1、细胞色素酶基因多态性及其介导的药物性肝损伤研究进展马葵芬，谢先吉，刘莹，贾红宇（浙江大学医学院附属第一医院 ，浙江 杭州；杭州市第三人民医院 ，浙江 杭州）摘要 ：药物性肝损伤是指因药物本身或患者特殊体质从而在药物使用过程中引起的肝脏损伤。代谢特异质是药物性肝损伤的主要发生机制之一，由于难以预测，代谢特异质肝损伤带来的危害相对于传统肝损伤来说更为严重，其主要与代谢酶的基因多态性有关。细胞色素（）是生物体内主要的相药物代谢酶。具有遗传多态性，可能介导了部分药物所致的肝损伤。但目前国内尚缺乏系统归纳分析因多态性与药物性肝损伤发生相关性的文献报道。本文综述了酶系中几个主要代谢酶包括，和的基因多态性，
2、及基因多态性介导的药物性肝损伤。关键词 ：药物性肝损伤；细胞色素；基因多态性中图分类号 ：，文献标志码 ：文章编号 ：（）：药物性肝损伤是指在药物使用过程中 ，因药物本身和（或 ）其代谢产物 ，或由于特殊体质对药物的超敏性或因耐受性降低所导致的肝损伤 。药物性肝损伤发病率占暴发性肝功能 衰 竭 患 者 的 ，占非病毒性慢性肝炎的。目前发现的可能导致肝损伤的药物中 ，以抗结核药物和中草药居多 ，其他可导致肝损伤的药物有抗生素 、抗肿瘤药物和抗甲状腺药物等。最近调查发现我国的药物性肝损伤为中药所致，主要有何首乌 、菊三七 、黄药子 、雷公藤和土三七等。随着药品种类的不断增加 ，药物性肝损伤发生率呈
3、逐年增加趋势 ，针对药物性肝损伤的发病机制 、预测 、预防和诊断的研究亟待加强 。要了解药物致肝损伤的机制 ，首先需了解药物在肝中的代谢特点 。药物主要经过肝聚集 、转化 、代谢 ，在肝内的浓度比血液及其他器官高 。药物在肝内主要依靠药物代谢酶代谢 ，其中细胞色素 （ ，）家族成员是生物体内主要的相药物代谢酶 。目前研究发现 ，人类至少有 个 基因和 个 假基因 ，其中主要有 个基因蛋白酶的产物参与药物代谢 ，在这 个基因编码的药物代谢酶中 ，约 的药物经 代谢 ，经 代谢 ，经 代谢 ，经 代谢 ，其他少量药物由 等代谢。具有遗传多态性，因此不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异 ，不同
4、种族人群则表现出对药物代谢的不同表现类型 ，通常分为快代谢型和慢代谢型 。对药物及环境化合物的代谢往往具有双向性 ，即主要代谢途径对药物 环境化合物原型灭活或脱毒 ，而次要代谢途径则可能对原型 化 合 物 进 行 致 毒 、致 癌 活 化 等 。由于遗传多态性的存在 ，部分个体在代谢过程中会积蓄更多的有毒或致癌的基金项目 ：国家自然科学基金 （）；浙江省中医药管理局项目 （）作者简介 ：马葵芬 （），女 ，博士 ，主管药师 ，主要从事药理毒理学研究 ；贾红宇 （），女 ，博士 ，主治医师 ，主要从事肝病相关研究 。通讯作者 ：贾红宇 ，：，：（）物质 ，进一步造成肝损伤 ，或原本不具抗原性的药
5、物 ，在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物 ，引起免疫性肝损伤 。关于药物代谢酶基因多态性诱导的药物性肝损伤发生机制 ，研究较为系统且明确的是相代谢酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸结合酶的基因多态性与抗结核药致肝损伤的相关性 。而关于 基因多态性与药物性肝损伤发生的相关性研究则较为散在 ，国内尚缺乏系统归纳分析两者相关性的论著 。随着科学研究的进展 ，一旦明确某药引起的药物性肝损与其代谢酶的基因多态性相关 ，那么临床用药时 ，可通过测定患者主要药酶 的基因型 ，初步判断用药个体的表型 ，从而科学指导确定个体的用药量或确定合适的联合用药方案 ，以减少药物性肝损伤的发生率 。因此 ，本文综述了常见 酶的基因
6、多态性及其介导的药物性肝损伤 ，为研究药物性肝损伤不良反应机制提供思路与方向 ，同时为个体化给药提供理论依据 。 及其介导药物性肝损伤人体内的 亚家族有 种亚型 ，分别为 ，及 。与药物代谢最为密切 ，据统计大约 个类别共 多种药物是 的底物 ，包括对乙酰氨基酚 、曲格列酮 、环孢素 、利多卡因和奎尼丁等大部分药物的代谢。目前 ，至 少 已 鉴 定 出 种 的 突 变 体 （从到 ）。的多态性有种族差异 ，在白种人群中的 基因突变率普遍比亚洲人群中高。中国人中最主要的突变体是，突变频率约为 。是第 外显子 位点发生 的碱基改变 ，导致第 位异亮氨酸变为缬氨酸 。该突变使 酶活性降低 ，造成其基
7、因携带型个体慢代谢的发 生。此 外 ，突 变 体 由 于 在 与位碱基中插入了其他碱基，导致了酶活性的彻底丧失。由于 等位基因突变率较低 ，且其酶活性改变有限 ，因此 ，多态性虽有一定的临床意义 ，但并非是导中国药理学与毒理学杂志年月第卷第期 ， ， ， 致药物临床差异的主要原因。如经代谢的红霉素去甲基化或硝苯地平的药代动力学在 不同基因型的人群中并无显著变化。但另有研究显示 ，的多态性可引起体内物质的代谢差异从而产生临床差异 ，如非洲人群中 高频率突变使得对睾酮的代谢异常而产生更高的前列腺癌风险。至于基因多态性是否导致药物性肝损伤 ，虽然目前尚无直接证据 ，但有研究提示 ，某些药物产生的肝损
8、伤可能与其相关。如作为型糖 尿 病 的 治 疗 药 物 曲 格 列 酮 ，在 体 内 主 要 经 ，和 代谢，临床已有多例因服用曲格列酮后导致严重肝损害的病例报道 ，其原因可能与 代谢酶存在多态性而引起血药浓度的异常升高有关 。 及其介导的药物性肝损伤亚家族是第一个发现存在药物氧化代谢遗传多态性的 酶 ，包括 ，和 个 亚 型，其 中 和 是 假 基 因，仅可以在肝和其他组织（如肠 、肾和 人 脑 ）中 表 达 。是迄今发现最具有遗传多态性特征的代谢酶，该基 因 位 于 第 号 染 色 体，由 个 氨 基 酸 组成 ，可以催化 代 谢 抗 抑 郁 药 、抗 精 神 病 药 、阿 片 类 药 物
9、 、受体阻断剂 、抗心律失常药等类药物 ，如 右 美 沙 芬 、可 待因 、普萘洛尔和美托洛尔等 。的遗传多态性导致其酶活性不同从而使人群表现出不同的代谢类型 ，如中国 、日本和朝鲜等东方人表现为快代谢型 ，而白种人群中则表现为慢代谢型 。慢代谢型的白种人其基因型绝大多数为 。是由于 等的碱基改变导致剪切缺陷及酶活性丧失。哌克昔林是抗心绞痛药物 ，其剂量依赖性表明药物累积可能引起脂肪性肝炎 ，而 的缺陷可使哌克昔林堆积在肝细胞中引起肝毒性和酒精肝。等报道了一例 岁妇女因服用低剂量的番泻叶而导致肝炎 ，进一步研究发现是由于 突变引起致肝毒性物质的蓄积所致 。此外 ，多态性也可致苯丙胺衍生物 、哌
10、嗪类和抗抑郁类等药物代谢差异而产生肝毒性。研究发现 ，曲唑酮的肝毒性是由经 代谢产生的有毒代谢物间氯苯哌嗪蓄积所致 。由于间氯苯哌嗪须经 进一步代谢清除 ，因 存在基因多态性 ，使慢代谢型患者中间氯苯哌嗪蓄积 ，从而导致了曲唑酮的肝毒性。在表现为 快代谢型的中国人群中 ，则相对不易引起代谢物的蓄积 ，使此类不良反应相比慢代谢型的白种人群减少 。 及其介导的药物性肝损伤亚家族是哺乳动物肝细胞微粒体 中最大的亚家族 ，其成员主要包括 ，和 等 。是 亚家族中最主要的成员 ，占肝微粒体 总量的 ，约 的临床常用药物经 催化代谢 ，如甲苯磺丁脲 、苯妥英 、华法林 、托拉塞米 、阿米替林 、氟西汀 、
11、磺胺甲噁唑 、睾酮和洛沙坦等 。其中甲苯磺丁脲是目前最常用的 探针药物之一 ，用于检测人体内酶活性。亦具有遗传多态性，大量研究表明 ，基因突变主要发生在 ，。突变体是突变率最高的一种，由于 号外显子的 位 ，导致多肽链第位氨基酸异亮氨酸变为亮氨酸。及 位点同时突变，可使得 对药物的代谢速度降低几十倍 ，大大改变药物在体内的清除率，从而引起药物积蓄 。有研究指出 ，一些药物介导的易感人群的药物性肝损伤与其代谢酶 的基因表型有关 ，如来氟米特介导的严重肝毒性与 基因型相关。然而 ，等研究了 ，基因型与双氯芬酸致肝损伤的相关性 ，结果显示在 位肝损病人中 ，基因型的概率与在 位正常人群中此基因型的概
12、率无显著性差异 。 及其介导的药物性肝损伤基因位于第 号染色体上，全长约，包括 个外显子和 个内含子 。其主要存在于肝中 ，在肠道 、脑和肺等组织中也有少量分布 。在药物代谢 、前致癌物激活过程中起重要的作用 ，现 已 发 现 众 多 药 物 由催化代谢，包括抗抑郁药 、抗精神病药 、甲基黄嘌呤等类药物 ，如非那西丁 、咖啡因 、丙咪嗪 、氯氮平 、他克林 、普萘洛尔和美西律等 。由于 存在基因多态性 ，其基因表达和酶活性均存在较大个体差异 ，个体间差异通常为 倍 ，最高可达倍。目前 ，至少已经发现了 个单核苷酸多态性 ，其中具有功能意义的最主要的单核苷酸多态性为和 ，该位点的突变分别使得酶活
13、性降低或升高。近来有研究表明 ，在风湿性关节炎患者中 ，（）等位基因与来氟米特介导的肝等脏器毒性有关 。基因型为 的患者比基因型为或 的患者发生来氟米特介导的毒性的风险高倍。此外 ，过量服用何首乌等中药易导致药物性肝损伤 ，而何首乌中的大黄素主要是由 代谢，何首乌致急性药物性损伤是否与 的基因多态性相关 ，笔者课题组正在研究中 。 及其介导的药物性肝损伤由 个 氨 基 酸 组 成，目 前 研 究 发 现 ，参与了约 的常用药物代谢如地西泮、普萘洛尔 、奥美拉唑 、华法林和伏立康唑等。 等发现 ，慢代谢型者主要为 突 变 ，即 外 显 子 中 第 位发生碱基突变（），从而产生了一个异常的拼接位点
14、 ，使外显子端前的碱基发生缺失，使蛋白的合成过早终止 ，从而生成了一个被切断的缺乏血红素结合位点的无功能酶蛋白 。研究发现 ，慢代谢者 （及 ）使用苯巴比妥和非巴氨脂 、苯巴氨脂的混合物时容易引起药物 中国药理学与毒理学杂志年月第卷第期 ， ， ， 书书书性肝损伤。此外 ，在慢代谢型患者中 ，伏立康唑可能会因为蓄积而产生浓度依赖性损伤 ，如药物性肝损伤等 。伏立康唑体内药代动力学的个体间差异主要由 的多态性引起 ，慢代谢型体内的曲线下面积比快代谢型高 倍 。等研究了 例小儿患者静脉给予伏立康唑发现 ，快代谢型和慢代谢型的杂合子组对伏立康唑的清除率比快代谢型纯合子组低 ，提示慢代谢型患者可能会因
15、为蓄积而产生损伤 。然而 ，另一项研究分析了 多态性与血清伏立康唑中浓度的关系 ，却未发现两者相关。 展望综合以上药物性肝损伤在 遗传因素方面的机制研究结果发现 ，部分药物导致的肝损伤发生机制与 基因多态性相关 ，也有部分研究显示其机制与 基因多态性无关或关系不确定 。但是 ，更多药物性肝损伤未受重视 ，并缺少相关研究揭示其发生机制是否与某个特定 的多态性相关 。由于药物引起的肝损伤可能是由于多种风险基因及其他错综复杂的综合因素所致 ，因此 ，开展其是否与某些特定 基因多态位点相关的研究比较困难 ，但深入研究意义较大 。随着基因分型检测技术的发展 ，尤其是从实验室研究到临床检测应用的改变 ，基
16、因多态性研究势必为临床个体化用药及降低药物不良反应作出重要贡献 。参考文献 ： ， ， （生 物 技 术 通 报 ），（）： ， ， （中国现代医药杂志 ），（）： ， （中国实用医药 ），（）： ， ， （） ， ，（）： ， （中国药理学通报 ），（）： ， ，（）： ， ， ， ， ，（）： ， ， ， ， ， ， ，（）： ， ， ， ， ， ，（）： ， ， ， ， ， ， ， ，（）： ， ， ， ， ， ， ，（）： ， ， ， ， ， ，（）： ， ， ， ： ，（）： ： ，（）： ， ， ，（）： ， ， ， ， （） ，（）： ， ， ， ， ， ，（）： ， ， ， ，
17、（）： ， ， ， ， （）， ： ，（）： ，（）： ， ， ， ， ： ，（）： ， ，（）： ， ， ， ，（）： ， ， ， ，（）： ， ， ， ，（）： ， ， ，（）： ， ， ， ， ， ，（）： ， ， ，（）： ， ，中国药理学与毒理学杂志年月第卷第期 ， ， ， ， ，（）： ， ， ， ， ， ，（）： ， ，（ ）： ， ， ， ， ， ， ，（）： ， ， ， ， ， ， ，（）： ， ， ， （ ， ， ，； ， ，）： ， ， （ ，） ， ， ， ： ； ； ： （）； （） ： ，：，：（）（收稿日期 ： 接受日期：）（本文编辑 ：付良青 ） 中国药理学与毒理学杂志年月第卷第期 ， ， ，
