1、肺部侵袭性真菌 感染治疗中 的几点问题-卡 泊芬 净临床进展讨论目录 侵袭性肺部真菌感染（ IPFI）概要 念珠菌感染的特点及防治现状 曲霉 菌 感染的特点及防治现状 肺孢子菌肺炎的诊治侵袭性肺部真菌感染（ IPFI）的定义 IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染 分为原发和继发 2种类型 引起 IPFI常见的真菌： 曲霉属、念珠菌属、隐球菌属、接合菌、肺孢子菌中华内科杂志编辑委员会 .侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则 (草案 ).中华内科杂志 ;2006;45(8);697-700.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草
2、案）主要致病性下呼吸道真菌分类肺真菌病诊断和治疗专家共识 . 中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34中国肺真菌病病原菌：以曲霉菌，念珠菌属为主中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90.一项多中心回顾性研究，纳入中国 10个城市 16个中心的所有满足诊断标准（ EORTC/MSG标准与中华医学会 “ 肺真菌病诊断与治疗专家共识 ” 临床确诊标准）的肺真菌病患者，总计 474例。收集临床、微生物学及影像学资料并进行回顾性分析。肺部真菌感染预后不佳，死亡率高其中肺念珠菌病归因死亡率高达 11.8%转归 总数 痊愈 好转 恶化 全因死亡 归因死亡 无法判断所有病例 474
3、 153(32.3) 165(34.8) 10(2.1) 98(20.7) 38(8.0) 48(10.1)肺念珠菌病 162 22(13.6) 56(34.6) 3(1.9) 61(37.7) 19(11.8) 20(12.4)肺曲霉病 180 89(50.6) 58(33.0) 4(2.3) 10(5.7) 4(2.3) 15(8.5)肺隐球菌病 74 30(40.0) 33(44.0) 0(0) 3(4.0) 2(2.7) 9(12.0)例数 （ 比例 %）一项多中心回顾性研究，纳入中国 10个城市 16个中心的所有满足诊断标准（ EORTC/MSG标准与中华医学会“ 肺真菌病诊断与治疗
4、专家共识 ” 临床确诊标准）的肺真菌病患者，总计 474例。收集临床、微生物学及影像学资料并进行回顾性分析。刘又宁等 .中国 1998年至 2007年临床确诊的肺真菌病 .患者的多中心回顾性调查中华结核和呼吸杂志 .2011;34(2);86-90.目录 侵袭性肺部真菌感染（ IPFI）概要 念珠菌感染的特点及防治现状 曲霉 菌 感染的特点及防治现状 肺孢子菌肺炎的诊治2009IDSA指南：念珠菌肺炎罕见念珠菌肺炎是否罕见？ Pappas PG,et al.Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009
5、update by the Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis.2009 Mar 1;48(5):503-35.2013年，侵袭性念珠菌病再受关注Clinical Infectious Diseases, May 2013; 56: 1284 - 1292.New diagnostics are needed to complement cultures, in particular to identify the “missing 50%” of patients who are blood culture-negat
6、ive.侵袭性念珠菌病的侵袭性念珠菌病的 50%漏诊漏诊危险因素 在感染中可能的作用广谱抗生素应用 * 促进真菌定植肾上腺皮质激素 免疫抑制老龄 免疫抑制化疗 * 免疫抑制恶性肿瘤 免疫抑制以往念珠菌定植 * 穿透粘膜感染胃酸抑制 * 定植和移位留置导管 * 直接接触血管肠外静脉营养 * 直接接触血管、高血脂中性粒细胞减少 *（ 500/mm3）免疫抑制外科手术（胃肠道） * 感染路径、直接接触血管机械通气 感染路径肾功能衰竭 /透析 * 免疫抑制、免疫抑制营养不良 免疫抑制住院时间 /ICU时间 病原菌暴露疾病的严重程度 免疫抑制、侵入性操作M. A. Pfaller, D. J. Diek
7、ema. Clinical Microbiology Reviews, 2007,20(1): 133163*为独立危险因素呼吸科存在诸多肺念珠菌病 危险因素-11-刘永碧等。中华医院感染学杂志 1998;8(1):31-2.老年 (60岁 )患者 (n=156) 中青年患者 (n=124)一项对 280例深部念珠菌感染患者的研究肺部是侵袭性念珠菌感染最常见的部位16家教学医院的 10年经验告诉我们什么？刘又宁 .佘丹阳 . 中华结核和呼吸杂志 : 2011年 2月 ,第 34卷第 2期中国肺真菌病多中心回顾性调查中国肺真菌病多中心回顾性调查念珠菌是中国肺真菌病的主要致病原之一病原菌 病例数
8、%肺曲霉病 180 37.97 肺念珠菌病 162 34.18 肺隐球菌病 74 15.61 肺孢子菌病 23 4.85 肺毛霉病 10 2.11 肺马纳菲青霉病 4 0.84 组织胞浆菌病 2 0.42 放线菌病 2 0.42 其他真菌 18 3.80 合计 (人数 ) 474 100.00 刘又宁 .佘丹阳 . 中华结核和呼吸杂志 : 2011年 2月 ,第 34卷第 2期肺念珠菌病 “ 罕见 ” 的原因 单纯依靠一种检测方法可能低估肺念珠菌病的发病率 尸检 0例 肺穿刺活检 9例 肺切除或胸腔镜活检 9例 纤支镜活检 36例 血培养或胸腔积液培养阳性 115例（其中 7例同时有组织学依据
9、） 肺念珠菌病的活检比例较低，如果仅以活检结果作为确诊依据，可能低估其发病率 合并严重基础疾病的患者较多，无法实施活检 81.5%合并慢性基础疾病 40.1%住 ICU 30.9%接受机械通气治疗 30.2%留置中心静脉插管， 35.8%留置尿管， 42.6%留置胃管 全因病死率 37.7% 临床治疗中药物选择相对容易，临床医生进行活检的主动性差刘又宁 .佘丹阳 . 中华结核和呼吸杂志 : 2011年 2月 ,第 34卷第 2期肺念珠菌感染的临床 预后比 肺曲霉菌感染更不容乐观中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90.念珠菌感染防治现状3. Pfaller MA, Critical
10、 Reviews in Microbiology, 2010;36(1):153念珠菌病发病率呈上升趋势China-SCAN中国重症监护室确诊念珠菌病的多中心前瞻性研究结果：非 白念珠 菌属比例超过白色念珠菌属，比例高达 57%(40.1%)244 patients China-SCAN中国重症监护室确诊念珠菌病的多中心前瞻性研究结果：非白念珠菌属前三位：近平滑、热带、光滑Crit Care Med 2009;37:1612-8.唑类广泛使用导致念珠菌株属的耐药性增加所有念珠菌 白念珠菌 近平滑念珠菌光滑念珠菌 其他念珠菌菌株比例（%）菌株数 （株）阴性 暴露 阴性 暴露 阴性 暴露 阴性 暴
11、露 阴性 暴露氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，唑类暴露后的耐药率显著增加58%33%8. Pagano L et al. Haematologica 2006;91:1068-7511,802例恶性血液病真菌感染的研究SEIFEM-2004研究其中， 57%的念珠菌感染是 由非白念珠菌引起 的研究表明：所有患者即使全部经唑类预防后，仍有 33%的念珠菌感染，且 57%是非白色念珠菌一项回顾性队列研究，覆盖了意大利 18家三级医疗中心或医学院的血液病房，收集了 1999年 1月至 2003年 12月期间血液恶性肿瘤患者的信息，旨在探讨意大利恶性血液病患者侵袭性真菌感染的发病率和死亡率。研究中，纳入
12、的 11,802例恶性血液病患者，都接受过氟康唑、依曲康唑作为预防治疗。对氟康唑不敏感的 念珠 菌株对伏立康唑的药敏数据Pfaller MA, JCM, 2010;8(4):136677全球念珠菌监测体外药敏数据 (1997-2007)ARTEMIS全球念珠菌监测结果证实：对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑 交叉耐药氟康唑与伏立康唑交叉耐药比例高R=耐药SDD=剂量依赖型敏感IDSA 指南推荐 ： 唑类预防使用过 的患者，不建议再继续使用唑类唑类耐药株对卡泊芬净仍高度敏感卡泊芬净对 315株氟康唑耐药念珠菌的活性1.Messer et al. J Clin Microbiol 2006; 44
13、:3243262.Pfaller et al. J Clin Microbiol 2005; 43:54255427菌属 菌株数根据 MIC （ g/ml）的累积敏感率 %0.12 0.25 0.5 1 2白念 41 95 98 98 98 100光滑 110 96 100克柔 146 82 97 100所有菌株 315 87 97 97 99 10023IDSA 2009： 常见抗真菌药对念珠菌属的敏感性菌属 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 两性霉素 B 棘白菌素(卡泊芬净等 )白念珠菌 S S S S S热带念珠菌 S S S S S近平滑念珠菌 S S S S SRa光滑念珠菌 S-DDR
14、S-DDR S-DDR SI S克柔念珠菌 R S-DDR S SI S葡萄牙念珠菌 S S S SR SI:中间敏感； R:耐药； S:敏感； S-DD:剂量依赖敏感 ; a 棘白菌素在近平滑念珠菌中的耐药不常见Thomas J. Walsh, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:3276024小 结 需要增加关注肺念珠菌病的诊治：研究显示肺 念珠菌病 在中国的临床实践中并不罕见，且预后不佳 非白色念珠菌感染发生率高： China-SCAN念珠菌病流调研究结果显示非白念珠菌比例高达 57%； 唑类药物的广泛使用和预防，使得氟康唑对念珠菌属耐药率增加，以
15、及对其他唑类伏立康唑交叉耐药。目录 侵袭性肺部真菌感染（ IPFI）概要 念珠菌感染的特点及防治现状 曲霉 菌 感染的特点及防治现状 肺孢子菌肺炎的诊治1953年，世界上报道第一例肺曲霉菌病 英国医学杂志 43岁的洗窗工人， 右肺实变，使用抗生素治疗无效后死亡 尸检证实为曲霉菌感染，此曲霉菌不同于蔬菜的曲霉菌Rankin NE. Disseminated aspergillosis and moniliasis associated with agranulocytosis and antibiotic therapy. Br Med J 1953; 1: 9189.曲霉菌对常见抗真菌药的体外
16、敏感性中国的数据Chinese Medical Journal 2010;123(19):2706-2709 烟曲霉黄曲霉黑曲霉土曲霉构巢曲霉卡泊芬净体内药物浓度（ 1ug/ml) 远高于五种常见曲霉菌的 MEC90值卡泊芬净对四种临床常见曲霉菌保持高度敏感性国外的数据M.A. Pfaller et al. / Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 67 (2010) 5660黄曲霉188株烟曲霉1187株黑曲霉114株土曲霉71株卡泊芬净体内药物浓度（ 1ug/ml) 远高于四种常见曲霉的 MEC90值怀疑肺部侵袭性曲霉感染的肺移植病人肺泡上皮细胞的高卡泊芬净浓度 62岁，机械通气，白种人，女 肺纤维化史，双肺移植已经 3年 卡泊芬净注射后的第 5天，在给药后 1， 4， 24小时纤维支气管镜取样Int J Antimicrob Agents. 2009. 34(5): 491-492
