1、第三十五章 肾上腺皮质激素类药物,Adrenal Steroids, and Pharmacology of the Adrenal Cortex,化学结构及构效关系,基本结构：甾核,活性必需,化 学 结 构 与 构 效 关 系,HO,HO,HO,HO,HO,OH,OH,OH,OH,OH,OH,O,O,O,F,F,F,F,OH,CH3,第一节 糖皮质激素,体内过程,吸收：口服、注射、经皮吸收 分布：,80% 皮质激素运载蛋白(CBG) 10% 白蛋白,10% 游离型,90% 结合型,排泄：肾脏,肝,代谢：肝脏,常用糖皮质激素类药物的比较,药理作用及作用机制,生理效应 允许作用 药理效应,剂 量
2、,糖皮质激素的生理效应,影响物质代谢 1. 糖代谢 2. 蛋白质代谢 3. 脂肪代谢 4. 核酸代谢 4. 水电解质代谢,1. 糖代谢：,正常量： 过量： 机制：,糖原，血糖,诱发或加重糖尿病, 促进糖原异生 减慢葡萄糖分解，增加血糖的来源 减少机体组织对葡萄糖的利用,糖异生,酶合成,正常量：促进蛋白质分解尿氮 负氮平衡 大剂量：抑制蛋白质合成肌肉萎缩、骨质疏松、皮肤变薄、淋巴组织萎缩及伤口愈合不良等。,蛋白质代谢,蛋白质严重损失患者（肾病、蛋白质代谢疾病） 糖皮质激素+蛋白质同化类激素,核酸代谢,诱导特殊mRNA合成抑制细胞膜转运功能的蛋白质能源物质摄取合成代谢 促进多种RNA表达酶合成分解
3、代谢 、合成代谢,短期： 长期大剂量脂肪重分布 “向心性肥胖”“满月脸，水牛背”,脂肪代谢,正常量：保钠排钾，较弱肾小球过滤率和拮抗抗利尿激素作用 利尿 长期量：骨质脱钙 减少小肠对钙的吸收 抑制肾小管对钙的重吸收,水电解质代谢,小结 糖皮质激素的生理作用,影响物质代谢 糖 血糖及糖原 。 蛋白质 分解，大剂量 合成。 脂质 脂肪重分布 向心性肥胖 水、电解质 保钠排钾，利尿，降钙。 通过影响核酸代谢来实现,药理作用及作用机制,生理效应 允许作用 药理效应,剂 量,允许作用,糖皮质激素CA作用胰高血糖素作用,血糖,时间,胰高血糖素+肾上腺素+糖皮质激素,胰高血糖素+肾上腺素,肾上腺素,胰高血糖
4、素,糖皮质激素,图 糖皮质激素对胰高血糖素、肾上腺素升高血糖作用的影响,药理作用及作用机制,生理效应 允许作用 药理效应,剂 量,药理作用,3. 抗炎作用 4. 免疫抑制与抗过敏作用 5. 抗休克作用 6. 其他,药理作用,3. 抗炎作用 特点： 强大 各种原因所致的炎症有效； 对炎症各期均有作用。 降低机体防御功能、影响创面愈合,糖皮质激素对炎症早期的作用,感染扩散,降低机体防御功能,炎症后期,糖皮质激素对炎症后期的作用,组织增生,粘连、瘢痕,糖皮质激素,抑制增生,粘连、瘢痕,创面愈合不良,过度抑制,药理作用机制,基因效应,GC,GC,GC,GR,HSP90,X,GR,GC,GR*,GC,G
5、R*,GC,GRE,Pre-mRNA,mRNA,活性蛋白质,效应,GR*,GC,细胞核,细胞浆,HSP90,（不稳定）,HSP90,X,HSP90,HSP90,X,HSP90,转录,GR,糖皮质激素受体,阻 遏,诱 导, GCS-GR-nGRE, GCS-GR-GRE,脂皮素,PGs、LT,抑制PLA2,NO,PGs,IL1-6,8,11-13,TNF, GM-CSF, 粘附、趋化因子等,抑制iNOS、COX-2、多种细胞因子及粘附分子基因的表达,血管扩张，通透性 炎症细胞募集， 淋 巴细胞增殖分化， 成纤维母细胞增生, 诱导炎细胞凋亡,糖皮质激素抑制炎症介质合成示意图,基因效应 非基因效应
6、表现：快速效应如： 对ACTH负反馈、大剂量抗过敏等 机制：胞膜受体；对能量代谢的快速影响；HSP90等成分介导的信号通路。,糖皮质激素作用的作用机制,药理作用,4.免疫抑制与抗过敏 免疫抑制,治疗量,大剂量,阻断致敏T淋巴细胞诱发单核和巨噬细胞聚集 干扰淋巴细胞在抗原作用下增殖分化,1.诱导淋巴细胞DNA降解；2.诱导淋巴细胞凋亡；3.影响淋巴细胞物质代谢；4.抑制核转录因子NF-KB活性：抑制多种炎性细胞因子的生成，抑制移植排斥反应和炎症反应。,免疫抑制机制：,抗过敏 抑制肥大细胞脱颗粒，减少过敏介质的产生。 消除过敏反应所致的组织损伤。,抗过敏,抑制炎症因子产生； 稳定溶酶体膜，减少心肌
7、抑制因子释放； 扩张痉挛血管，改善微循环； 提高机体对内毒素耐受力。,抗休克作用,6. 其他作用 退热：抑制体温中枢对致热原的反应，稳定溶酶体膜，减少内源性致热原释放有关 不可滥用 血液与造血系统 刺激骨髓造血红细胞、血红蛋白血小板、纤维蛋白原（大剂量）中性粒细胞入血，功能影响淋巴组织 中枢神经系统兴奋症状 骨质疏松：抑制成骨细胞，减少骨胶原和骨基质 心血管：增强血管反应性 胃肠：胃酸、胃蛋白酶分泌，食欲与消化,药理作用小结,影响物质代谢（糖、蛋白质、脂肪、水、电解质） 允许作用 抗炎作用 免疫抑制与抗过敏作用 抗休克作用 其他（退热、刺激造血、兴奋中枢、骨质形成障碍、增强血管反应性、促胃酸及
8、蛋白酶分泌）,临床应用,1. 替代疗法：垂体功能减退、肾上腺次全术后、肾上腺皮质功能不全(艾迪生病)。,临床应用,2.严重感染 （1）严重急性感染中毒感染或同时伴有休克者对因治疗药+糖皮质激素,辅助治疗 机体对有害刺激的耐受性, 中毒反应，争取时间抢救,一般病毒感染不用,临床应用,抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症 炎症恢复时 粘连或疤痕可致严重功能障碍 早期应糖激素用可防止粘连和疤痕形成。各种非特异性眼炎等。,临床应用,3.自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病 （1）自身免疫性疾病：缓解症状 多发性皮肌炎 首选综合疗法，不单用 （2）过敏性疾病：首选肾上腺素受体激动药、抗组胺药严重病例
9、他药无效 辅助治疗 （3）器官移植排斥反应：+免疫抑制剂 防治,临床应用,4. 抗休克治疗 适用于各种休克，有助于病人渡过危险期。 感染中毒性休克：与抗生素同用，大剂量，早用； 过敏性休克：是次选药，与首选药肾上腺素合用； 心源性休克：结合病因治疗； 低血容量性休克：在补足液体后效果不佳者再合用超大剂量皮质激素。,临床应用,5. 血液病 可用于治疗某些血液病，但停药易复发。 急性淋巴细胞性白血病 再生障碍性贫血 粒细胞减少症 血小板减少症和过敏性紫癜,临床应用,6. 局部应用 可用于接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等。 宜选用氢化可的松、泼尼松龙或氟氢松等软膏、霜剂或洗剂。,糖皮质激素的临床应用,替代
10、疗法 严重感染 自身免疫性疾病和过敏性疾病 休克 血液病 局部应用,糖皮质激素的不良反应,1. 长期大量应用所引起的不良反应医源性肾上腺皮质功能亢进诱发或加重感染诱发或加重溃疡心血管系统并发症其它 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓 2. 停药反应医源性肾上腺皮质功能不全反跳现象,长期大量应用所引起的不良反应,1）诱发或加重溃疡： 刺激胃酸及胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力 诱发或加重胃、十二指肠溃疡甾体激素溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。 诱发胰腺炎或脂肪肝。,1. 长期大量应用所引起的不良反应,2）诱发或加重感染：长期应用者诱发感染或使体内潜在病灶扩散抵抗力降低的病人更易发
11、生。,1. 长期大量应用所引起的不良反应,3）医源性肾上腺皮质功能亢进 过量激素引起物质代谢和水盐代谢紊乱。 表现：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿病等。 治疗：抗高血压药、抗糖尿病药治疗，并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及补充钾盐。,1. 长期大量应用所引起的不良反应,4）心血管系统并发症： 钠、水潴留、血脂升高引起高血压和动脉粥样硬化。 5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓： 骨质疏松多见于儿童、绝经妇女和老人；严重 骨折。 负氮平衡，还可影响生长发育。 孕妇应用，偶引起胎儿畸形。 6）糖尿病 7）诱发精神失常、癫痫,1）医源性肾上腺皮质功能不全： 诱因：
12、 长期用药患者 减量过快突然停药严重应激,2.停药反应,医源性肾上腺皮质功能不全的产生原因？,2. 停药反应,1）医源性肾上腺皮质功能不全： 原因：反馈抑制 肾上腺皮质萎缩,如何防治医源性肾上腺皮质功能不全？,2. 停药反应,1）医源性肾上腺皮质功能不全： 发生：长期用药患者 减量过快、突然停药、严重应激 原因：反馈抑制 肾上腺皮质萎缩 防治： 缓慢停药 停药后 + 遇应激 足量糖皮质激素,ACTH,2. 停药反应,1）医源性肾上腺皮质功能不全 2）反跳现象 现象：长期用药 突然停药或减量过快原病复发或恶化； 原因： 处理：,病人对激素产生了依赖性,加大剂量治疗，症状缓解后 缓慢减量、停药。,
13、禁忌症,严重精神病和癫痫； 活动性消化性溃疡； 骨折、创伤修复期； 肾上腺皮质功能亢进； 严重高血压，糖尿病，孕妇； 抗菌药不能控制的感染等。,糖皮质激素的疗程及用法,1. 大剂量突击疗法 2. 一般剂量长程疗法每日给药法 每晨78时，短效类隔日疗法 隔晨78时，中效类 3.小剂量替代或补充疗法 4.局部用药,多用于结缔组织病和肾病综合征等,适用于急性、重度、危及生命的疾病的抢救,适用于治疗肾上腺皮质功能不全症、脑垂体前叶（腺垂体）功能减退及肾上腺次全切除术后。,维持量用法依据,减少反馈抑制的强度及次数，增加恢复时间减轻肾上腺皮质功能的抑制,总结 糖皮质激素的作用、应用、AR,停药反应,反馈抑
14、制,影响儿童生长,皮肤疾病的局部应用,其他,诱发精神病、癫痫,中枢,诱发或加重溃疡,消化系统,急淋, 再障, 粒细胞减少,血液系统,感染中毒性休克等,抗休克,自身免疫性疾病 过敏性疾病，移植排斥,免疫抑制,诱发或加重感染 伤口愈合延缓,严重急性感染 防治某些炎症后遗症,抗炎,类肾上腺皮质亢进征,替代疗法,代谢作用,不良反应,临床用途,药理作用,糖代谢 高血糖倾向 蛋白质代谢 肌萎缩, 皮肤菲薄, 骨质疏松 脂肪代谢 向心性肥胖 雄激素样作用 多毛，痤疮 水钠潴留 水肿，高血压 排钾 低血钾，肌无力 排钙 骨质疏松,长期大剂量应用所致不良反应,2.其他 消化系统并发症； 诱发或加重感染； 心血管
15、系统并发症：高血压、动脉粥样硬化； 骨质疏松、肌肉萎缩，伤口愈合延缓； 糖尿病；中枢神经系统：诱发精神病、癫痫等。,1,1.类肾上腺皮质功能亢进综合征过量引起脂质代谢和水盐代谢紊乱,醛固酮 作用：促进 肾远曲小管 水、Na+、Cl-重吸收K+、 H+排泄 应用：慢性肾上腺皮质功能不全 替代疗法,第二节 盐皮质激素,一、促皮质素（ACTH）作用：维持肾上腺正常形态和功能。应用：1.诊断肾上腺皮质功能；2.预防长期应用肾上腺皮质激素所致的肾上腺皮功能不全。,第三节 促皮质素及皮质激素抑制药,米托坦 作用：选择性损伤束状带、网状带细胞 应用：肾上腺皮质肿瘤,二、皮质激素抑制药,第三节 促皮质素及皮质激素抑制药,糖皮质激素作用的非基因机制,表现：快速效应如： 对ACTH负反馈大剂量抗过敏等 机制：胞膜受体 其他机制：对能量代谢的快速影响；受体外成份（HSP90）介导的信号通路。,激素用量与抗炎/免疫抑 制的作用机制 调节机制1：泼尼松10-12mol/L起（用量低于200300mg/d） 调节机制2： 泼尼松10-9mol/L 调节机制3：泼尼松10-4mol/L,总结 糖皮质激素的作用、应用、AR,
