨光。表面刻有图案或字体的冲头在压片时，及时清涮纹路或适当涂润滑剂，减少粘冲现象。颗粒中润滑剂用量不足。润滑剂的主要作用，即为避免粘冲现象，故用量不足即可发生粘冲现象。可加入足量的润滑剂，并应混合均匀。如加过多将发生裂片现象，所以用量要适当。颗粒不干或受潮：颗粒干燥至一定程度，如其中水分过多将出现粘冲，干颗粒受潮后可使润滑作用减低而发生粘冲现象，尤其是原料中含有易吸水或粘性物质，或含有多量细粉者，更易吸潮、发粘。故烘干颗粒应密闭保存。处理方法：可将湿颗粒再烘干后压片。若再粘冲时，可再在机械上酌加润滑剂。片
13、重差异增加：压片过程中，重量差异不能超出药典所规定的限度方为合格，但在压片过程中，常发现片重差异增加，其原因为：加料斗与刮粉器不平衡：在使用多冲双轨旋转式压片机时，其前后各装有一只加料斗与刮粉器，如装时不平衡，则可造成一只加料斗中颗粒落下的速度快，而刮粉器上堆积的颗粒多；另一只加料斗中颗粒，落下的速度较慢，而刮粉器上堆积的颗粒少，故易造成颗粒加入模孔时不平衡，而造成片重差异增加。处理方法是：可调整加料斗与刮粉器的位置，使两加料斗中颗粒相似，使颗粒能均匀地加入模内。加料斗中颗粒过少，或颗粒落下不匀：加料斗中颗粒装量的多少，可影响其中颗粒落入刮粒器上颗粒的多少，如填入模孔中的量不足，致压出片重量减
14、轻，故加料斗中的颗粒应保持一定数量。加料斗堵塞。在压片时如所用的颗粒细小，有粘性或过湿，可能系因加料斗装得过满，易使加料斗饲粒器堵塞，流动不畅，使填充模孔的数量不等，导致片重差异增加。处理方法：可将加料斗饲粒管稍加扩张，并在加颗粒时避免过满，防止堵塞。刮粉器堵塞。颗粒中偶有棉纱头或药料等异物，混入颗粒而落于刮粉器时，亦能使加入模孔的颗粒减少，影响片重，若遇片重突然减轻时，应立即停车检查。颗粒引起片重变化。颗粒过湿，细粉过多，颗粒相差过大，以及颗粒中润滑剂不足，亦均能引起片重差异的变化，应予注意。产生片重变化的原因，绝大多数系由于压片机产生故障，或工作上疏忽所造成；故在压片过程中，应该做好机件保
15、养工作，详细检查机件有无损害，并每隔一定时间（15 分钟）称片重一次，使片重准确。变色或表面有斑点:片剂制成后，有时发生变色或表面出现斑点，不仅有碍美观，且影响质量和疗效，此种情况的产生多系主药发生变化所致，其原因如下:颗粒污染：压片时，上冲与下冲多涂以油类润滑剂，用时，因上冲加油过多，则油垢可因冲头的上下移动而流下，使颗粒污染，致片剂表面发生油斑或其它斑点，故操作时应随时注意颗粒中有无异物，一经发现立即停车检查。冲头与模圈发生磨擦，装置模圈位置不正时，在压片过程中，由于冲头与模孔内壁相磨擦，致有金属油屑落下，附着药片边缘四周，发生黑色条纹或黑斑，需立即停车调整位置。主药结晶过大可产生斑点，处
16、理方法：先将主药粉碎制粒烘干后压片。湿颗粒干燥不当，颗粒本身也存在颜色不同，压出的片子也会有斑点。刮粉器底部与转合平面发生磨擦：如果刮粉装置过低，易使其底部与转台平面接触而发生磨擦，由于磨擦，而有细的金属粉末随颗粒填入模孔中，则压出的药片表面即发现黑纹或斑点，应将刮粉器装置的位置略加提高，即可克服。叠压现象：正常压片时，下冲每次下降时所填颗粒经上冲压制成片后，必须推出方可填充新颗粒，如因机件发生故障，在第一片尚未推出，即继续填充颗粒，即发生叠压现象，此时上冲即陷入模孔中不能移动，须将下冲调节器放松，减低压力后，取出再调整片重，发生叠压现象，须立即停车调整，否则常使机件损坏。不易崩解：片剂压成后
17、，如崩解时限不合格，多因压力过大，粘合剂、润滑剂、崩解剂等用量不适当或颗粒过硬过干等因素所致，已于前述。应根据原因加以处理。包装包装基本要求：待包装药品在贮存、运送过程中，应有妥善的防尘、防潮、防菌和安全措施。待包装或已包装的药品，应按品种，批量的不同，分别贮存，一个包装间不可同时包装两种药品（包括不同规格） ，每批包装结束时应保证做好清场工作，防止混药，交叉污染。包装材料的选用应符合国家药品监督管理局药品包装用材料容器管理办法 （暂行）的规定，在使用前应经预处理：棕色玻璃瓶、白色塑料瓶直接接触药品的内包装材料应与药品不起作用，并采取适当方法清洁消毒后干燥密闭保存。瓶盒内所用衬垫物应起防震、防
18、潮保护作用。各类包装必须加封口、封签以示原装，标签必须准确。用数片机包装。数片用具应专人检查、清洗、保管和发放。包装瓶瓶盖除去外包后，消毒处理进入内包间。包装瓶内填充物（纸脱脂棉干燥剂） ，经处理进入内包间。装好片子的塑料瓶塞纸密封旋盖后，计数通过传递窗传递到外包装室。外包装室贴签放入说明书、装箱单装箱，打包捆扎。对包装标签的品名、规格、批号、有效期等必须复核校对。包装结束后，应准确统计标签的实用数、损坏数及剩余数，与领用数相符。剩余标签和报废标签按规定处理。包装全过程 QA 监督员应随时检查包装质量。要求贴签端正、批号正确、密封垫平整严密、装箱数量准确及外箱文字内容清晰正确。入库管理员根据批
19、包装记录，减去取样数填写产品入库单，入库待验，交仓库初验，指定地点按批号、品种分开堆放。8.8.8 清场：现场生产在换批号或更换品种、规格时，需按清场SOP 进行彻底清场，并填写生产记录。清场合格后应挂标示牌，清场合格证应纳入批记录。5.工艺流程图和生产车间布置的说明5.1 生产工艺流程及环境区域划分示意图为 D 级区为一般生产区5.2生产车间布置说明原辅料入 库总 混称 量整 粒沸腾干燥混 合包 装分 装压 片包装材料内包装材料润滑剂崩解剂 中 转暂 存中 转粘合剂 制 粒去 皮技 术 安 全a) 严格按照工艺规程规定进行生产，熟练掌握标准操作规程的每个操作要领，不得任意更改。b) 新产品投
20、产时，生产技术质量监督部门应在场对关键岗位进行指导和监督生产人员的操作，车间主任和技术负责人参加全过程的操作，并对监控点进行核对。c) 生产设备在使用前应先检查，必要时作空机试验，正常后再进行生产，生产结束后，要把设备清洁干净，摩擦部件要按规定加油拆洗。d) 压力容器、管道、阀门要小心操作，不可使压力超过规定，要按规定定期检查容器，做耐压测试，并做记录。e) 各车间要设有安全小组、义务消防队，车间及仓库配备消防器材及泡沫灭火器。操作室内严禁烟火。f) 机器旋转部位应有防护罩。g) 电器设备要定期检查，电线开关不得裸露，管道破损时要及时修理或更换，不得受潮，不得用湿手去碰电器开关。厂内设有变压器
21、，车间内应设总空气开关，不准车间内的电线外漏，以防操作人员触及。h) 加热容器，管道要有隔热保温设施，防止烫伤。i) 禁止用铁锤或类似工具敲打包装机、管道等。j) 发生安全事故后，要立即报告有关领导，事后写出详细的事故报告。k) 新工人上岗位操作前，要经过培训，并有上岗证。l) 生 产 过 程 中 各 工 序 必 须 层 层 严 格 把 关 ， 不 合 格 的 半 成 品不 得 流 入 下 工 序 ； 未 取 得 检 验 合 格 报 告 的 成 品 不 准 出 厂 。m) 换 批 号 或 更 换 生 产 品 种 规 格 前 ， 应 按 要 求 认 真 进 行 清 场 ，取 得 “清 场 合 格
22、 证 ”后 方 可 转 入 下 一 品 种 或 规 格 的 生 产 ；清 场 合 格 证 随 生 产 记 录 一 起 保 存 。n) 检修的设备，如果需要用电焊气割时，对易燃物品（如汽油等）应予以分离隔绝，妥善安放。周围场地用水冲等，要切实做好防范措施。劳动保护a) 紫外灯或臭氧发生器必须在下班后灭菌，不准在上班时间灭菌。b) 要按GMP规定，定时开动空调机，使车间内的湿度、温度等环境条件符合规定。c) 防尘设备：粉碎等高尘工序应安装吸尘装置以降尘。d) 岗位操作人员每年体检一次。e) 按不同工种，每半年进行一次劳动安全教育。f) 按不同工种，及时发放劳动保护用品，对高温作业岗位的劳动保护，按
23、有关规定执行。g) 企业的安全生产组织每月对生产车间的安全生产检查一次，每年考核班组的情况。工艺卫生执行的管理规程及清洁规程编号如下表：（具体内容参见各项目下规程）序号 文 件 目 录 编 号1 厂区环境卫生管理制度 SMPWS001-002 一般生产区环境卫生管理制度 SMPWS005-003 一般生产区个人卫生管理制度 SMPWS006-004 一般生产区工艺卫生管理制度 SMPWS007-005 洁净区环境卫生管理制度 SMPWS010006 洁净区个人卫生管理制度 SMPWS011007 洁净区工艺卫生管理制度 SMPWS012008 工作服管理制度 SMPSC048009 清洁工具管
24、理制度 SMPWS0240010 状态标记管理制度 SMPSC028-0011 洁净区设备卫生管理制度 SMPWS013-0012 异常情况清洁管理制度 SMPWS015-0013 一般生产区清洁规程 SOPWS001-0014 洁净区清洁规程 SOPWS004-0015 洁净区地漏使用清洁规程 SOPWS006-0016 洁净区容器具清洁规程 SOPWS012-0017 洁净区更衣室清洁规程 SOPWS011-0018 物净室清洁规程 SOPWS003-0019 互锁传递窗标准操作规程 SOPSC005-0020 洗衣岗位规程标准操作规程 SOPSC006-0021 一般生产区工作服、鞋、帽更换清洗制度 SMPWS023-0022 洁净区工作服、鞋、帽更换清洗制度 SMPWS022-0023 清洁剂与消毒剂使用管理制度 SMPWS016-0024 非生产人员进入生产区管理制度 SMPSC044-00综合利用与三废处理a) 严格执行本厂制度及各种标准操作规程，保证生产用料得以充分利用。b) 加强管理，降低物料及水电汽的消耗，减少损失率。c) 对本车间的废料、废渣，及时进行处理。d) 对废品，按指定地点和要求进行清洁和回收。e) 对含酸碱成份的溶液进行中和后及时放入地漏，清洁处理（酸碱量小） 。
