1、老年人肺部感染的特点和抗菌治疗何礼贤(复旦大学附属中山医院) 老年人感染性疾病中，肺部感染居首，尤以肺炎和慢性支气管炎急性加重(AECB)为最，成为老年人的重要死因，占各类死因的 74.5%。有统计表明肺炎死亡者中老年人约占 70%。肺炎严重程度随年龄增长而加重。老年人重症肺炎链球菌肺炎引起的病死率约较青年高出 3-4倍，60-70 岁患者的病死率可达51%-61%。我国部分城市如上海已进入老龄化社会，1999 年末60 岁以上老年人口全市总人口数的 18.2%，65 岁者占 13.8%。老年人肺部感染仍是新世纪需要面对的一大难题。 一、老年人肺部感染的临床特点 (一)病原体多样化 老年人肺炎
2、的病原体中细菌仍占主要地位。肺炎链球菌较一般人群感染为少，约占社区感染的 25%，流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、克雷白杆菌属以及其他革兰阴性杆菌、厌氧菌为常见菌群。以厌氧菌为主的复数菌吸入性肺炎为老年人常见的肺部感染性疾病。据国外报道，吸入性肺炎在老年人社区肺炎中可高达 15%，其他如病毒、衣原体亦常有所见。总之老年人社区获得性肺炎的病原体较青壮年复杂。老年人医院获得性肺炎中 G-杆菌约占 75%，多重感染尤其常见，占 1/3或更高。 (二)临床和 X线表现不典型 老年人肺炎的临床表现常不典型。一般症状如畏寒、寒战、高热、咳嗽、胸痛可不明显，而呼吸急促甚为常见。在伴有基础疾病患者中可有嗜睡、意
3、识模糊、表情迟钝等特殊表现。老年人肺炎常伴发菌血症而出现相应症状，40%可有脓毒症。体征除于局部可闻湿音外，通常无实变体征。 老年患者疑及肺炎时，胸部 X线检查十分必要。若患者伴有脱水，特别在血白细胞偏低时，可减缓肺部浸润灶的出现；肺部基础病变如心力衰竭常使肺炎难以识别；肺气肿、肺大泡常导致不完全实变；老年人肺炎吸收可延迟至 6周，与老年人同样好发的阻塞性肺炎或肺结核不易鉴别。 (三)诊断治疗限制因素多 老年人较青壮年口咽部定植的 G-杆菌增加。在年迈卧床、生活难以自理者口腔卫生状况差，口咽部细菌包括厌氧菌进一步增加。所以老年人咳痰标本细菌学检查的诊断价值进一步降低。加之，老年人常常无力咳嗽或
4、者咳嗽反射减弱，很难获取来自下呼吸道深部咳痰标本。而老年人由于体质或合并多种基础疾病等原因，限制了侵袭性诊断技术的应用。在抗菌治疗方面，老年人胃酸分泌减少，胃液 pH高，使某些药物离子化和溶解度改变，如酯化口服抗生素(头孢呋辛等)吸收减少。老年人内脏血流量减少，粘膜表面具有吸收功能的细胞数量减少，以及体力活动少，肌肉血流降低，均影响口服和肌注抗生素的吸收。老年人水份和肌肉组织减少，而体脂相对增多，使药物分布发生变化，水溶性抗菌药物分布容积(Vd)降低，而脂溶性药物则增高。随着年龄增长，血清蛋白浓度降低，使药物的血清蛋白结合率下降，游离浓度升高，对高蛋白结合率药物影响尤其明显。更为重要的是老年人
5、肝肾功能减退，药物代谢转化和排泄清除均受影响，对药物的耐受能力降低，容易出现毒副反应。 (四)并发症多 老年常患有多种慢性基础疾病如慢性阻塞性肺病、糖尿病、心脑血管病、帕金森病等既是发病危险因素，也是导致并发症的重要原因之一。老年人肺炎并发症远较青壮年患者多。最常见的并发症是心力衰竭和循环功能衰竭，特别是已有缺血性心脏病或高血压心脏病的患者。心律失常亦颇常见。大约 1/3老年肺炎患者特别是年龄超过 85岁的患者并发急性意识障碍，从轻微的定向力障碍到幻觉、谵妄等严重障碍。有研究表明意识障碍程度与肺炎的严重程度无关，虽然部分患者与低氧血症有关，经氧疗可以改善，但并不都与低氧相关。此外，老年人重症肺
6、炎容易发生呼吸衰竭和其他脏器的功能损害，预后甚差。二、诊断如前所述，老年人肺部感染临床和 X线表现不典型，关键在于警惕，及早发现，准确作出诊断，而确诊的根本是病原学诊断。但是病原学检查又受诸多因素限制。临床上比较实际和通行的做法是根据症状、X 线和经验性抗生素治疗有效作出临床诊断。但会有风险，即容易造成特殊病原体肺部感染和非感染性肺部疾病延误诊断，或者因经验性治疗抗生素选择性和针对性不强，不仅影响疗效，而且导致抗生素不合理使用和细菌耐药。所以临床上的应在经验性抗生素治疗前留取细菌或其他可疑微生物的检查标本如血液、胸液和深部咳痰。在经验性治疗无效和病原(因)诊断不明者，侵袭性病原学诊断技术或其他
7、鉴别诊断措施，只要估计患者能够胜任和没有绝对禁忌指征仍应采取积极态度。三、治疗早期(8h)合理的抗生素治疗能降低肺部感染的病死率。老年人肺部感染的病情多较严重，明确病原菌及其对药物的敏感性作针对性治疗最为合理。但在未获得致病菌前的经验性治疗也非常重要。(一)老年人肺部感染抗菌治疗的基本原则：1.尽可能选择杀菌剂，-内酰胺类因其毒副作用少，临床最为常用； 2.应适当调整剂量，一些主要经肾排泄的药物如青霉素、哌拉西林、头孢唑啉、头孢他啶、氨基糖苷类和氧氟沙星等给药剂量均减少，一般为青壮年人的 2/3，可根据肾功能减退程度合理确定。环丙沙星一般可按常规剂量使用；3.应用毒副作用明显的品种如氨基糖苷类
8、、糖肽类应创造条件作血药浓度测定，以达到个体化给药；4.加强不良反应监测，老年人药物不良反应发生率相对为高，但表现有时比较隐匿，临床上需要仔细观察和及时处理；5.重视综合治疗，纠正内环境平衡，严密观察和监测重要器官功能状态；6.积极治疗基础疾病，并注意抗菌药物与其他治疗药物的相互作用，如红霉素、克拉霉素和喹诺酮类(除司氟沙星外)与茶碱类联合使用均可茶碱血浓度升高，而增加其不良反应。(二)几个具体问题：老年人感染的抗菌治疗有其特殊要求，同时也存在目前抗感染化疗目前面临的一些共性问题，而近年来抗感染化疗领域的若干新鲜经验也基本适用于老年人肺部感染。现择其主要者加以简介。1. 单环 -内酰胺类氨曲南
9、在老年人肺部感染治疗中的地位：虽然近年来产 ESBLs和产 AmpC酶 G-杆菌耐药菌株增加，它们均可以水解III-代头孢菌素和氨曲南。但是氨曲南对临床上最常见的 Bush II型 -内酰胺酶(除 IIbe即 ESBLs外)大多数仍然很稳定。甚至超过 III-代头孢菌素。氨曲南的特点是：抗 G-杆菌窄谱抗生素，选择性针对性用药可以避免不必要的过多使用广谱抗生素，减少菌群紊乱和二重感染；与青霉素没有交叉过敏反应；肾脏毒性极低或无肾毒性，虽然经肾排泄，但无蓄积作用，对老年人感染尤其适用，疗效甚佳。Nolen 等和 Schentag等临床对照研究证明治疗 G-杆菌下呼吸道感染或 G-杆菌医院内肺炎，
10、氨曲南有效率分别达 95%和 93%，而妥布霉素在两项研究中有效率均为 50%，统计学上有显著差异。虽然氨曲南是一个窄谱抗生素，但用作需要“广覆盖“的经验性治疗、混合性感染或难治性感染时，它可以与其他多种抗生素联合。新一代酰脲类半合成青霉素及头孢菌素等 -内酰胺类联合氨基糖苷类是治疗重症感染的经典联合方案，但是氨基糖苷类的耳肾毒性多见，不少作者推荐在特殊人群特别是老年人和有肾功能减损者以氨曲南取代氨基糖苷类，“双 -内酰胺类联合”，而且有研究表明二者亦具有相当程度的协同作用。当然，选择氨曲南与另一种-内酰胺类联合，后者必须是对 -内酰胺酶低诱导的药物。氨曲南对铜绿假单胞菌有相当良好的抗菌活性，
11、在美国胸科学会（ATS）等制定的医院获得性肺炎治疗指南中氨曲南都被列为重症患者联合治疗药物之一。因此在除产 AmpC酶和 ESBLs细菌外，治疗老年人 G-杆菌肺部感染氨曲南具有颇为独特的优势。2.降低细菌耐药的抗生素干预策略抗生素不合理应用造成选择性压力增加，使细菌耐药率不断攀升，给当前抗菌治疗的药物选择带来很大困难。如何防止细菌耐药，就临床药物选择而言，近年针对耐药问题特别是-代头孢菌素耐药率上升提出必须改变抗生素治疗策略，或称干预策略。Rice 等 1996年报道由于耐头孢他啶致肺炎克雷白杆菌暴发流行，采取干预策略，在全院以哌拉西林/三唑巴坦取代头孢他啶，9 个月内肺炎克雷白杆菌的耐药率
12、减少 75%。Kollef 等在外科加强护理病房(ICU)因耐药菌引起医院感染流行，停用头孢他啶而改用环丙沙星，6 个月内 VAP的 G-杆菌耐药率降低 78%。另有报道 ICU由于产气肠杆菌对头孢他啶和环丙沙星耐药，并出现流行，改用头孢吡肟后 1年期间肠杆菌科细菌的耐药率降低 75%，其中产气肠杆菌耐药率减少 10倍。对粒细胞减少伴发热患者以头孢吡肟联合阿米卡星取代头孢他啶治疗产诱导酶的肠杆菌属细菌感染，3 年间肠杆菌属细菌以及枸橼酸属细菌耐药率减少 80%。在耐糖肽类屎肠球菌流行时，限制头孢噻肟、克林霉素、万古霉素的使用，代之以哌拉西林/三唑巴坦和氨苄西林/舒巴坦，经过 8个月治疗，屎肠球
13、菌耐药率减少 70%。这些研究有力地说明抗生素干预策略可以有效减少耐药，在医院特别是ICU等高耐药病区应根据耐药监测资料，采取果断措施停用严重耐药的抗生素，而以新的、有效的抗生素取代，以控制耐药菌的传播与蔓延。一个令人担忧的问题是新抗生素应用的增加是否也会很快引起耐药，“重蹈头孢他啶的复辙“，目前尚不能作出肯定回答，理论上和过去的经验说明这是可能的。但在比利时安特卫普医院 ICU限制头孢他啶等的应用，对败血症和已证明对第二、三代头孢菌素耐药的 G-杆菌感染(非 ESBL菌株)采用头孢吡肟治疗，阿米卡星、环丙沙星和碳青霉烯类应用指征不变，结果头孢吡肟、阿米卡星和碳青霉烯类用量增加(主要是头孢吡肟
14、)，从占抗生素应用总量的 15%上升至近 50%，而 3年间头孢吡肟的敏感率没有降低。当然该项观察为期尚短，需要更长时间的追踪研究。3.抑菌剂和杀菌剂联合使用并非都出现拮抗使用。抗菌药物按其作用可分 ： 繁殖期杀菌剂- 内酰胺类、万古霉素、磷霉素等 ； 静止期杀菌剂 氨基糖苷类 ； 快效抑菌剂 大环类酯类、四环素类、氯霉素、林可霉素类 ； 慢效抑菌剂如磺胺类。联合用药 产生协同作用； 可能拮抗； 累加作用； 累加或协同作用； 无关。长期来对 可能出现拮抗被作为联合使用的禁忌，其临床依据是早年报道青霉素联合金霉素 抑菌剂，现已不用 治疗肺炎链球菌脑膜炎，病死率 71.4%，较高剂量单一青霉素治疗
15、(病死率30.2%)显著为高。动物实验研究表明青霉素与四环素联合，前者抗菌作用降低，但提高青霉素剂量或青霉素先于四环素给药即可以避免或减少这种拮抗作用。关于 -内酰胺类和大环内酯类联应用迄今无拮抗作用的报道。世界上绝大多数国家包括我国的社区肺炎诊治指南中对中重症患者都推荐/-代头孢菌素联合大环内酯类联合用药。最近美国 72家非教学医院的前瞻性研究表明，-内酰胺类(/-头孢菌素或 -内酰胺类+-内酰胺酶抑制复方制剂)联合大环内酯类占各种用药方案的 22.8(673/293)，影响预后的多因素分析显示此种联合方案在非 ICU的社区肺炎 OR值为 0.4(95% CI 0.2-0.8)，统计学上有显
16、著差异，在住入 ICU的社区肺炎其 OR值为 0.5，但统计学上无差异。结论认为 -内酰胺类联合大环内酯类是社区肺炎的最佳经验性治疗方案，可以降低病死率，并缩短住院时间。4.运用药动力学/药效学理论指导临床制定合理用药方案虽然 MIC和 MBC是反映抗生素活性高低、血清(组织)浓度是反映药动学的有用参数，但还不足以预测体内抗菌效果和实际疗效。实验证明妥布霉素和环丙沙星杀菌曲线陡直，随着浓度增加可产生更快、更广泛的杀菌作用，而替卡西林当浓度从 MIC的 1倍增至 4倍时杀菌曲线改变，即杀菌作用随浓度增加而增加，然而药物浓度主要与早期杀菌作用有关，在药物摄入 2h或更长时间后如8h时，4 与 64
17、倍于 MIC的替卡西林其杀菌率实际上是相同的。Shan 早在 1976年就提出根据杀菌作用将抗生素分为浓度依赖型和时间依赖型两大类。近年来根据动物模型的研究进一步发展了预测疗效和指导临床用药的药效学，即将药物浓度、作用时间和抗菌活性进行整合。目前用于指导临床用药的药效学参数包括：药物浓度高于 MIC的时间占给药间期的%(TMIC%)。受此参数制约的抗菌药物主要是 -内酰胺类、以及新大环酯类和克林霉素；指 24h曲线下面积(AUC)与 MIC的比率(24 h AUIC)。其相关抗菌药物是氨基糖苷类、喹诺酮类和阿奇霉素；峰浓度(Peak)与 MIC的比率，相关的抗菌药物有四环素、万古霉素、链阳霉素
18、、氨基糖苷类和喹诺酮类。 临床最常用的 3类抗生素的药动学/药效学特点：-内酰胺类 属时间依赖型抗菌药物，要求 TMIC%至少达到给药间歇时间 40%50%。绝大多数 -内酰胺类半衰期很短(除头孢曲松外)，且无药物后效应，故必须按半衰期推荐的给药时间规则给药。临床上有人随意提高 -内酰胺类剂量、而不参考药物半衰期仅予每天一次给药，是不能保证 TMIC%达到规定要求的，也就不能保证疗效。青霉素需要 q6h给药，最少也需要 q8h，对于敏感菌并不需要提高剂量。氨基糖苷类药物24h AUIC 与疗效关系更密切，而临床观察则认为 Peak/MIC的意义更重要。为使临床有效率90%，Peak/MIC 需
19、 810 倍。因此目前大多数提倡氨基糖苷类日剂量一次给药，不必分成 2次(儿童和老年人应谨慎)。细菌初次接触氨基糖苷类药物后可出现药物摄取下调现象，在下调期间，药物杀菌作用下降，MIC提高，可持续数小时。故一日一次给药可使下调作用在给药间歇期内消失。也可减少该类药物的耳、肾毒性，因为氨基糖苷类药物在低维持浓度较高间歇浓度时肾小管和耳内淋巴液对药物的摄取增加。临床研究目前尚未完全肯定一日一次给药的优越性。在老年人更不应推荐氨基苷糖类一日两次剂量一次给药。喹诺酮类药物24h AUIC 是决定氟喹诺酮类药物疗效的最重要参数，动物感染模型的研究表明，AUIC30 时死亡率50%，当此比率100 时 ，
20、则几乎无死亡。临床上静脉应用环丙沙星治疗严重感染 AUIC250 时能取得最满意疗效，而且可以避免细菌耐药。FDA 已批准在重症感染时应用环丙沙星的剂量可提高至0.81.2gd。应用左旋氧氟沙星的临床试验证明，Peak/MIC312 或 AUIC达到100时预示治疗往往成功，每日一次给药有 80%患者 Peak/MIC10，95%患者获良效，而不良反应与药物浓度无关。氟喹诺酮类药物每日一次给药方案以及老年人的合理剂量有待进一步研究。根据药效学参数指导临床用药，不仅是保证疗效的需要，而且能够防止和减少耐药菌株的突变或被选择。目前临床的一些不合理给药习惯需要纠正。 5.AECB 的抗菌治疗慢性支气
21、管是老年人的常见病，急性加重期除平喘祛痰外，控制感染十分重要。单纯性 AECB的主要病原体为流感和副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌，推荐治疗是阿莫西林、四环素、SMZco。有合并症的 AECB(痰量增加和脓性痰，FEV150%，每年恶化 34次，有基础疾病、营养不良或长期应用类固醇激素)，其病原体与单纯性患者相似，但 GNB可能增加，且易对 -内酰胺类耐药，推荐抗生素为喹诺酮类、-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂、或代头孢菌素、新大环内酯类。化脓性慢性支气管炎(大多为支扩)是指持续咳绿脓痰和经常恶化，除上述病原体外，尚合并有肠杆菌科细菌和绿脓杆菌，治疗应选择环丙沙星或其他静脉用抗假单胞菌抗生素
22、。如阿洛西林、哌拉西林、头孢他定等但必须指出，AECB 不完全是感染引起，气象和环境因素包括微小气候严重污染、暴露高浓度过敏原和酗酒等均导致急性加重。Anthonisen 等早在 80年代就进行过一项严格的双盲对照研究，凡气急加重、痰量增加和脓性痰 3项均具备组抗生素治疗肯定有益，成功率 63%，复发率较安慰剂组显著降低。3 项中仅具备 2项组抗生素治疗成功率 70%，安慰剂组也有 60%恢复，两组无统计学差异，但安慰剂组复发率高。此类病人若能对抗生素很好耐受，既往用药无明显不良反应，应用抗生素治疗亦有裨益。如果 3项中仅有 1项，附加下列指征之一：近 5天内有上呼吸道感染史、发热而无其他原因
23、、哮鸣音加重、咳嗽加重、呼吸频率或心率增加超过基础值 20%，抗生素治疗不能显示任何益处。此研究被广泛引用，是 AECB应用抗生素的指导性文献。相比之下，我国临床工作者在AECB的抗生素治疗指征不严的现象十分严重，亟待纠正。6.重症医院内肺炎最初经验性治疗需要“广覆盖“新近的研究注意到两个最重要的事实：一是在重症医院获得性肺炎(SHAP)，最初经验性抗菌治疗不足或不合理组的病死率显著高于治疗足够组。所谓治疗足够是以下呼吸道分泌物、血液和胸液培养分离的细菌对最初经验性抗生素治疗敏感(至少 1种药)作为判断依据。西班牙 Alverez-Lerma等报道治疗不足组病死率 24.7%，治疗足够组病死率
24、 16.2%(P0.05)；阿根廷 Luna等和美国Kollef等分别报道，治疗不足组与治疗足够组病死率为 91.2%对 37.5%，和60.8%对 26.7%(P均0.01)。二是如果最初经验性抗菌治疗不足，尽管后来在获得下呼吸道分泌物标本培养结果后根据药敏测定调整抗菌治疗，选用敏感抗生素，其预后亦无改善。如 Luna报道中经支气管肺泡灌洗液(BAF)培养的 65例中有 42例根据培养结果给予足够抗生素治疗，病死率 71.4%，与原来治疗不足组的病死率(69.6%)相似。最初经验性抗菌治疗不足主要是未能覆盖绿脓杆菌、不动杆菌、MRSA 以及产超广谱 -内酰胺酶的 G-杆菌等。所以目前多数作者
25、主张在 SHAP获得培养结果之前，应当早期给予广谱抗生素联合治疗，要求覆盖所有最可能的致病菌。即“广覆盖“，Kollef 称其为“猛击“(hitting hard)原则。碳青霉烯类或具有抗假单胞菌活性的 -内酰胺类（阿洛西林、哌拉西林、头孢他定等）联合氨基糖苷类或喹诺酮类作为推荐方案，在国内外的 SHAP抗菌治疗指南中都是一致的。碳青霉烯类在危及生命的重症肺炎、严重免疫抑制患者合并的肺炎、产 ESBLs酶细菌的重症肺炎作为一线用药有比较明确指征。至于最初经验性治疗是否针对 MRSA联合万古霉素，有研究认为下呼吸道标本涂片发现 G+球菌与培养分离到 MRSA之间高度一致，因而主张涂片若发现 G+
26、球菌，最初经验性治疗应联合万古霉素。这种超广谱治疗方案在一旦获得细菌学诊断后应立即改用针对性的、敏感的、相对窄谱的抗生素治疗。因此“广覆盖“与避免广谱、超广谱抗生素不合理使用或滥用是不矛盾的。一般说最初的超广谱治疗在 24-72h后即有可能改用窄谱治疗。 Manthous 等对“猛击“持异议，认为抗菌治疗应当覆盖所有可能的病原菌，但这不能作为普遍原则加以提倡，而应该具体病例具体分析，并充分重视和运用药敏测试资料指导临床用药。 参考文献1. 何礼贤。老年人肺炎问题浅谈。上海老年医学和保健杂志，1998；4:56-58。2. 戴自英，刘裕昆，汪复主编。抗菌药物治疗学第 2版。上海：上海科技出版社，
27、1998，97-104。3. 施耀国，张婴元，张菁等。抗菌药物在老年人的药代学。中国抗感染化疗杂志 2001；1:3-6。4. Dudas V, Hopfl A, Jacobs R, et al. Antimicrobial Selective for hospitalized patients with presumed community-acquired pneumonia: A survey of nonteaching US community hospitals. Ann Pharmacother 2000; 34:446-4525. 何礼贤。重症医院获得性肺炎的经验性抗菌治疗策略
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29、 suspected nosocemial pneumonia. Veter Health Syst J 1999; 4:21-28老年抗菌药物临床应用新进展刘又宁单位：解放军医院呼吸科教授 抗菌药是临床上应用最多的一类药物，在医院药费总额中占到 40%左右，因此能否合理应用抗菌药物关系重大。近年来有为数众多的不同类别新抗菌药不断投入临床使用，同时导致感染性疾病的致病原种类及其耐药性也不断发生变化，这就迫使临床医生要不断更新知识及观念。本文从临床角度就近几年来发展较快的几类抗菌药物及抗菌药物投药新观点加以概述，以供参考。一、-内酰胺类抗生素的进展目前 -内酰胺类抗生素仍是应用最广、最重要的一类
30、抗生素，按费用计算其份额占到所有抗菌药物的 51%左右。其特点是血药浓度高、抗菌谱广、毒性相对较低。近年来因细菌产生 -内酰胺酶能力越来越强，一些传统药物的应用价值有所下降，新的耐酶药物不断投入临床应用。1-内酰胺酶与 -内酰胺酶抑制剂克服产 -内酰胺酶菌耐药的方法之一，就是将 -内酰胺酶不够稳定的药物与不同的 -内酰胺酶抑制剂组成抗生素合剂。合剂中的 -内酰胺酶抑制剂能保护与其组合的 -内酰胺酶类抗生素，使其不被 -内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用。目前临床常用的 -内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦 3 种，这些酶抑制剂本身也属于非典型 -内酰胺类抗生素，但当其单独使用时只有很弱的杀
31、菌作用，其主要应用价值在于保护与其组合的药物不被 -内酰胺酶水解。3 种常用 -内酰胺酶抑制剂的抑酶谱与抑酶活性有所不同。(表 1)。 表 1. 三种 -内酰胺酶抑制剂的区别 抑酶目标 他唑巴坦 克拉维酸 舒巴坦葡萄球菌产生的青霉素酶 + + +转移性 -内酰胺酶 + + +染色体介导的头孢菌素酶 + - -超广谱酶 + + +注：表中加号的有无与多少代表抑酶强度有无与大小从表 1 可知，他唑巴坦抑酶的强度与克拉维酸与舒巴坦稍好，对染色体介导的酶也较弱的作用。将表 1 中三种 -内酰胺酶抑制剂与不同的 -内酰胺酶抗生素结合，可组成多种抗生素合剂，目前临床常用的有如表 2 所示各种。 表 2.
32、临床常用的 -内酰胺类与酶抑制剂合剂 药物与比例 主要针对的致病菌阿莫西林-克拉维酸流感嗜血杆菌、肺炎球菌、卡他莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌、肠杆菌科、厌氧菌等氨苄西林-舒巴坦 同上替卡西林-克拉维酸 肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、厌氧菌美洛西林-舒巴坦 同上派拉西林-他巴唑坦 同上头孢哌酮-舒巴坦 同上今后由 -内酰胺酶抑制剂与 -内酰胺类抗生素组成的合剂种类会越来越多，但并不是任意两种药物都可随便组合在一起。原则上组合在一起的两种药物药代动力学特性应很相近，比如半衰期、组织分布、排泄途径等都应尽量一致，另外两药组合不增加毒性而能起到协同作用也是很重要的因素。 应当强调指出的是：不是加了酶抑制剂后
33、就能解决所有与 -内酰胺酶有关的耐药问题。-内酰胺酶种类繁多，有些不能被现有的酶抑制剂所抑制。随着-内酰胺类抗生素应用时间增加，细菌产生 -内酰胺酶的能力及所产酶水解抗生素的能力也越来越强。有的学者指出，十年前超广谱酶很罕见，现在已较普遍，十年后可能大多数 -内酰胺酶都具有超广谱酶那样水解抗生在第三代头孢菌素的能力。表 3 是一种比较简单的 -内酰胺酶分类方法，其中 A 类最为常见，B 类最为罕见，几乎可水解所有现存 -内酰胺酶类抗生素。对 C 类一般酶抑制剂是无效的，只有他唑西林可能有较弱的作用。现有的三种酶抑制剂对 A 酶一般是有效的。而所谓超广谱 -内酰胺酶 (extended spec
34、trum -lactamases，ESBLs)属于 A 类，一般是由肠杆菌科细菌产生，特别是大肠杆菌与肺炎克雷伯杆菌。它能水解包括第三、四代头孢菌素在内的大多数 -内酰胺酶类抗生素，但碳青霉素类、头酶素类等少数抗生素可不被其破坏，一般说酶抑制剂对超广谱 -内酰胺酶是有效的。近期研究表明，我院临床分离的大肠杆菌与肺炎克雷伯杆菌产超广谱 -内酰胺酶的比率分别约为 12.5%和 16.7%。 表 3. -内酰胺酶的分类 A TEM，SHV 等介导的酶B 金属酶C 某些 G 杆菌产生染色体介导的酶D OXA 型质粒介导的酶2第四代头孢菌素与新碳青霉烯类药物在第三代头孢菌素的母核 C-3 位引入 C-3
35、 季胺取代基，就组成了第四代头孢。开发第四代头孢菌素的主要目的是针对染色体介导的 -内酰胺酶，特别是AMPC 基因介导的酶。AMPC 在大肠基因几乎存在于所有的革兰阴性杆菌，杆菌中表达很低，不足以引起耐药。但存在于阴沟肠杆菌、沙雷菌等中的 AMPC基因表达可被 -内酰胺类抗生素诱导而成百上千倍升高，引起颇为棘手的耐药问题。目前在国内外应用的第四代头孢菌素主要有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、Cefclindin、Cefoselis、Cefquinone、Cefluprenam 等。与第三代头孢相比，第四代头孢的主要药效学优点是对产染色体酶的细菌有效，但目前应用的第四代头孢及第三代头孢对产 ESB
36、IA 的细菌无效。此外，也不适用于厌氧菌感染。在临床上已开始应用的碳青酶烯类除伊米培南外，还有帕尼培南、美洛培南。帕尼培南与伊米培南类似，要加入肾脱氢酶抑制剂，抗菌谱也大致相同。美洛培南不需要加入酶抑制剂，与伊米培南相比其抗革兰阴性细菌活性稍好，对革兰阳性细菌活性则相似或稍弱。二、新大环内酯类抗生素的临床意义与红霉素相比，新大环内酯类抗菌谱没有明显扩大，但药代动力学改善、不良反应减少是明显进步。表 4 列举了新大环内酯类与红霉素的药代动力学比较。 表 4. 新大环内酯类抗菌素与红霉表的药代动力学比较 药物 剂量(mg) 血峰浓度(l) 达峰时间(h) 半衰期(h)红霉素 500 0.32.0
37、1.2 1.6克拉霉素 500 2.1 1.7 4.7罗红霉素 500 4.110.8 1.6 11.9阿奇霉素 500 0.40.45 2 41氟红霉素 500 32.0 12 8地红霉素 500 0.2 4 2056大环内酯类与喹诺酮类类似，细胞及组织穿透力强，组织中浓度高于血药浓度，细胞内浓度大于细胞外，因此可应用于支原体、衣原体、军团菌等在细胞内繁殖的病原体，表 5 比较了几种抗生素的细胞内外浓度比。表 5. 几种抗生素的吞噬细胞内外浓度比 0.1 0.11.0 1 月 10 日 10青霉素 庆大霉素 红霉素 罗红霉素苯唑青霉素 乙基西梭霉素 林可霉素 克拉霉素环丙沙星 阿奇霉素利福平
38、 因某些新大环内酯类，如阿奇霉素对社区获得性肺炎的常见革兰阴性致病菌流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性，故目前多认为其可作为治疗社区获得肺炎的第一选择。与 -内酰胺类抗生素相比，大环内酯类抗生素对社区获得性肺炎越来越常见的支原体、衣原体也有很好的抗菌性，故具有一定的优越性。随着艾滋病等免疫能力低下疾病增多，弓形体、隐孢子虫、非结核分支杆菌感染也增多了。近年引人瞩目的是大环内酯类还有一些抗感染以外的应用途径。如动物实验结果表明，大环内酯对博来霉素所致肺纤维化有抑制作用；对支气管哮喘亦有一定的治疗作用；与某些喹诺酮类药物一样，大环内酯对细胞生物被膜有抑制与破坏作用。虽然机制尚未清楚，但国内外的临床结果
39、表明，大环内酯对弥漫性泛细支气管炎有特殊的治疗作用。三、怎样评价新喹诺酮类药物类药物传统的方法将喹诺酮类药物类分为三代，第一代为现临床已不应用的萘啶酸，第二代为应用于尿路亦可用来治疗上述和胃肠道感染的吡哌酸，第三代则囊括了所有氟喹诺酮类药物。此种分类方法明显过时且临床意义不大，已被如表 6 的新分类方法所代替。 表 6 喹诺酮类药物的新分类方法 第一代 第二代 第三代 第四代代表药物 萘啶酸吡哌酸 氧氟沙星环丙沙星 帕珠沙星司帕沙星 曲伐沙星莫西沙星抗菌谱 G-杆菌 G-杆菌为主 G-杆菌G+球菌G+杆菌、G -杆菌厌氧菌应用范围 尿路感染肠道感染 各系统感染 各系统感染 各系统感染新分类的特
40、点是将原来的第一、二代合称为第一代，将比较早期开发的氟喹诺酮类药物总称为第二代，第三代则在第二代基础上又增加了抗革兰阳性球菌的活性，第四代在第三代的基础上增加了抗厌氧菌的活性。此种分类方法更符合喹诺酮类药物的现状，也方便于临床应用。第三、四代喹诺酮类药物与第二代相比主要增加了对革兰阳性球菌、厌氧菌及支原体、结核杆菌、军团菌等抗菌活性，一般说与环丙沙星比，其抗革兰氏阳性杆菌活性并没有增加。第三代与第四代对肺炎链球菌具有较好的抗菌活性，可作为社区获得性肺炎的第一线治疗药物。喹诺酮类药物的优点是口服吸收好，抗菌谱广，组织浓度较高，较少有过敏反应，对某些非特异性致病原亦有较好的疗效，有很好的发展前景，
41、但此类药有以下值得注意的问题。1、虽然对多数细菌最低抑菌浓度(MIC)比较理想，但血药峰浓度(Cmax)不够高，有时临床效果与实验室报告不一致。2、某些药物毒副作用比较严重，可表现在神经系统、肝脏、心脏传导系统等。已在美国 FDA 注册的替巴沙星因毒性严重又被自行取消，近年来已投入临床应用的曲伐沙星、格帕沙星分别被发现偶有较严重的肝与心脏毒性作用发生，目前仍在重新探讨中。此类药物因动物实验中发现可能有潜在的催畸作用及影响幼年动物关节发育，故孕妇与儿童不宜应用。3、一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，比如依诺沙星可提高茶碱 24 小时内血药浓度 50%60%之多。4、某些细菌对喹诺酮类
42、药物的耐药发展很快，如解放军总医院大肠杆菌对环丙沙星耐药者 1990 年仅为 3%，1993 年迅速上升到 34%以上。因细菌对喹诺酮类药物有交叉耐药性，此种现象的持续发展，后果将十分严重。最近刚刚在亚洲地区开始试用的曲伐沙星，就有 21.6%的大肠杆菌对其不敏感(耐药或中敏)，从一个侧面说明交叉耐药后果之严重。5、喹诺酮类直接影响细菌的 DNA 合成，而大多数又是以原形从尿中排泄，国外有的生态学家担心会对生态环境有潜在的不良影响。四、抗菌药物后效应与投药间隔的新观点后效应(PAE)在体外是指抗菌药物全部清除后细菌恢复生长的延迟时间。各种抗菌药物对革兰氏阳性球菌都有程度不同的 PAE，而只氨基
43、甙类、喹诺酮类对革兰阴性球菌有较满意的 PAE。碳青酶烯类及第四代头孢对革兰阴性杆菌有中等程度的 PAE，而青霉素类及第一、二、三代头孢菌素则几乎没有。抗菌药物的投药间隔时间取决于其半衰期，有无 PAE 及时间长短以及其杀菌作用是否有浓度依赖性。根据抗菌药物的后两个特性，近年来国外学者提倡将其分为浓度及时间依赖两大类，此观点已逐渐为我国医生所接受。并开始实践于临床。原则上浓度依赖性抗生素应将一日药量集中使用，适当延长投药间隔时间提高血药峰浓度。而时间依赖性抗生素其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的 MIC 时间，与血药峰浓度关系不大，故其投药原则应缩短间隔时间，使高于致病菌 MIC 时
44、间至少 60%，动物实验结果提示，24 小时连续静脉滴注可能比间断用药效果更好。时间与浓度依赖抗菌药物的区分可如表7 所示。表 7 时间与浓度依赖抗菌药物的区分 特点与分类 代表药物 建议投药方法 时间依赖抗菌药物(杀菌作用非浓度依赖无 PAE 或很短)青霉素类、第一、二、三代头孢菌素类及氨曲南等缩短间隔、尽量延长血药浓度超过MIC 时间浓度依赖抗菌药物(杀菌作用浓度依赖有较好的 PAE) 氨基糖甙类、喹诺酮类提高血药浓度、适当延长投药间隔时间介于浓度、时间依赖之间的药物(杀菌作用非浓度依赖、有一定的 PAE)碳青霉烯类、第四代头孢、大环内酯类、林可霉素、万古霉素介于两者之间除药效学外，投药间
45、隔还要考虑药物的副作用与血药浓度的关系。氨基糖甙类抗生素杀菌作用属浓度依赖性，但其药性却与血药浓度不直接相关，国外已有较多临床报告表明，氨基糖甙类抗生素无论其半衰期长短，相同剂量每日一次应用与分成二、三次应用相比，其药效不变或更好，而对肾毒性与高频耳毒性反而降低，因而此类药物每天只用一次已比较肯定。同样属浓度依赖的喹诺酮类药物，因其毒性与血药浓度相关，除半衰期很长的药物外，一般不建议每日应用一次，但最近也有报告表明，如左氧氟沙星每日应用一次也收到较好效果。虽然理论上可以将药物投药间隔原则作出以上区分，但临床情况是复杂的，比如典型的青霉素类药物，在低剂量无效时如再增大剂量亦可能收到良好疗效。其理由可能是在大剂量情况下，可将一部分剂量用来消耗 -内酰胺酶，仍然剩余有足够剂量来发挥杀菌作用。
