1、肺癌免疫治疗浙江大学附属第一医院 肿瘤内科徐 农 多样精确持久最佳武器Active immunotherapyAdoptive cell transferimmunotherapyIL-2IFNIL-15IL-21Peptide vaccineDC vaccineGenetic vaccineOX40CD137CD40PD-1CTLA-4T cell cloning TCR or CAR genetic engineering肿瘤免疫治疗方式癌症抵御免疫调节抑制检查点CTLA-4 和 PD-1/L1 检查点阻断Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.
2、Priming phase (lymph node)Effector phase (peripheral tissue)T-cell migrationDendritic cell T cellMHC TCRB7CD28CTLA-4T cell CancercellMHCTCRPD-1PD-L1T cellCancer cellDendritic cell T cellB7Slide 3Presented By Marina Garassino at 2015 ASCO Annual Meeting肿瘤药物的发展策略新单药二线治疗一线治疗辅助 /新辅助新联合化疗后线治疗多西他赛 疗效恒定BSC
3、 厄罗替尼多西他赛 多西他赛+雷莫芦单抗培美曲赛 多西他赛 +nintedanibShepherd20004.6 月 7.5月1年生存率 37%Hanna 2004 8.3 月1年生存率 29.7%7.9 月Shepherd20034.7 月 6.7 月Garon 2014 9.1 月9.7 月 （非鳞癌）10.5 月Reck 2014 7.9 月（ 9月 PD）10.3 月（腺癌）10.9 月12.6月肺癌的免疫治疗 肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加 2 靶向于 PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗1经允许复制于 Macrillan Publishers Ltd La
4、wrence MS, et al. Nature: 2013; 499(7457) 214-218,copyright 20132Chen DS et al.CCR 2012Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010不同肿瘤的体细胞突变频率 110001000.11010.01N=22 20 52 134 26 23 81 227 91 57 121 13 63 214 11 394 219 20 49 231181 76 88 35 335 179 121横纹肌肿瘤尤因肉瘤甲状腺肿瘤体突变发生率(/Mb)AML成神经管细胞瘤类癌神经胶质瘤前列腺癌CLL
5、低分级胶质瘤乳腺癌 胰腺癌多发性骨髓瘤 肾透明细胞癌肾乳头状癌卵巢癌多形性成胶质细胞瘤宫颈癌 DLBCL头颈部肿瘤结直肠癌 食管腺癌胃癌膀胱癌 肺腺癌 肺鳞癌黑色素瘤CTCACGTCTATG抗 PD-1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）Antibody Molecule Development StageNivolumab Fully human IgG4 Approved (US): advanced melanoma after previous therapy, advanced squamous NSCLC after CTPhase III multiple tumors (NSCLC
6、, melanoma, RCC, HNSCC, GBM, gastric)Pembrolizumab Humanized IgG4Approved (US): advanced melanoma after previous therapyPhase III multiple tumors (HNSCC, NSCLC, melanoma, bladder, gastric/GE)Pidilizumab Humanized IgG1 Phase II multiple tumors (pancreatic, CRC, RCC, prostate, CNS)AMP-224 Fc-PD-L2 fus
7、ion protein Phase I抗 PD-L1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）Antibody Molecule Development StageMEDI4736(durvalumab) Engineered human IgG1Phase III multiple tumors (NSCLC, HNSCC)MPDL3280A(atezolizumab) Engineered human IgG1 Phase III multiple tumors (NSCLC, bladder, RCC, TNBC)MSB0010718C(avelumab) Fully human IgG1 Pha
8、se III (NSCLC)二线治疗 (非鳞癌 )晚期肺癌 #LBA 109CheckMate 057（ NCT01673867）试验设计 主要研究终点： OS 次要 研究终点：- ORRb- PFSb- 安全性- 根据肿瘤 PD-L1表达量进行疗效评估- 生活质量 (LCSS) IIIB/IV期 非 鳞 NSCLC 可获取 肿瘤标本用于 PD-L1检测 ECOG PS 0-1 既往 1次含铂双药治疗失败 允许既往接受维持治疗 a 允许 ALK易位或 EGFR突变已知的患者既往接受 TKI治疗N=582 Nivolumab3 mg/kg IV Q2Wn=292多西 他赛75 mg/m2 IV
9、Q3Wn=290直至疾病进展或不可耐受的毒性反应l 分层因素：- 既往是否接受维持治疗- 接受全身治疗的次数 (二线 vs 三线 )l 通过 Dako/BMS自动化 IHC分析仪进行 PD-L1表达量检测- 经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳健性）完全 符合预定的验收 标准 a维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼 b研究者根据 RECIST 1.1进行评估 Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LBA109随机 1:1主要终点 = 2.8 月结论 Nivolumab 是首个非鳞癌晚期肺癌复治改善生存期的 PD-1抑制剂- 死亡风险下降 27%
10、（ HR =0.73， P=0.0015） Nivolumab显著提高 ORR（ P=0.0246） PD-L1表达预测 Nivolumab疗效，至少 1%表达。- 表达阳性患者生存期延长 1倍- 无表达患者生存期无差异- 表达阳性患者有效率提高 3倍 安全性比多西他赛好CheckMate 017研究设计 二线治疗 晚期肺鳞癌 #8009 IIIB/ 期鳞癌 NSCLC 一线含铂双药化疗进展 ECOG PS 0 1 可获得 治疗前肿瘤 样本分析 PD-L1表达 N=272Nivolumab 3mg/kg IV Q2W直至进展或不可耐受毒性反应N=135多西他赛75mg/m2 IV Q3W直至进展或不可耐受 毒性反应N=137 主要终点： OS 次要终点： ORR(研究者评估 ) PFS(研究者评估 ) PD-L1表达与疗效 的相关性安全性生活质量 (LCSS*) 按计划进行 OS中期分析 截止数据锁库 (2014.12.15日 )， 199例死亡 事件 报告 (最终分析时需发生 86死亡事件 ) 根据预设 OS中期分析，证实优效性界值为 P0.03DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009. R1:1分层因素：区域；一线紫杉醇的使用* LCSS: Lung cancer symptom scale 主要终点 = 3.2 月
