1、FK506在肾小球疾病中的临床应用,Why ? Who ? How ?,FK506治疗肾小球疾病？,“他山之石、可以攻玉” 治疗肾小球疾病,环孢素（Cyclosporine）吗替麦考酚酯 （Mycophenolate mofetil) 他克莫司（Tacrolimus，FK506) ?,糖皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等 烷化剂：环磷酰胺、瘤可宁、盐酸氮芥 嘌呤抑制剂非选择性细胞药物：硫唑嘌呤淋巴细胞选择性：吗替麦考酚酯 钙调磷酸酶抑制剂：环孢素,肾小球疾病-常用免疫抑制剂,免疫抑制剂治疗的主要困惑,大剂量、长疗程激素治疗方案的副作用广泛现有免疫抑制药物疗效不满意，副作用较大存在不耐受激素或免
2、疫抑制药物的禁忌症新型免疫抑制药物疗效不确切,治疗肾小球疾病-理想的免疫抑制剂,减少激素用量或疗程能提高肾小球疾病的缓解率快速起效，保持低复发率副作用小，肾毒性小较高的生活质量费用合理,他克莫司（FK506),值得期待的免疫抑制药物,强大及多途径的免疫抑制作用非免疫抑制途径的降低尿蛋白机制,他克莫司的作用优势 依赖于全面及独特的作用机制,CsA和Tacrolimus 作用于T细胞,CsA TacrolimusCyclophilin-CsA-FKBP12FK506抑制T细胞钙调磷酸酶 抑制细胞因子的产生（IL2）,他克莫司的非免疫作用机制,足细胞,肾小球 基底膜,胶原IV,层粘连蛋白,TRPC6
3、,TRPC6是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子；TRPC6功能异常是导致蛋白尿发生的重要因素； FK506能够与TRPC6结合，抑制其活性，发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用。,他克莫司对肾脏的非免疫作用机制：,Michelle P, et al. J Am Soc Nephrol 2008; 19:1071-1075,他克莫司的多重作用机制,免疫机制非免疫机制,作用于B细胞,作用于足细胞,作用于T细胞,他克莫司,Nat Med 2008;14:931-938 Lancet 1997; 349:330 Transpl Int 2005; 18: 379-384 Drugs 2003;
4、63:1247-1297,他克莫司的临床治疗优势,高缓解率、快速起效 快速升高血清白蛋白水平 较小的剂量 合适的药物剂量与浓度，肾毒性小 副作用发生率低 生活质量较高（不影响患者的容貌）,他克莫司的临床优势,Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58,Praga M, et al. Kidney Int. 2007;71:924-930,高缓解率,激素及CTX均抵抗的肾病综合征,特发性膜性肾病,月,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,0,1,2,5,3,9,6,4,12,环磷酰胺,他克莫司的临床优势,尿蛋白(g/d),达到部分缓解的平均时
5、间为：5.61.4 周 达到完全缓解的平均时间为：8.05.1 周,Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58,Chen M, et al. Am J Med Sci. 2010 ;339:233-238,激素及CTX均抵抗的肾病综合征,特发性膜性肾病,起效快速,他克莫司的临床优势,血清白蛋白的变化,血清白蛋白的变化,Revised by Nephrol Dial Transplant,激素及CTX均抵抗的肾病综合征,快速升高血清白蛋白水平,Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58,治疗抵
6、抗的肾病综合征合并ARF,前24周：平均剂量0.060.01 mg/kg.d ，平均谷浓度为5.731.21 ng/ml后24周：平均剂量0.040.01 mg/kg.d，平均谷浓度3.390.52 ng/ml,他克莫司的临床优势,Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58,较小的剂量,他克莫司的临床优势,合适的剂量及疗程，肾毒性较小,Xiayu Li et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1919-1925,Heng Li, et al. Clin Ther 2012;34:1112-1120,肾毒
7、性较小,他克莫司的临床优势,副作用较少,Xiayu Li, et al. J Nephrol. 2008; 21(4):584-91,副作用发生情况比较,容貌变化不明显,激素使用12周,他克莫司使用12周,Why? Who? How?,他克莫司治疗肾小球疾病?,循证医学依据,临床经验,频繁复发或激素依赖型肾病综合征 激素抵抗肾病综合征 特发性膜性肾病初始治疗的替代方案 狼疮性肾炎,基于循证证据及他克莫司的临床优势 以他克莫司为代表的CNI类被KDIGO指南推荐,Tacrolimus as a steroid-sparing agent for adults with steroid-depen
8、dent minimal change nephrotic syndrome,Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,Tacrolimus therapy in adults with steroid- and cyclophosphamide-resistant nephrotic syndrome and normal or mildly reduced GFR,Am J Kidney Dis 2009; 54:51-58,他克莫司治疗肾小球疾病的前期研究浙医一院肾脏病中心,Tacrolimus versus cyclophosphamide
9、as treatment for diffuse proliferative or membranous lupus nephritis a non-randomized prospective cohort study,Clin Ther 2012;34:1112-1120,Lupus 2012, 1025-1035,Tacrolimus versus pulse intravenous cyclophos-phamide therapy in adults with steroid-resistant idiopathic minimal change nephropathy: A pro
10、spective case-matched cohort trial in China,他克莫司治疗肾小球疾病的前期研究浙医一院肾脏病中心,Early initiation of tacrolimus or cyclophosphamide therapy for idiopathic membranous nephropathy with severe proteinuria,J Nephrol 2008; 21:584-591,Tacrolimus monotherapy in adults with minimal change nephrotic syndrome,Submitted
11、to AJKD,Tacrolimus in treating hepatitis B virus associated membranous nephropathy with nephritic syndrome who failed antiviral monoyherapy: report of fourteen cases,Submitted to NDT,Tacrolimus as rescue therapy for adult-onset refractory minimal change nephrotic syndrome with reversible acute renal
12、 failure,Received by Nephrol Dial Transplant,利用他克莫司的优势,挑战肾小球疾病的传统治疗理念,他克莫司治疗合并HBV感染的肾病综合征 他克莫司治疗不能耐受激素或细胞毒类药物治疗的肾病综合征 他克莫司单药治疗肾病综合征（IMN及MCD),Why? Who? How?,他克莫司治疗肾小球疾病？,剂量 血药浓度 疗程,FK506的临床应用实例,徐某某，男性，15岁，肾病综合征，微小病变性肾病病程3年，肾病综合征反复复发4次，反复使用激素，不能耐受激素的副作用,Case 1 激素依赖的微小病变肾病综合征,FK506剂量/血药浓度/疗程,我们的经验激素依赖或
13、反复复发的肾病综合征,剂量:起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d为宜),根据血药浓度调整谷浓度:3-6ng/ml疗程:9-18月(12月疗程可能会降低复发率),毛某某，女性， 24岁，肾病综合征，局灶节段性肾小球硬化标准剂量激素8周，肾病综合征仍不能缓解,Case 2 激素抵抗的局灶节段性肾小球硬化,孙某某，男性，32 岁，肾病综合征标准剂量激素8周及联合CTX（总量4g)治疗，肾病综合征仍不能缓解，全身浮肿加重肾活检提示轻度系膜增生性肾炎,Case 3 多种药物治疗抵抗的肾病综合征,FK506剂量/血药浓度/疗程,我们的经验激素抵抗或多种药物抵抗的肾病综合征,剂量:起始0.05mg/k
14、g.d（1-2mg/d为宜),根据血药浓度调整,注意个体差异谷浓度:前6个月4-10 ng/ml, 后6个月3-6 ng/ml疗程:9-18月(12月疗程可降低复发率),沈某某，男性，51岁，肾病综合征，特发性膜性肾病，严重低白蛋白血症2型糖尿病3年，口服降糖药治疗,Case 4 合并糖尿病的原发性肾病综合征,张某某，男性，65岁特发性膜性肾病，严重低白蛋白血症,Case 5 老年特发性膜性肾病,我们的经验特发性膜性肾病,FK506剂量/血药浓度/疗程,剂量:起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d为宜)，根据血药浓度调整，注意个体差异谷浓度:联合激素：前24周3-8 ng/ml，单用：前2
15、4周5-10ng/ml，24周逐渐减量疗程:9-12个月(9个月疗程可降低复发率),林某，女性，28岁，SLE，狼疮性肾炎+激素+CTX治疗2个月无效,Case 6 难治性狼疮性肾炎,FK506剂量/血药浓度/疗程,我们的经验狼疮性肾炎,剂量:起始0.05 mg/kg.d，根据血药浓度调整，注意个体差异谷浓度:诱导治疗期 5-10 ng/ml, 维持治疗期3-6 ng/ml疗程:612月(12月后可考虑切换成MMF或AzA的维持治疗方案),王某某，女性，36岁，肾病综合征，肾活检示乙肝相关性肾炎拉米呋定治疗3个月无效,Case 7 表现为持续大量蛋白尿的乙肝相关性肾炎,薛某，男性，40岁，肾病
16、综合征，微小病变性肾病乙肝小三阳，HBV-DNA 3.5106,Case 8 合并乙肝的原发性肾病综合征,FK506剂量/血药浓度/疗程,我们的经验合并HBV感染的肾病综合征及乙肝相关性肾炎,-FK506: 起始剂量0.05mg/kg.d，根据血浓度调整剂量：谷浓度4-8ng/ml，治疗16-24周，减量(谷浓度3-6ng/ml)维持12-24周 激素用法：口服激素0.3mg/kg.d，缓解后快速减药。抗病毒治疗疗程:9-12月,曹某，女性，24岁，毕业于北京电影学院，演员，肾病综合征，全身浮肿肾活检提示微小病变性肾病，拒绝接受激素治疗的副作用,Case 9 不能接受激素副作用的原发性肾病综合
17、征,FK506剂量/血药浓度/疗程,我们的经验FK506单药治疗微小病变肾病,开始静脉滴注甲基强的松龙40mg/天(体重60Kg)或60mg/天(体重60Kg) 10天停药甲基强的松龙治疗第8天开始加用FK506，空腹口服，起始剂量0.5-1mg q12h，逐渐调整FK506剂量至目标血清谷浓度为5-10 ng/ml，有效者16周后逐渐减量疗程:912月,FK506使用注意问题,合并用药问题避免急性肾损伤及慢性肾毒性问题有效浓度问题血药浓度监测频率问题减药问题副作用问题,他克莫司 肾小球疾病的理想免疫抑制剂,Now, we need more new spears!,Now, we need more heroes!,谢谢！,
