1、2017年血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则更新解读,上海交通大学医学院附属瑞金医院 血液科 骨髓移植病区,2017年指南更新原则,保留2013年第4次修订版主要内容和结构 结合国内相关领域最新研究结果 参考国外最新指南：IDSA、ECIL、EORTC、AGIHO IFD诊断技术和治疗药物：国内临床实际可及性,指南主要内容,流行病学 诊断标准 IFD治疗 IFD疗效评估,指南主要内容,流行病学：流行病学特征；危险评估 诊断标准：诊断标准；影像学；微生物学 IFD治疗：预防治疗；经验治疗；诊断驱动治疗；确诊治疗 IFD疗效评估,中国IFD流行病学,血液病/恶性肿瘤患者IFD流行
2、病学特征 基于中国血液科侵袭性真菌大样本前瞻性研究（CAESAR）发表结果,中国IFD流行病学,Biol Blood Marrow Transplant 21 (2015) 1117e1126,中国IFD流行病学,血液病不同人群真菌感染病原体分布： 化疗：念珠菌为主 造血干细胞移植：念珠菌27.5%；曲霉菌70.6%；毛霉菌（其他）2.1%,流行病学：IFD危险因素,血液病/恶性肿瘤患者IFD危险因素和评估 汇总文献报道IFD相关危险因素 CAESAR研究：化疗/移植人群中与IFD发生的风险因素（多因素分析）,流行病学：IFD危险因素,Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:2
3、3-30,流行病学：IFD危险因素（CAESAR）,指南主要内容,流行病学：流行病学特征；危险评估 诊断标准：诊断标准；影像学；微生物学 IFD治疗：预防治疗；经验治疗；诊断驱动治疗；确诊治疗 IFD疗效评估,诊断标准,诊断标准：基本保留第4次修订版 影像学在临床诊断中的意义： CT影像学关于气道IFD和血管侵袭IFD 微生物学检查在临床诊断中的临床意义 GM实验,拟诊 临床诊断 确诊,- 宿主因素- 临床标准 - 微生物学标准,诊断级别,诊断要素,诊断标准,确诊：病理组织学依据或无菌部位培养临床诊断：1项宿主因素、l项主要临床标准和1项微生物学标准拟诊：1项宿主因素、l项主要临床标准,诊断标
4、准,IFD诊断及分级标准的演变,De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Clin Infect Dis. 2008 Jun 15;46(12):1813-21.,EORTC 2002,拟诊IFD,确诊IFD,临床诊断IFD,EORTC 2002-2008标准变化：无法分类病例,Tsitsikas DA, Morin A, Araf S, Murtagh B, et al. Med Mycol. 2012 Jul;50(5):538-42.,应用EORTC2008版标准后， IFD的诊断率降低78%；80.6%的拟诊IFD及75%的临床诊断IFD均变更为
5、 “未分类”。,一项对2005-2009年期间155名血液肿瘤回顾性分析研究,无法分类病例：IFD病死率等同拟诊IFD,Herbrecht R, Caillot D, Cordonnier C, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Nov;67(11):2731-8.,法国一项纳入419名血液病或HSCT患者的多中心、前瞻性观察研究,2013年中国指南：未确定IFD,中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志 2013;52( 8 ):704-9. 胡炯. 中华内科杂志 2013;52( 8 ):710-1.,具有至少1项宿主因素，临床证据及微生物结果不符合确
6、诊、临床诊断及拟诊IFD标准,未确定IFD,IPA的可能性 - 诊断依据可靠性,IFD：未确定-拟诊-临床诊断-确诊,临床诊断标准：影像学 （2008 EORTC/MSG IFD诊断标准 & 2013中国血液病患者IFD诊疗指南）,胸部CT检查至少存在以下三项之一1,2： 致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征(halo sign)； 空气新月征 (Air-crescent sign) 空洞形成 (Cavity),结节+晕征：侵袭性真菌病的阳性预测价值,1. Greene RE, et al. Clin Infect Dis 2007; 44(3): 373379; 2. Bergeron A, e
7、t al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837 3. Caillot D, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(1): 253-259; 4. Caillot BD, et al. J Clin Oncol. 1997;15:139-147,Greene, et al1 (N=235),百分比（%）,Bergeron, et al2 (N=55),Caillot, et al3 (N=25),第1天,第3天,Caillot, et al (N=37),GreeneRE et al, Clin Infectious Dis 2007:373,关注：
8、影像学非特征性表现,影像学：血管侵袭性 vs.气道侵袭性改变 一项法国的前瞻性研究 (2012),Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,入选根据EORTC/MSG标准（2008），诊断为确诊或临床诊断侵袭性曲霉病的患者（N=55）基线时所有患者均行胸部HRCT检查，并在HRCT检查24小时内进行纤维支气管镜检查研究目的：1. 评估患者特征与HRCT表现的关系；2. 评价患者特征与真菌学检查的关系；,影像学：血管侵袭性 & 气道侵袭性,Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,血管
9、侵袭性,气道侵袭性,至少一个伴或不伴晕征大结节病灶,小叶中心小结节，有/无树芽征，无晕征大结节,影像学特征与基础疾病,血管侵袭性：至少一个有晕征结节，无任何气道侵袭的特征，可有其他征象气道侵袭性：小叶中心小结节，有/无树芽征，无晕征的结节，可有其他征象非血管 & 气道侵袭性：有/无晕征实变、有空腔形成实变、无晕征大结节，或/无空气半月征,AL患者为主(P=0.01),非AL患者为主(P=0.049),Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,影像学变化与粒缺程度相关性,*：至少一个有halo sign的结节，无任何气道侵袭的特征#：小叶中
10、心的小结节，有/无树芽征，无halo sign的结节,Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,IPA：病生机制-CT影像学模型(2013年),Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-1660,特征性表现 - 拟诊IFD - 诊断可靠性较高 非特征性表现 - 未确定IFD - 不排除： IFD早期感染阶段或不同感染特征 - 密切监测：获取IFD新证据提升诊断级别或排除,影像学：临床诊断价值,微生物学检测GM,检测曲霉菌抗原重要检测手段：血清/肺泡灌洗 GM阳性较CT影像学异常提前；治
11、疗后疗效监测辅助指标 具有较高阴性预测价值 最适用人群：血液病粒缺发热 儿童和成人 覆盖曲霉菌预防治疗：肺泡灌洗液临床意义更大,指南主要内容,流行病学：流行病学特征；危险评估 诊断标准：诊断标准；影像学；微生物学 IFD治疗：预防治疗；经验治疗；诊断驱动治疗；确诊治疗 IFD疗效评估,预防治疗（antifungal prophylaxis） 经验治疗（empirical antifungal therapy） 诊断驱动治疗（diagnostic-driven antifungal therapy） 目标治疗（targeted antifungal therapy）,抗真菌治疗策略,预防治疗,初
12、级预防/再次预防 预防治疗的指征和可能获益人群 IFD10%：强烈推荐预防 中国CAESAR研究证据： - 化疗组：低危患者预防治疗无获益；中高危患者预防获益 - 造血干细胞移植组：预防治疗显著获益,预防治疗,British Journal of Haematology, 153, 681697,预防治疗获益最大：1015% = 强烈推荐预防 预防治疗获益：510% = 推荐预防 预防治疗获益较少：35% = 不推荐预防,CAESAR未发表数据,CAESAR研究：化疗组预防获益,* P=0.004；*P=0.007,造血干细胞移植预防治疗：CAESAR,一级预防：显著降低IFD总发生率；提高移
13、植后总生存率二级预防（既往IFD病史）：显著降低IFD总发生率不预防：IFD发生率高，移植后生存率与二级预防组相近,Journal of Hematology & Oncology (2016) 9:97,经验和诊断驱动治疗,经验性治疗/诊断驱动治疗：适宜人群 药物推荐无重大调整 治疗疗程： - 疗程根据IFD证据而定，至少临床（体温、临床状况）或IFD相关微生物学和/或影像学指标,经验性治疗策略,对于具有IFD危险因素的患者；广谱抗生素治疗无效的持续粒缺发热或有效后再次发热给予抗真菌治疗发热驱动治疗：不需要具备任何微生物学或影像学证据,经验治疗：单纯持续粒缺伴发热/无临床依据（影像学）和微生
14、物学依据,经验性治疗指广谱抗生素治疗47 d无效的持续不明原因的粒细胞缺乏发热，或起初抗细菌有效但37 d后再次出现发热时，给予的抗真菌治疗。不需要具备任何微生物学或影像学证据,1.Maertens J, Nucci M 97: 325-7 2.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,临床实践的标准治疗或普遍应用策略：- CAESAR研究中我国抗真菌治疗的85% 优势：临床判断标准简单统一，易于执行，不依赖于实验室诊断手段（CT或GM/PCR等） 存在问题：- 发热作为治疗起点的非特异性（真菌感染、细菌或病毒感染、免疫性因素等多种）- 过度治疗：毒副作用、诱导耐药和医疗费用增加,经
15、验性治疗策略,诊断驱动治疗或抢先治疗（pre-emptive therapy）： 患者具有IFD微生物学标志（如GM/G试验、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或临床标志（肺部CT异常等），未达到确诊或临床诊断级别时给予抗真菌治疗 启动治疗依赖诊断技术（影像学或实验室） 拟诊和未确定IFD,诊断驱动治疗策略,临床上只存在微生物学证据（GM/PCR或显微镜检查或痰培养阳性结果)，无临床影像学证据,诊断驱动治疗：“未确定”类型I,1.Maertens J, Nucci M 97: 325-7 2.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,上海交通大学医学院附属瑞金医院
16、 血液科 骨髓移植病区,临床上存在非特异性影像学表现，但有/或无微生物学证据（GM/PCR等）,诊断驱动治疗：“未确定”类型II,1.Maertens J, Nucci M 97: 325-7 2.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,诊断驱动治疗：拟诊IFD患者,临床上特异性影像学表现，无微生物学证据,1.Maertens J, Nucci M 97: 325-7 2.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,尚无大样本循证医学依据证实诊断驱动治疗优于经验性治疗并可替代经验性治疗；诊断驱动治疗是目前发展趋势诊断驱动治疗的优势取决于IFD风险人群： 诊断驱动治疗更适合于
17、IFD风险低的患者 经验性治疗更适合覆盖高危患者,经验性治疗与诊断驱动治疗策略,经验性治疗推荐用于高危患者：如持续粒缺10天患者经验性治疗不推荐用于低危患者：如持续粒缺7天患者；除非出现侵袭性真菌感染的依据：影像学（CT）和微生物学依据(GM/G实验等)* 诊断驱动治疗：排除针对临床诊断和确诊病例的目标治疗,IDSA指南：经验性或诊断驱动治疗,目标治疗,念珠菌血症： 推荐药物治疗 中心静脉置管拔出或保留；推荐棘白和脂质体两性霉素B 播散性念珠菌病：慢性临床症状控制、持续抗真菌治疗条件下进行原发疾病治,目标治疗,单药 vs. 联合治疗： 原则推荐单药治疗 联合治疗：不推荐（2013）修订为有条件
18、推荐 单药治疗失败、多部位或耐药真菌感染 作用机制不同的药物联合：棘白菌素类和三唑类、棘白菌素类和多烯类,抗真菌治疗的疗程,预防治疗： 疗程主要取决于患者IFD高危因素的改善，如再障或接受化疗病例应覆盖粒细胞缺乏期（至中性粒细胞恢复0.5109/L），造血干细胞移植患者一般至少覆盖移植后3个月，合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制药物治疗则疗程应延长至GVHD临床症状控制，免疫抑制剂基本减停为止。,抗真菌治疗的疗程,经验治疗、诊断驱动疗程和目标治疗： 根据IFD证据而定，至少应用至体温降至正常、临床状况稳定 IFD相关微生物学和/或影像学指标恢复正常,指南主要内容,流行病学：流行病学特征；危险评
19、估 诊断标准：诊断标准；影像学；微生物学 IFD治疗：预防治疗；经验治疗；诊断驱动治疗；确诊治疗 IFD疗效评估,疗效评估,预防治疗评估标准：- 开始抗真菌治疗至停药后7天内无新发IFD（突破性真菌感染）或原有真菌感染复发；治疗期间未因药物副作用或不能耐受而停药。经验治疗或诊断驱动治疗： 开始抗真菌治疗至停药后7天内无新发真菌感染； 开始治疗至停药后7天内患者存活； 治疗期间未因药物副作用或缺乏疗效导致停药； 开始治疗后患者在中性粒细胞缺乏期间退热； 基线真菌感染在治疗结束时达到完全或部分有效。,疗效评估,CT评估时间： 依据IFD临床进展和/或恢复速度而定 部分治疗有效和/或伴粒细胞恢复患者
20、CT病灶可呈一过性增大 - 确诊IFD：临床症状和体征明显好转患者推荐治疗14天复查CT 未确定诊断/临床症状体征不稳定：定期CT影像学复查（7-10）天,中国侵袭性真菌感染工作组专家组名单,上海复旦大学附属华山医院感染科：翁心华 上海交通大学附属瑞金医院血液科：沈志祥、胡炯 北京大学人民医院血液科：黄晓军 北京大学人民医院检验科：王辉 中国医学科学院血液病医院：韩明哲 哈尔滨血液病肿瘤研究所：马军 苏州大学附属第一医院血液科：吴德沛 南方医科大学南方医院血液科：刘启发 北京协和医院检验科：徐英春 北京医院检验科：张秀珍 四川大学华西医院血液科：刘霆 浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心：黄河,
