1、2型糖尿病的炎症学说,Inflammatory theory of type 2 diabetes mellitus,百替生物-Bing 邮箱：,Background,最近流行的糖尿病炎症学说为个体从肥胖到糖尿病特别是2型糖尿病的进程提出了新的研究方向，而其中的主要观点认为： 1、2型糖尿病患者中胰岛素耐受和胰岛素分泌缺陷是由相应组织中慢性炎症引起的，炎症反应在从肥胖转变为2型糖尿病进程起关键作用； 2、2型糖尿病患者中的炎症反应是一种促炎反应，主要由巨噬细胞M1诱导极化引起，包括促炎因子如IL-1，TNF-，以及趋化因子的释放； 3、肥胖个体中脂肪等组织炎症反应从抗炎到促炎的转变，主要受NL
2、RP3炎症小体调控； 4、脂肪细胞在肥大过程中，因合成需求增加所导致的内质网应激，同样也能激活炎症通路。(),Background,,胰岛细胞抗体（ICA）,谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）,其他伴有糖尿病的遗传综合征,90%以上更强的遗传易感性,Background,酮症酸中毒,糖尿病肾病毛细血管间肾小球硬化症,糖尿病视网膜病变,糖尿病性心脏病变,糖尿病脑血管病变,糖尿病神经病变,糖尿病足,Background,,腹部肥胖部位观察到一个低水平的慢性炎症和激活的免疫系统,T2DM可能是由细胞因子介导的炎症反应，炎症在其发病机制中起媒介作用。,炎症学说,Background,Inflammato
3、ry markers（百替生物）,白细胞计数；血浆凝集因子：纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）；急性时相反应蛋白：C反应蛋白（CRP），血清淀粉样蛋白A（SAA）；促炎细胞因子：TNF-，IL-1，IL-6；趋化因子；,肥胖，T2DM,肥胖，T2DM体重减轻,,CRP和hs-CRP,CRP是一种能和肺炎链球菌的荚膜C多糖结合，由5个相同的亚单位以非共价键聚集形成的环状五聚体蛋白。多由白细胞介素IL-6等炎性分子刺激肝脏细胞合成。hs-CRP是在提高分析灵敏度情况下，所测得的CRP。,,炎症水平指标,CRP和hs-CRP,,巨噬细胞渗入，产生促炎因子，包括TNF，IL-6，IL-1，通过自分
4、泌和旁分泌，促进胰岛素耐受，并激活JNK，NF-B通路干扰胰岛素信号通路。,Tissue inflammation,Adipose tissue,Adipose tissue,这种免疫细胞的失衡，导致全身炎症反应和外周胰岛素耐受。,特点,巨噬细胞和促炎T淋巴细胞大量增加，从一种抗炎状态转变为一种促炎状态。,巨噬细胞从M2型转变为M1。,主要分泌TNF，IL-6，IL-1。,Adipose tissue,,肥胖,Adipose tissue,Visceral adipose tissues,反应腹部内脏器官脂肪积聚,更高的T2DM相关性,更加强烈的促炎反应,Liver,非酒精性脂肪肝（NAFLD
5、）经常伴随腹部肥胖，并在T2DM个体中流行性增加。,炎症 TNF-，IL-6，IL-1 过表达,Liver,Muscle,肌肉是另一个在肥胖和T2DM个体中胰岛素耐受的主要位点。巨噬细胞渗透人骨骼肌中，特别是肌间的脂肪细胞库中。和脂肪组织一样，M1型促进炎症介质表达，导致胰岛素耐受。但其效果与脂肪、肝脏相比要小得多。相关机制有待进一步研究。,,Pancreas,从肥胖诱导的胰岛素抵抗发展成为T2DM，与持续性慢性高血糖相关，而这又是机体为补偿胰岛细胞受损所致。T2DM个体中，观察到胰腺炎症反应，包括淀粉样沉淀，纤维变性，细胞加速死亡，巨噬细胞渗透，促炎因子和趋化因子增加。特别地，IL-1高表达
6、和释放。,,Sensors and mediators of inflammation,NLRP3炎症小体激活诱导的IL-1产生现象首先在胰腺细胞和渗透入胰岛的巨噬细胞中发现。与持续暴露于高水平脂肪酸和葡萄糖诱导胰岛炎症，从而导致细胞加速凋亡和胰岛素分泌受损有关。另外，胰岛淀粉样多肽（IAPP），通过激活NLRP3炎症小体，从而促进IL-1的产生。大量证据表明，NLRP3炎症小体在肥胖诱导的胰岛素耐受中起关键作用。相比于肥胖病人的皮下脂肪组织，内脏脂肪组织的毒害作用与上调和激活NLRP3炎症小体相关。,NLRP3 inflammasome,MHO and MUO,MHO（30%） （ Meta
7、bolically healthy obesity ）,代谢紊乱T2DM心血管疾病,内脏脂肪/皮下脂肪肝脏脂肪性变炎症反应NLRP3炎症小体,MUO（70%） （ Metabolically unhealthy obesity ）,,MHO and MUO,,MHO and MUO,MHO and MUO,,饱和脂肪酸更够诱导炎症级联反应在巨噬细胞和脂肪细胞中，通过激活NLRP3炎症小体。,不饱和脂肪酸则表现出强抗炎作用，提升在肥胖和T2DM个体中的胰岛素敏感性，抑制NLRP3炎症小体，并起保护作用。,MHO and MUO,,Other reasons,,Anti-inflammatory
8、therapeutic perspectives,Anti-TNF-,Anti-IL-1,IL-1受体阻断剂：阿那白滞素（anakinra）,IL-1拮抗剂：gevokizumab，canakizumab，LY2189102,水杨酸钠和阿司匹林：被证明在治疗T2DM中发挥疗效，抑制NF-B活性。,Anti-inflammatory therapeutic perspectives,B细胞,,Anti-inflammatory therapeutic perspectives,GWAS（genome-wide association study），最优候选基因；在改善的脂肪组织炎症和胰岛素耐受的糖尿病模型中，CD44是缺陷的；在高脂饲喂模型中，anti-CD44抗体治疗能够降低血糖水平和脂肪组织巨噬细胞聚集；在人体中，同样观察到相似的结果。,CD44,,Thank you!,百替生物 邮箱：,
