1、中国甲真菌病诊疗指南 ( 2015 版)中华医学会皮肤性病学分会中国医师协会皮肤科医师分会中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会由中华医学会皮肤性病学分会、中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会和中国医师协会皮肤科医师分会共同组织专家组成“甲真菌病指南专家工作组” ，对 2008 版指南进行了认真补充和修订， 制定了2015 年版中国甲真菌病诊疗指南。参加制定本指南的顾问 : 吴绍熙、廖万清、金学洙; 成员(按姓氏笔划排列) : 王爱平、李福秋、李若瑜、刘维达、吕雪莲、章强强、温海、潘炜华;秘书: 余进; 特邀 审阅:郑岳臣、李春阳。1 前 言 甲真菌病 (onychomycosis)是皮肤科的常
2、见病，其患病率约占所有甲疾病的 50%和所有皮肤感染的 10%。由于甲板的特殊解剖结构特点、药物难以渗透、治疗疗程长、复发率高等因素，导致其治疗存在很大挑战。随着强效、安全的口服及外用抗真菌药物和物理治疗等新疗法的问世，给甲真菌病的治疗带来了显著进步。但是，在甲真菌病的临床诊疗中仍然缺乏统一的诊断标准和治疗原则。存在诊断不清、盲目选择口服药物等问题，导致治疗结果不够理想。近年来，国内在甲真菌病的病原学、诊断和治疗方面积累了不少经验，特别是在 2008 年“甲真菌病诊疗指南”发表后，使甲真菌病的诊疗更加规范合理，对临床工作起到了指导作用。但是鉴于篇幅的限制，该指南只提供了原则性的指导和建议。20
3、10 年相关专家又对具体实施指南过程中需要注意的问题进行了分析，发表了“甲真菌病的诊疗难点和个体化策略” 。近年来，国内外在甲真菌病诊治方面又取得了一些新的进展，为了进一步完善甲真菌病指南，规范甲真菌病的诊疗原则，为临床医师提供更多有益的指导，我们制定了本指南。2 定 义 甲真菌病是指由皮肤癣菌、酵母菌和非皮肤癣菌性霉菌(简称其他霉菌)侵犯甲板和(或)甲床 所致的病变。其中由皮肤癣菌引起的甲真菌病又称为甲癣。 3 流行病学与发病因素 甲真菌病的发病率占自然人群的 2%18%， 全球的发病率有较大差别，我国南北跨度较大，发病率也存在地域差别。国内目前自然人群发病资料匮乏，仅有 20 世纪 80
4、年代上海 11 万人口的调查资料，结果提示甲真菌病患病率为 5.69%。全国多中心流行病学调查皮肤科门诊就诊足病患者中甲真菌病患者的比例为 15.7% (n = 41 329)。但目前尚缺乏大样本的精确的发病资料。 甲真菌病的发病与年龄有关，流行病学调查显示， 6079 岁人群患病率为 18.2%，而19 岁以下者仅为 0.7%。男性发病率高于女性。趾甲多于指甲。免疫受损状态，如罹患糖尿病、 HIV 感染、接受系统性糖皮质激素和免疫抑制剂治疗等都是导致甲真菌病的易感因素。其他易感因素还包括甲外伤、罹患足癣、穿不透气的鞋等。最近的研究揭示:某些遗传因素导致的天然免疫缺陷可能与严重的皮肤癣菌感染相
5、关。 4 病原学和发病机制 甲真菌病的病原菌包括皮肤癣菌、酵母菌和其他霉菌。皮肤癣菌是一群在形态、生理、抗原特性上关系密切的真菌，其共同的特点是亲角蛋白，可侵犯人或动物的皮肤、毛发和甲板。根据形态学特点可将其分为 3 个属:小孢子菌属(Microsporium)，毛癣菌属(Trichophyton)，表皮癣菌属(Epidermophyton)。根据皮肤癣菌在自然界的生态分布及寄生宿主的不同又可分为亲人性(arthropophilic)、亲动物(zoophilic)和亲土性(geophilic) 3类。 全球的流行病学资料均表明皮肤癣菌是甲真菌病最主要的病原菌，而热带地区念珠菌性指甲感染相对高发
6、。在欧洲的一项大样本的足部发病调查(Achilles 研究)中，皮肤癣菌也是主要的致病菌，这与包括我国在内的亚洲国家和地区的情况相似。我国各地综合的病原学调查中显示皮肤癣菌约占 65%70%左右;酵母菌约占 10%30%，主要分布在南方温暖潮湿地区，女性手指甲感染比例较高;其他霉菌所致感染约占 3%12%，比较肯定的病原菌是短帚霉，其他霉菌国内报道较少，这主要与缺乏精确诊断手段有关，另外尚有一小部分混合感染。值得注意的是，不同地区和不同人群、不同部位的病原菌分布不同。 皮肤癣菌中红色毛癣菌是引起甲真菌病的最主要的病原菌，其次为须癣毛癣菌; 随着分子生物学的发展，目前已对须癣毛癣菌进行了重新分类
7、，被新命名为趾(指)间毛癣菌 (Trichophyton interdigitale)。至今文献报道的引起甲真菌病的皮肤癣菌共有 18 种，其中毛癣菌属 11 种，小孢子菌属 6 种，表皮癣菌属 1 种。红色毛癣菌、趾(指)间毛癣菌、絮状表皮癣菌仍是国内外大部分地区最常见的 引起甲真菌病的三种皮肤癣菌。其中趾(指)间毛癣菌毒力最强，其机械破坏力和蛋白水解活性都强于红色毛癣菌和絮状表皮癣菌。 皮肤癣菌具有亲角质性，进入甲板、释放各种酶，包括蛋白水解酶和酯酶，分解角蛋白。甲具有一定防御能力，在结构上，甲通过近端甲皱襞保护以及远端甲板与甲床紧密连接防止微生物侵入。甲还具备一定的天然免疫功能，通过产生
8、抗菌肽(IL-37，cathelicidin)对入侵微生物进行杀伤。但总的来说，甲缺乏细胞免疫功能，对真菌易感，甲板适宜真菌长期生存。甲真菌病发病呈现慢性过程，不伴有炎症反应。 念珠菌所致的甲真菌病在慢性黏膜皮肤念珠菌病和 AIDS 患者中较为明确。由于甲下念珠菌定植比较普遍，所以甲中单纯培养出念珠菌难以提示感染。其他霉菌在甲真菌病中的致病机制尚待进一步探讨。 5 临床表现及分型 甲真菌病患者的甲板可以表现为浑浊、增厚、分离、变色、萎缩、脱落、翘起、表面凹凸不平、钩甲以及甲沟炎等。目前按照临床表现可分为 6 种主要类型。51 浅表白斑型甲真菌病（superficial white onycho
9、mycosis，SWO) 真菌从甲板表面直接侵入，位于甲板表浅层。 甲板出现白色不透明、边缘清楚的斑或横沟，质地较松脆易碎，逐步扩大或融合。日久可变成黄白色。 5 2 远端侧位甲下型甲真菌病(distal and lateral subungual onychomycosis，DLSO)此型最常见。真菌先感染甲周远端和侧缘的皮肤角质层，后延至甲床。开始时甲板形态正常，以后因炎症范围扩大而使甲下角质增生，甲板游离缘上抬，甲板和甲床分离。随着病程进展，真菌最终侵入甲板，甲板变污浊，色泽和硬度发生变化，脆性增加，极易破损或呈虫蛀状。病情进展随个体差异而快慢不等，一般病程均较长。 53 近端甲下型甲真
10、菌病(proximal subungual onychomycosis，PSO) 真菌由近端甲小皮角质层入侵。表现为白斑，开始仅局限于甲半月部，可随甲板生长逐渐外移也可自行逐渐扩大，甲板可增厚，多数不增厚。常伴发甲沟炎。 54 甲板内型甲真菌病( endonyx onychomycosis，EO) 此型临床少见，国内尚未见报道。损害仅局限在甲板，不侵犯甲下，甲板呈白色或灰白色，无明显增厚或萎缩，无明显炎症。 55 全甲毁损型甲真菌病(total dystrophic onychomycosis，TDO) 上述各类型如果继续加重，累及全甲，可表现为全甲板受到侵蚀、破坏、脱落，甲床异常增厚。 56
11、 念珠菌性甲床炎和甲沟炎 近端和侧位甲皱襞的慢性炎症。常伴有甲沟炎，可有甲分离，也可有甲增厚，但不多见。甲皱襞的炎症呈轻度暗红色慢性肿胀，一般无化脓。慢性黏膜皮肤念珠菌病的患者可为全甲受累、常累及 20 个甲，甲板增厚，并伴有鹅口疮和皮肤损害。 还存在如混合型甲真菌病(MPO) : 指在同一病甲可以出现不同类型的损害。继发性甲真菌病(Secondary Onychomycosis) : 指在非真菌性甲疾病基础上继发真菌感染，真菌可侵入甲板及周围组织，常见于银屑病和外伤性甲疾病，多可表现出原发病的特征。确诊需要实验室检查证据。6 诊断与鉴别诊断 61 真菌学检查甲真菌病的实验室检查主要包括真菌镜
12、检、真菌培养、组织病理学及分子生物学检测。 取材甲屑标本的采集非常关键，包括取材的部位、方式、样本量。合格的标本是保证检验结果正确性的重要条件。理想的取材部位是在甲病变区与正常区交界处靠近甲床端，此处病变的甲屑中真菌菌丝及孢子活力较强，最好取污秽的甲下碎屑，采集的样本量尽可能多，以增加真菌镜检和培养的阳性率。 真菌镜检 刮取足量的甲屑，经 20% KOH 溶液制片后镜检。皮肤癣菌可见分枝分隔的菌丝或 呈关节样菌丝。酵母菌如念珠菌可见芽生孢子和假菌丝。其他霉菌往往可见形态不规则的菌丝或 孢子，暗色真菌可见棕色的菌丝或孢子。 真菌培养 经 75%乙醇消毒取材部位后采集甲屑，同时接种于含抗生素及含与
13、不含放线菌酮的沙氏琼脂。推荐采用平皿多点接种，可以提高培养的阳性率，置 2528培养 23 周。培养结果如为皮肤癣菌，即可确诊为甲真菌病。但如为酵母菌或其他霉菌，在 10 个接种点中有 6 个生长为同一菌种且直接镜检显示相应的菌丝或孢子形态特征， 可考虑为甲真菌病的病原菌。马拉色菌需要在含脂质的培养基中才能生长。甲组织病理 真菌镜检与培养一直是诊断甲真菌病的金标准，但由于其受到标本采集、检验技术及培养条件等多种因素的影响，真菌检出的阳性率一直不高。甲组织病理可以弥补这些不足，当发现在病甲组织标本中有真菌菌丝或孢子时，诊断可以确立。当真菌培养结果出现酵母菌或其他霉菌时，甲组织病理检查可见相应的真
14、菌结构也可确认其为病原菌。聚合酶链反应(PC)技术 国内外学者已采用多重 PC等手段来诊断甲真菌病。PC技术具 有快速、灵敏性高及特异性强的优点，已成为其他真菌学表型检测方法的一种补充，但其缺点是操作较繁琐，仍存在一定的假阳性与假阴性。 62 诊断 甲真菌病的正确诊断是取得良好疗效的重要前提。根据临床表现、真菌镜检阳性或组织病理检查发现病甲内有真菌菌丝或孢子，可诊断为甲真菌病。真菌培养为皮肤癣菌即可确诊;如培养为酵母菌或其他霉菌时，直接镜检显示相应的菌丝或孢子形态特征，可诊断为甲真菌病。仅作甲组织病理检查发现真菌菌丝或孢子时也可诊断甲真菌病。分子生物学方法的检测虽然能快速提供有效的诊断信息，但
15、作为诊断依据尚需进一步完善。 63 鉴别诊断 最常与甲真菌病混淆的是银屑病和扁平苔藓引起的甲改变。银屑病引起的指甲上的不规则点状凹陷(“顶针状”改变)、甲剥离伴棕红斑样边界可资鉴别。扁平苔藓引起的特征性的甲纵形碎裂、残缺、萎缩及翼状胬肉样改变可资鉴别。手足部湿疹也常致甲板灰暗，表面不平，有纵横嵴沟，可与表现为甲营养不良的甲真菌病相混淆。斑秃甲损伤可表现为甲板粗糙混浊无光泽、甲水滴状下凹、甲纵嵴和不规则增厚、变脆易碎，甲板与甲床分离等，但通过其典型秃发表现不难鉴别。具雷诺氏现象的疾病可有甲变色、变薄或萎缩，出现反甲、纵嵴或沟纹、甲下钙盐沉积等改变，肢端典型的雷诺氏征有助于鉴别。毛发红糠疹长期病变
16、可致甲板无光泽、呈棕黄色并增厚，甲下角化过度，皲裂出血等改变，但通常伴有红斑脱屑角化过度等可作鉴别。 此外，还需与先天性白甲症、先天性厚甲症、甲母痣、甲母质瘤、Bowen病、甲下黑色素瘤、甲-髌骨肘综合征的甲改变相鉴别。上述皮肤病引起的甲改变与甲真菌病鉴别主要依靠临床特征、真菌学检查和组织病理检查。 64 诊断存在问题和对策 甲真菌病的临床诊断与病原学诊断不能有效结合，将导致临床上甲真菌病的误诊误治。因为临床上存在约半数以上的非真菌性甲病，常与甲真菌病混淆。因此，甲真菌病的诊断需要临床和实验室检查相结合，正确的诊断才能指导有效的治疗。直接镜检及培养是简便可行的确诊方法，应进一步向基层普及和推广
17、。 7 治疗和预防 71 治疗药物概述 局部治疗药物： 阿莫罗芬：属于吗啉类抗真菌药物，主要通过抑制次麦角固醇转化成麦角固醇中的两个关键酶，即 14-位还原酶和 7-8 位异构酶，使次麦角固醇堆积于真菌细胞膜中，而麦角固醇大量减少，致胞膜结构和功能受损，真菌死亡。 此外，角鲨烯、麦角甾二烯醇(ignosterol)等聚集，导致膜麦角固醇含量改变，进而使真菌细胞膜通透性发生改变，影响真菌代谢过程; 同时还造成几丁质沉积，导致真菌生长障碍。阿莫罗芬具有广谱抗真菌活性，对皮肤癣菌最敏感，念珠菌属对其敏感性存在明显的种间差异，对其他霉菌的敏感性亦不一致。5%阿莫罗芬搽剂能在甲板上形成一层非水溶性的膜，
18、膜中含有高浓度的阿莫罗芬，能快速渗透进甲床，并可在甲上停留 1 周，形成一个药物池使之易于被释放并渗入甲板。在甲真菌病终止治疗 14d 后，甲板中存留的阿莫罗芬水平对皮肤癣菌和酵母菌的抗菌活性仍然高于 MICs（最低抑菌浓度）很多倍。 环吡酮胺： 环吡酮胺进入真菌细胞主要影响线粒体酶和细胞生长的多个代谢过程，使真菌大分子(例如蛋白和核酸)的合成减少，可破坏真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质外渗，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致真菌细胞的死亡。环吡酮胺对皮肤癣菌、酵母菌、其他霉菌有较强的抑菌和杀菌作用，同时具有穿透指(趾)甲的能力。8%环吡酮甲涂剂对甲板有强劲的穿透性，使甲下局部保持较高的药物浓
19、度而起作用。 系统治疗药物 特比萘芬： 通过抑制真菌角鲨烯环氧化酶，干扰真菌麦角固醇生物合成的早期步骤，引起麦角固醇的缺乏以及角鲨烯在细胞内的集聚，从而导致真菌细胞死亡。具有广谱抗真菌作用，对皮肤癣菌的 MIC 值与 MFC（最低杀菌浓度）相当，是一种杀真菌药物。对酵母菌多呈抑菌作用，但对于近平滑念珠菌呈杀菌效应。对孢子丝菌、曲霉、暗色真菌等有良好的抑杀菌效果。口服特比萘芬吸收良好(70%)，食物不影响其吸收。在开始治疗的第 1 周内即可分布到甲板，口服 12 周后，药物在甲板中可存留 69 个月。 伊曲康唑： 唑类抗真菌药物主要是通过对细胞色素 P450 依赖酶-羊毛固醇 14-去甲基化酶的
20、作用，有效的抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，导致细胞膜麦角固醇缺乏; 同时甲基化的羊毛固醇在细胞内积聚，导致了许多与膜相关的细胞功能发生改变，真菌细胞受到抑制或者死亡; 还可抑制真菌的过氧化酶，使真菌细胞内的过氧化物堆积，导致真菌细胞死亡。具有广谱抗真菌活性，对于皮肤癣菌、酵母菌、其他霉菌均有较好的抗菌活性;但对镰刀菌和接合菌无活性。为达到最佳生物利用度，餐后应立即给药，胶囊须整个吞服。在开始治疗的第 1 周内即可分布到甲板，连续或冲击治疗甲真菌病，停药后药物在甲中可保留 69个月。 氟康唑： 作用机制与伊曲康唑相同。氟康唑对于隐球菌、念珠菌、双相型真菌和皮肤癣菌有抗菌活性;但对克柔念珠菌、
21、光滑念珠菌和其他霉菌天然耐药。口服吸收良好，不受食物影响，生物利用度超过 90%。药代动力学研究显示氟康唑可以快速穿透甲板，在甲板中的浓度与剂量成正相关， 终止治疗后氟康唑可在指甲甲板中存在 4 个月，在趾甲中存在 6 个月。 72 药物安全性/药物相互作用 特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑是治疗甲真菌病常用的三种系统抗真菌药物，除了关注药物本身固有的不良反应外，还要重视患者的联合用药以及所用药物之间的相互作用。老年人中药物不良反应比年轻人多见，且随年龄增长而增多。其次老年人由于多病性，多种药物同时应用的机会较多，随之而来的药物相互作用问题也多。警惕口服多种药物的不良相互作用无疑是合理用药的重要环节
22、，因此为了预防或减少不良反应的发生，对于同时口服多种药物治疗基础疾病的患者应选择药物相互作用比较少的药物。 不良反应发生率特比萘芬近 10%，伊曲康唑约为 7.1%。胃肠道不适最常见，其次为皮肤及中枢神经系统反应等。因肝转氨酶升高需要或不需要终止治疗率均低于 2%，结果与安慰剂相似。因此，如果持续应用系统抗真菌药物 46 周时，应监测肝功能。既往有或现有肝损害的患者不宜使用系统抗真菌药物。 特比萘芬经由多种 CYP450 酶代谢，如果合并用药经由某一种 CYP450 酶代谢，特比萘芬可转由其他 CYP450 酶代谢。特比萘芬主要对 CYP2D6 酶有一定影响，应避免经 CYP2D6 酶代谢的药
23、物如三环类抗抑郁药、-阻滞剂、单胺氧化酶抑制剂等合用。特比萘芬不抑制 CYP3A4 酶，因此，不影响经由该酶代谢的药物，药物间相互作用较少。 伊曲康唑是 CYP3A4 酶抑制剂，可竞争性抑制许多经由 CYP3A4 酶催化的药物代谢，使这些药物血药浓度提高，药物作用延长，不良反应增加。需要注意的是，在报道的不良反应中，以伊曲康唑与其他药物间的相互作用为主。因西沙必利、奎尼丁、地高辛、辛伐他汀、洛伐他汀、阿斯咪唑、特非那丁等与伊曲康唑合用可发生危及生命的心律失常如尖端扭转型室性心动过速; 阿托伐他汀钙、洛伐他汀和白消安与伊曲康唑合用可增加肌病或者横纹肌溶解的风险;三唑仑、咪达唑仑均应禁止联用。 氟
24、康唑是 CYP2C9 酶的抑制剂，并有轻微的抑制 CYP3A4 酶的作用。与主要经由 CYP3A4 酶代谢的一些药物合用，可使这些药物血药浓度升高，故联用时应谨慎，必要时需要监测后者的血药浓度。与西沙必利合用，可能出现尖端扭转型室性心动过速，应禁止联用。 73 病因治疗 引起甲真菌病的病原菌有皮肤癣菌、酵母菌和其他霉菌，如能在真菌镜检的基础上再做真菌培养或采用非培养鉴定技术，明确病原菌的种类，将为药物选择带来较明确的方向。依据众多体外药敏试验的结果和一些临床循证医学证据，若明确为皮肤癣菌所致甲感染，口服用药应先考虑特比萘芬，亦可选用伊曲康唑; 如为念珠菌等酵母菌所致，宜首先选择伊曲康唑或氟康唑
25、。至于其他霉菌，建议对分离菌种做药敏试验，依结果选择敏感药物。如不能做真菌分离鉴定及测定 MIC，则应首先选择伊曲康唑。国内市场上目前外用药物仅有 5% 阿莫罗芬搽剂，其抗菌谱较广，可直接单独或联合应用于各种真菌所致的甲感染。 74 治疗方案选择 局部药物治疗： 应用局部药物治疗甲真菌病的指征包括远端受损甲板50%;无甲母质受累;受累指趾甲数目4 个;不能耐受口服药物治疗的患者。 疗效有限，主要问题是药物不能很好渗透至整个甲，局部药物的浓度达不到 MICs。目前主要有 5%阿莫罗芬搽剂 8%环吡酮甲涂剂。 5%阿莫罗芬甲涂剂： 一项开放性、随机研究显示，456 例甲真菌病患者采用 5%阿莫罗芬
26、搽剂每周 1 次或 2 次治疗，疗程 6 个月，停药后 2 个月和 3 个月随访。结果显示每周 2 次的治愈率为 54.2%稍高 每周 1 次的 46%(P=0.4) 。每周 2 次或每周 1 次的总有效率分别为 74%和68%，真菌学治愈率分 别为 761%和 706%。仅有 4 例患者有轻度局部刺激。但是，5%阿莫罗芬搽剂对于累及甲母质的甲真菌病治愈率不高。因此，对于甲母质受累的甲真菌病患者则可以与口服抗真菌药物如伊曲康唑和特比萘芬联合，联合治疗比单一治疗具有更宽的抗菌谱，且有一定的治疗协同作用，可以明显提高治愈率，减少口服药量，降低不良反应发生的风险，具有治疗的最佳价-效比。研究亦显 5
27、%阿莫罗芬搽剂可以作为甲真菌病治愈后的预防用药。推荐用法:5%阿莫罗芬搽剂，每周 1 次或 2 次外用，连续 48 周。5%的患者在用药部位有轻微的不适，包括烧灼感、瘙痒、发红、局部疼痛等，但可以耐受。 8%环吡酮甲涂剂: 推荐用法，第 1 个月隔天 1 次外用;第 2 个月每周 2 次外用;第 3 个月每周 1 次外用到治疗结束，一般疗程 6 个月以上。一项荟萃分析结果显示 8%环吡酮甲涂剂治疗甲真菌病真菌学治愈率平均 52.6%。不良反应主要为涂药甲的临近皮肤刺激，可自行恢复。系统药物治疗: 除了适于外用药物治疗的甲真菌病以外的各临床类型，均可选用系统药物治疗，目前包括特比萘芬、伊曲康唑和
28、氟康唑。 特比萘芬： 多项大样本随机对照双盲研究显示，特比萘芬对甲真菌病的真菌清除率可超过 70%。一项 5 年双盲前瞻性随访研究显示皮肤癣菌所致的甲真菌病，特比萘芬的远期真菌学疗效和临床疗效更优，复发率更低。推荐连续疗法治疗甲真菌病;成人剂量 250 mg，1 次/d;疗程一般指甲真菌病为 69 周，趾甲真菌病为 1216 周。 伊曲康唑： 多项国外随机对照临床研究及国内上市后大量临床经验总结显示，伊曲康唑对皮肤癣菌、念珠菌和其他霉菌引起的甲真菌病，均有较高的临床疗效。推荐间歇冲击疗法治疗甲真菌病; 成人剂量 200mg，2 次/d，脂餐后即服或餐时服用，连续服用 1 周后停药 3 周为 1
29、 个疗程，总疗程一般手指甲 23 个疗程，足趾甲 34 个疗程。 氟康唑： 众多临床研究表明氟康唑治疗甲真菌病的临床和真菌学治愈率均明显低于伊曲康唑或特比萘芬，加之其治疗甲真菌病的临床资料较少，故一般不推荐于甲真菌病的一线治疗。研究显示每周 1 次，剂量 150mg、300mg 或 450mg 治疗甲真菌病的临床和真菌学疗效基本相似，无明显的剂量优势，但对趾甲真菌病长疗程明显优于短疗程。近期一项荟萃分析建议治疗剂量为每周 150mg， 持续 6 个月以上。 非药物治疗 拔甲或病甲清除术有些类型的甲真菌病，例如远端甲板受累、黄斑条纹甲(可 能存在皮肤癣菌瘤)、嵌甲和甲板厚度2mm 时，清除病甲是
30、必要的。但由于手术拨甲损伤较大，则 仅限于不伴手足癣的单个甲真菌病的治疗。除病甲可用 20%40%尿素或 20%尿素加 10%水杨酸软膏封包，待甲板软化后再予拨除。病甲清除术是很少单独应用，通常用于外用药物、口服药物和激光等联合治疗中。伴有嵌甲时，应将嵌甲部分甲板纵向去除，解除甲板对甲沟的挤压。激光治疗 激光具有高靶向性、高能量的特点，能使病甲局部接受较高密度的能量并能够对病原菌有一定的抑制作用，较少对正常组织造成损伤，可以避免系统用药的不良反应，可能作为非药物性治疗的一个选择。但激光治疗甲真菌病的确切机制、疗效和安全性等方面，尚缺少系统的临床与实验研究。 其他非药物治疗 光动力治疗是利用光敏
31、剂结合一定波长的红光进行照射，产生单态氧、氧自由基等杀伤病原微生物，从而达到甲真菌病的治疗目的。离子导入是利用低电流让局部药物更好的渗透进入甲板和周围的组织提高治疗疗效，但这种方法难以穿透甲板全层。 上述三种疗法就目前的临床效果来看，尚不及口服抗真菌药物的疗效，因此建议仅作为辅助治疗或替代治疗的选择。 联合治疗 联合治疗包括口服药物和局部外用药物的联合，口服药物和(或)外用药物与非药物治疗的联合。一般在甲板受累面积较大(50%)、甲母质受累或单一治疗失败时可考虑联合治疗。联合治疗方案最好选择作用机制不同的两种方法，有报道伊曲康唑或特比萘芬口服与 5%阿莫罗芬搽剂的联合;特比萘芬口服联合 8%环
32、吡酮甲涂剂外用;药物与激光的联合治疗。关于联合治疗与单一口服治疗的疗效比较，前者在提高疗效和降低复发率方面均显示出优势，对于难治性甲真菌病，推荐使用联合治疗。但联合外用药物的时间与疗程尚有待探索。治疗方案的个体化选择 甲真菌病治疗方案的选择取决于诸多因素，包括甲板感染的类型及严重程度、感染病原菌的种类，患者年龄、营养健康状况、末梢循环情况、遗传因素、是否伴有其他疾病和甲病、甲的生长速度、家族内有无同病者、经济承受力、依从性，药物相互作用和禁忌证等。必须考虑这些因素后进行综合评估，再给予患者个体化治疗。故治疗前必须全面询问病史、分析易感因素、仔细进行各种检查并与患者进行有关病情和方案的详细沟通，
33、以获得患者的理解和配合，提高依从性。 75 特殊人群治疗 儿童、老年人、妊娠及哺乳期妇女、患有慢性系统性疾病及免疫功能低下者等人群由于生理及病理的特殊性，其甲真菌病的治疗方案应特别关注。 儿童 儿童甲生长速度较快，局部药物治疗可取的较好疗效。外用药物可选择 5%阿莫罗芬搽剂。 也可采用抗真菌药物与尿素联合封包治疗。必要时可以选择系统药物，包括特比萘芬、伊曲康唑和氟康唑。系统用药需要按照公斤体重确定剂量，由于系统药物对于儿童应用缺乏足够研究，应权衡利弊，与患儿家属充分沟通并获知情同意后使用。 5%阿莫罗芬搽剂 有两篇文献报道采用 5%阿莫罗芬搽剂各成功治愈 1 例婴儿和 1 例幼儿甲 真菌病患者
34、。但目前尚缺乏儿童大样本用药资料。 特比萘芬 两岁以上儿童可用，采用连续疗法。剂量: 体重20kg， 62.5mg/d; 体重 20 40kg，125 mg/d; 体重40kg，250mg/d。疗程: 趾甲真菌病 12 周，指甲真菌病 6 周。 氟康唑 采用间歇疗法。剂量:36mg/kg，每周 1 次。疗程:趾甲真菌病 26 周，指甲真菌病 12 周。 伊曲康唑 采用间歇冲击疗法。剂量: 每日 5mg/kg，服药 1 周，停药 3 周为 1 个周期。疗程: 趾甲真菌病 3 个周期;指甲真菌病 2 个周期。 封包疗法 采用 1%联苯苄唑乳膏联合 40%尿素软膏治疗。治疗分两阶段，第一阶段采用两药
35、联合封包，24h 清除部分病甲并更换药物，持续 15d(若病甲已完全清除则可以进入第二阶段)。第二阶段采用 1%联苯苄唑乳膏每天 1 次，连用 4 周。 此法适用于轻度 DLSO 和 SWO 甲真菌病。 老年人 老年人甲生长速度缓慢，病甲程度较重，同时常合并其他系统疾病，这些特点决定了对于老年人的治疗更为困难，需要慎重选择合适药物或方案，定期监测疗效和不良反应，疗程足够长以达到治愈目的。局部和/或口服药物治疗的药物、剂量及方法与前述相同; 但需更加强调综合治疗、基本疗程与个体化相结合。口服药物需要注意与 降压、降脂和降糖药物间的相互作用，特比萘芬的药物相互作用相对较少，对合并口服药物较多的老年
36、人而言宜优先选择。 孕妇及哺乳期女性 不推荐使用口服药物治疗。权衡利弊后可以选择 5%阿莫罗芬搽剂等外 用治疗。 免疫受损者 由于存在一定的免疫受损状态，合并甲真菌病时甲感染更加严重。其治疗局部和(或)口服药物治疗的药物、剂量及方法与前述相同;但需更加强调综合治疗、基本疗程与个体化相结合;可适当延长疗程。还需要考虑合并用药的相互作用问题。76 疗效判定 迄今对甲真菌病治愈标准尚未达成一致。大部分已发表的报告包括临床和真菌学治愈，即甲板外观完全恢复正常、甲真菌镜检和培养均阴转作为治疗成功终点。根据无临床征象或甲培养和(或)镜检阴性，但存在下列一或多项轻微临床表现者可判断为甲真菌病治愈，即轻微甲下
37、角化过度和(或)甲床增厚尚未全部消除。在观察期结束时，甲真菌病未愈的临床征象包括甲板内或甲板下白/黄或橙/棕色条纹或斑片和(或)甲侧缘甲剥离伴甲下碎屑。 通常在治疗停止后甲外观会继续改善，但也有治愈后，甲外观仍持续异常者，主要是伴发患有影响甲板外观的疾病所致。已发表的研究大多用真菌学治愈(镜检阴性和培养阴性)、临床治愈(肉眼观察病甲已清除的甲板百分比为 80%100%)和完全治愈(真菌学和临床治愈)等不同组合作为有效和治愈的判断标准。在临床试验中，疗效评估通常以 4852 周为评估终点，但趾甲可能在长达 78 周时仍未生长充分。很多临床研究将治疗成功与否建立在对单个靶趾甲的判断，但由于同一个体
38、的不同指趾甲板生长速度不一致，临床实际情况是所有趾甲可能有不同的疗效。 77 预防 甲真菌病是可以预防的，具体措施如下。 减少与传染源的接触 做好个人卫生，减少与手足癣、体股癣、甲癣和头癣患者的直接接触。外出住宿时，注意共用拖鞋、浴巾、寝具等物品的间接传播。 控制传播途径 通过健康教育，提高个人卫生习惯，增加自我保健意识。加强公共环境如浴场、游泳池的消毒，抑制真菌的生长，也是做好甲真菌病预防的重要环节。对于免疫抑制的患者预防策略主要是去除促发因素、积极治疗基础疾病，必要时加强支持疗法。创造不适合真菌生长的局部条件这也是非常重要的方法，平时穿鞋不要过紧，保持清洁、干燥，以通风透气为宜;避免甲外伤
39、。8 失败原因分析及相应对策 在诊断为甲真菌病的患者中，治疗无效与复发的概率约 25%。复发在甲真菌病的治疗中是很常见的问题，包括再次感染和初次感染治疗后的复发。在一项长期随访研究中发现，接受正规疗程药物治疗的患者 3a 以后复发的概率为 22.2%。 81 诊断 治疗成功的前提是确保诊断正确。甲真菌病的诊断通常包括典型的临床表现、真菌镜检和真菌 培养结果，必要时需甲组织病理检查。 82 个体化原则和联合治疗 选择个体化的治疗方案并实施联合疗法是获得最佳疗效的保证。 83 依从性 依从性是决定甲真菌病患者治疗效果的最重要的因素之一，在一项临床研究中，只有 52%的患者在医生的指导下完成了全疗程
40、的治疗，25%患者认为已治愈自行停药。造成依从性差的原因有认为治疗效果差;未达临床治愈而停药;经济原因;药物的副作用等。治疗中应向患者解释甲真菌病治疗需较长时间，要有耐心配合治疗;要求患者定期复诊;向患者说明须由医生来判断是否治愈; 不要自行停药。 84 药物渗透性 药物的渗透性对治疗成功与否起着非常重要的作用。如病甲与甲床分离甲板跷起者;甲纵行条纹或皮肤癣菌瘤;甲板角化过度2mm 者，局部外用药物则很难充分渗透到病甲的深层。口服用药到达病灶局部也很少，在治疗前先将病甲拔除或部分切除后再药物治疗;或者采取新型技术疗法提高甲板渗透性提高治愈率。 85 药物的相互作用 患有系统性疾病的患者，往往合
41、并其他用药，需要考虑药物间的拮抗作用。 86 病原菌的耐药性 虽然十分罕见，但在治疗甲真菌病患者时，如果初期治疗效果较好，而后期治疗效果比预期差的情况下，应考虑耐药性的可能。治疗中可确定感染菌种，必要时做药敏试验;若不能明确菌种，可首选广谱的或换另外一种真菌药物或联合药物治疗，并随访观察。 87 其他因素 年龄 年龄60 岁老人，新甲生长速度缓慢，可适当延长疗程并采用传统和新型疗法结合。全身疾病 如糖尿病、周围血管疾病等，制定出个体化治疗方案;在积极治疗基础疾病的同时注意药物的相互作用。 局部因素 手足多汗，甲受压，外伤、嵌甲及伴有细菌感染的甲沟炎、甲床炎等因素，甲真菌病发在异常甲上，应积极治
42、疗原发甲病。 接触史 经常接触患有浅部真菌病的人，治疗会出现复发和再感染，应注意一起接受治疗。极严重的 TDO、DLSO 一直侵犯到甲沟和甲根部的，如果全身情况允许，适当延长治疗疗程。饮食和服药方法 对胃酸缺乏的患者应通过摄入酸性果汁代偿胃酸降低或胃酸缺乏;服用脂溶性的抗真菌药物，要在饭中或饭后立即服用或与牛奶同服效果更佳。甲真菌病治愈标准 应以临床和真菌学治愈为标准。医生应该严格掌握甲真菌治愈的判断标准，对患者进行定期检查和随访，避免疗程不足，治疗失败或复发。 9 总结性结论 91 甲真菌病是临床上常见的真菌感染 病原菌包括皮肤癣菌、酵母菌和其他霉菌，其中皮肤癣菌特别是红色毛癣菌为优势病原菌
43、，但在不同地区三者的分离率会有差异。 92 甲真菌病的正确诊断是获得良好疗效的前提 要通过鉴别诊断排除其他疾病所致的甲疾病，实验室真菌学检查是确诊的可靠依据。甲真菌病的临床分型对于选择治疗方案和疗效评估具有重要意义。 93 甲真菌病治疗方法主要为药物治疗 包括局部治疗和系统治疗。治疗方案的选择主要依据病甲受累程度、病原菌种类以及患者的具体情况。口服抗真菌药物对于大多数患者是安全有效的选择。外用治疗适用于轻症患者。口服与外用联合治疗可以起到协同作用，提高治愈率，降低失败率与复发率，提高患者的依从性和耐受性。 94 疗效判断应结合临床和真菌学标准 对于治疗失败的病例应仔细分析，首先再次明确诊断，针对特殊患者，采取个体化治疗手段。可考虑变换药物种类、延长疗程、联合治疗、拔除病甲等措施。 95 新型治疗手段 激光等新型治疗手段值得进一步积累临床经验。 中国真菌学杂志 2015 年 4 月第 10 卷第 2 期
