1、建议和指南心房颤动:目前的认识和治疗建议2015Current knowledge and management recommendations of atrial fibrillation 2015黄从新 张澍 黄德嘉等代表中华医学会心电生理和起搏分会、中国医师协会心律学专业委员会心房颤动防治专家工作委员会专家工作委员会(按姓氏汉语拼音首字母排序) 曹克将 陈柯萍 陈明龙 董建增 华伟黄从新黄德嘉 黄鹤 江洪 蒋晨阳 李莉 刘少稳 刘兴鹏 刘旭 刘育 马长生 马坚 孟旭 商丽华苏晞唐其柱王祖禄吴立群 吴书林 夏云龙 杨杰孚 杨新春 杨延宗 杨艳敏 姚焰 张澍郑哲前言 2012年中华医学会心电
2、生理和起搏分会( China Society of Pacing and Electrophysiology,CSPE)发表心房颤动:目前的认识和治疗建议2012以来的3年间,有关心房颤动(房颤)新的基础与临床研究结果不断问世,有些刷新了对房颤发生机制的认识,如转子(Rotor)学说、自主神经调节学说等;有些新的循证医学证据催生了新的治疗观点,完善了以前的治疗策略,如新型口服抗凝药(NOAC)的应用、左心耳干预预防房颤患者血栓栓塞事件等。 2014年J Am Coll Cardiol发表了2014AHA/ACC/ HRS Guideline for the Management of Pati
3、entswith Atrial Fibrillation,提供了大量新的学术信息和专家们的新认识。与此同时,国内学者们在房颤的基础与临床研究中亦有新发现、新体会、新认识。为荟萃新的学术信息形成共识,以丰富、更新心房颤动:目前的认识和治疗建议2012,CSPE、中华医学会心血管病学分会、中国医师协会心律学专业委员会会同中华心律失常学杂志编辑部、中国心脏起搏与心电生理杂志编辑部组织国内相关专家对心房颤动:目前的认识和治疗建议2012予以修订,形成了心房颤动:目前的认识和治疗建议2015,供广大医务工作者在基础研究与临床工作中参考。DOI:10 3760/ cma j issn 1007-6638
4、2015 05 001作者单位:430060武汉大学人民医院心内科(黄从新、黄鹤、江洪、刘育、唐其柱);中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 心血管疾病国家重点实验室 阜外医院心律失常中心(张澍、陈柯萍、华伟、马坚、姚焰、),急重症中心(杨艳敏),成人外科中心(郑哲);四川大学华西医院心内科(黄德嘉);南京医科大学附属第一医院心内科(曹克将、陈明龙);北京安贞医院心内科(董建增、马长生),心外科(孟旭);浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科(蒋晨阳);上海第二军医大学长海医院胸心外科(李莉);上海交通大学附属第一人民医院心内科(刘少稳);北京朝阳医院心内科(刘兴鹏、杨新春);上海胸科
5、医院心内科(刘旭);清华大学附属第一医院心内科(商丽华);武汉亚洲心脏病医院心内科(苏晞);沈阳军区总医院心内科(王祖禄);上海第二医科大学瑞金医院心内科(吴立群);广东省人民医院心研所(吴书林);大连医科大学附属第一医院心内科(夏云龙、杨延宗);北京医院心内科(杨杰孚)一、心房颤动的分类及机制1房颤的分类:房颤是一种以快速、无序心房电活动为特征的室上性快速性心律失常。房颤在心电图上主要表现为:P波消失,代之以不规则的心房颤动波;RR间期绝对不规则(房室传导存在时)。心房因无序电活动而失去有效收缩,且房室结对快速心房激动呈现递减传导,造成极不规则心室律以及快速或缓慢心室率,导致心脏泵血功能下降
6、,心房内附壁血栓形成。房颤的分类繁简不一,迄今尚无普遍满意的命名和分类方法。本文主要根据房颤发作的持续时间将房颤分为阵发性房颤(paroxysmal AF)、持续性房颤(persistent AF)、长程持续性房颤(long-standingpersistent AF)和永久性房颤(permanent AF)1。此外,基于临床诊疗的需要,对首诊房颤(first diag-nosed AF)和非瓣膜性房颤(non-valvular AF)的定义亦加以介绍(表1)。阵发性房颤:发作后7 d内能够自行或干预后终止的房颤,其发作频率不固定。持续性房颤:持续时间超过7 d的房颤。长程持续性房颤:持续时间
7、超过12个月的房颤。永久性房颤:特指医生和患者共同决定放弃恢复或维持窦性心律(窦律)的一种房颤类型,主要反映了患者和医生对于房颤的一种治疗态度,而不是房颤自身的病理生理特征,可在患者和医生的治疗倾向性、治疗方法的有效性和患者症状发生变化时改变其分类。首诊房颤:首次检测到的房颤,不论其是否首次发作、有无症状、是何种类型、持续多长时间、有无并发症等。非瓣膜性房颤:指无风湿性二尖瓣狭窄、机械/生物瓣膜、二尖瓣修复情况下发生的房颤1。2房颤的机制(1)电生理机制:房颤的发生需触发因素和维持基质。迄今为止,学者们已提出多种假说来解释123中华心律失常学杂志2015年10月第19卷第5期Chin J Ca
8、rdiac Arrhyth,October 2015,Vol 19 No 表1 心房颤动的临床分类和定义分类 定义阵发性房颤发作后7 d内能够自行或干预后终止的房颤,发作频率不固定持续性房颤持续时间超过7 d的房颤长程持续性房颤持续时间超过12个月的房颤永久性房颤*医生和患者共同决定放弃恢复或维持窦性心律的一种房颤类型,反映了患者和医生对于房颤的一种治疗态度,而不是房颤自身的病理生理特征注:*可在患者和医生的治疗倾向性、治疗方法的有效性和患者症状发生变化时改变其分类。房颤=心房颤动房颤发生和维持的电生理机制,然而没有一种假说能够完全解释房颤的电生理机制,同一个患者中可能多种电生理机制并存。触发
9、机制:心房及肺静脉内的异位兴奋灶发放的快速冲动可以导致房颤的发生2。除了肺静脉以外,触发房颤的异位兴奋灶也可以存在于心房的其他部位。国内黄从新等3-8通过大量的基础和临床研究,完整地论证了人心大静脉(包括肺静脉、腔静脉、心脏静脉,Marshall韧带等)在房颤发生中的作用:发现人心大静脉肌袖内具有异常自律性细胞,在某些特定情况下,可自发产生快速电活动,传入心房触发/驱动房颤的发生。肺静脉异常电活动触发/驱动房颤是房颤的重要发生机制,奠定了肺静脉电隔离是导管消融治疗房颤基石的理论基础。维持机制:对于房颤的维持机制,已有多个理论假说,主要包括多发子波折返9:房颤时心房内存在多个折返形成的子波,这些
10、子波并不固定,而是相互间不停碰撞、湮灭、融合,新的子波不断形成。局灶激动10:激动以驱动灶为中心向四周放射状传导,但周围组织因传导的不均一性和各相异性而不能产生与驱动灶1 1的传导,进而形成颤动样传导。肺静脉前庭是最常产生局灶激动的部位。 转子(Rotor)学说11:房颤可能由多个折返环参与,但仅有一个或数个被称为主导折返环或称母环,以转子的形式在心房内传播,在传播过程中遇到各种功能或解剖障碍碎裂为更多的子波,产生颤动样传导。(2)病理生理学机制心房重构:房颤的自然病程是一种进行性疾病,常由阵发性向持续性转变,房颤的发生能改变心房原有的电学和组织学特性,使颤动波维持稳定或终止后很快复发,称为心
11、房重构。心房重构早期表现为以电生理及离子通道特征发生变化的电重构,晚期则表现为心房纤维化、淀粉沉积、细胞凋亡等组织结构改变的结构重构。电重构主要包括心房有效不应期和动作电位时限缩短、动作电位传导速度减慢、不应期离散度增加等电生理特征的改变,有利于房颤的发生和持续。电重构的基础是心房肌细胞跨膜离子流的改变,主要表现为:L型钙通道离子流密度减小,失活后恢复减慢;瞬时外向钾通道离子流密度减小,激活和失活均减慢,失活后恢复也减慢;快钠通道离子流密度无显著变化,但失活减慢;延迟整流性钾通道离子流密度减小,内向整流性钾通道离子流密度增大; ATP敏感性钾通道离子流密度增大12。结构重构主要表现为心房肌细胞
12、超微结构的改变,包括心房肌细胞退行性变,内质网的局部聚集、线粒体堆积、闰盘非特化区增宽以及糖原颗粒替代肌原纤维。除心肌细胞改变外,房颤患者的心房肌间质也有明显变化,可导致间质纤维增生,心房增大13。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用:房颤时心房肌组织肾素-血管紧张素-醛固酮系统表达增高14。刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统引起细胞内钙浓度升高、细胞肥大、凋亡、细胞因子释放、炎症、氧化应激,并对离子通道和缝隙连接蛋白产生调节作用,促进心房结构重构和电重构,导致心律失常发生15。基础和临床研究证实,肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂可通过减轻心房重构,降低部分患者的房颤发生风险16。炎症因子和氧化
13、应激:研究发现,房颤时心房肌组织存在炎性细胞浸润,提示炎症与房颤之间可能存在相关性17。房颤患者血清炎性因子水平升高。增加的血清C反应蛋白水平可预测房颤进展以及房颤消融和电复律后复发18。白细胞介素(IL)-6受体基因多态性与房颤的发生及导管消融后房颤复发密切相关19。房颤患者心房肌组织中存在明显的氧化应激损伤改变,其与产生活性氧族的基因表达上调有关。有报道显示,房颤患者和房性心动过速(房速)动物心房肌NADPH氧化酶激活,导致过氧化物增加20。抗氧化剂可改善房速模型犬心房电重构,降低临床患者术后房颤的发生21。自主神经系统的作用:心房的电生理特性受自主神经系统(autonomic nervo
14、us system,ANS)调节。迷走神经和交感神经刺激均可激发房颤。迷走神经刺激主要通过释放乙酰胆碱,激活乙酰胆碱敏感性钾电流,缩短心房肌动作电位时限和不应期,增大离散度,利于折返的形成;交感神经刺激主要通过增加细胞内钙浓度,增加自律性和触发活动22。美国Po研究组通过基础和临床研究证实,低强度迷走神经刺激可有223中华心律失常学杂志2015年10月第19卷第5期Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol 19 No 效抑制房颤的发生23-24。国内黄从新团队在动物上研究发现,肾动脉交感神经消融可改善心房电重构和结构重构,降低房颤的易感性25-28。支配心
15、脏的自主神经元分布于心外膜的脂肪垫和Marshall韧带内,这种聚集在一起的神经细胞团称为神经节丛(ganglionated plexuses,GP)。 GP包含了交感神经和迷走神经,左心房GP主要分为右前、右下、左上、左下和Marshall韧带5组。心房的GP组成了内在心脏自主神经系统。针对GP与房颤的关系,Po等提出“章鱼假说”:在心脏自主神经内部,有一个高度整合的心房神经网络,其中高度激活的GP(章鱼头)可由近至远梯度性地释放神经递质,并引发房颤;而自GP发出的轴突(章鱼触须)的激活又可逆性地激活远处的GP,导致神经递质释放诱发房颤29。据此,位于肺静脉-左心房交界处的GP兴奋后可以激活
16、远处的神经轴突,导致异位兴奋灶发放的快速冲动。这些异位兴奋灶可能来自于肺静脉、房间隔、冠状静脉窦及Marshall韧带等神经轴突分布密集的部位,尤其是肺静脉。临床研究显示,以心房去迷走神经治疗的GP消融在一定程度上可改善肺静脉电隔离的临床效果30。3房颤的危险因素及相关疾病:研究显示,多个临床危险因素老年、高血压、糖尿病、心肌梗死、心脏瓣膜疾病、心力衰竭(心衰)、肥胖、呼吸睡眠暂停、心胸外科手术、吸烟、运动、饮酒、甲状腺功能亢进(甲亢)、脉压增大、家族史、基因变异等、心电图和超声心动图指标(左心室肥厚、左心房增大、左心室短轴缩短率降低、左心室壁厚度增加)、血清生物标志物C反应蛋白、血浆脑钠肽(
17、BNP)与房颤发生风险增加有关1。流行病学研究发现,56%的房颤人群的成因可被1个以上的常见危险因子解释31。这些危险因素通过影响心房结构重构和电重构,增加房颤的发生风险。因此,有效处理这些危险因素可在一定程度上预防房颤的发生。例如,阻塞性睡眠呼吸暂停显著增加房颤的发生风险和导管消融术后复发风险,有效处理阻塞性睡眠呼吸暂停可减少导管消融后房颤复发32。房颤还可与其他心律失常合并存在,如预激综合征、房室结折返性心动过速、心房异位心动过速等,导管消融这些心律失常后房颤可能消失33。然而,由于缺乏长期的随访数据,且房颤存在复发可能,控制房颤的危险因素对房颤的远期影响仍需长时间的严格随访研究明确。二、
18、心房颤动的病理生理及预后1房颤的病理生理变化:房颤发作时,由于心房泵血功能基本丧失,可导致心排出量显著降低(可达25%甚至更多)34。对于已经存在心室舒张功能降低的患者,由于其心室充盈更加依赖心房收缩,故一旦房颤发作,心排出量降低会更为明显,心功能的恶化也会更为显著。此外,房颤时绝对不规则的心室律亦对血流动力学和冠状动脉血流量有不良影响。当房颤的心室率持续130次/ min时,可能导致心动过速性心肌病,其发生与心肌的能量耗竭、重构、缺血等因素有关35。除心功能容易受损外,房颤患者的心房,特别是左心耳内还易形成血栓。其机制主要包括左心房血流速度减慢甚至淤滞,致使凝血因子的局部浓度增高,激活的凝血
19、因子不能及时清除,红细胞及血小板的聚集性也随之增高,导致血液黏稠度增加;随着心房扩大和血液淤滞,心房血液形成涡流,从而损伤心房壁的内皮细胞,导致内皮裸露、细胞外基质水肿及纤维浸润,血小板性血栓易于形成;内皮下结缔组织中的胶原激活因子 ,启动内源性凝血系统。心房壁受损所释放的组织凝血活酶,又可启动外源性凝血系统,最后通过共同途径使纤维蛋白原转化为纤维蛋白36。2房颤与栓塞:房颤持续48 h即可形成左心房附壁血栓,左心耳是最常见的血栓附着部位。左心房附壁血栓脱落可导致动脉栓塞,其中90%是脑动脉栓塞(缺血性脑卒中),10%是外周动脉栓塞或者肠系膜动脉栓塞等。持续性房颤患者恢复窦律后其左心房机械功能
20、的恢复至少需4周,因此在复律后早期仍有形成左心房附壁血栓和引起栓塞的风险。根据Framingham研究的数据,非心脏瓣膜病房颤引起脑栓塞发生率是对照组的5 6倍,而心脏瓣膜病合并的房颤则是对照组的17 6倍;非心脏瓣膜病房颤患者每年栓塞事件发生率为5%左右,是非房颤患者的2 7倍,占所有脑栓塞事件的15% 20% 37。老年房颤患者血栓栓塞的发生率高于年轻患者。在50 59岁的患者中,房颤所致脑卒中的发生率为1 5% /年,占脑卒中总数的6 7%;而在80 89岁的患者中,房颤所致脑卒中的发生率则升高到23 5% /年,约占脑卒中总数的36 2% 38。荟萃分析研究表明,房颤患者发生缺血性脑卒
21、中的独立危险因素包括高龄、有过脑卒中或短暂脑缺血发作(tran-sient ischemic attack,TIA)、左心房增大、高血压和糖尿病史。年龄150次/ min时还可诱发冠心病患者的心绞痛、二尖瓣狭窄患者发生急性肺水肿、心功能受损患者发生急性心衰。房颤引起心房功能下降,每搏量可下降 25%,心脏结构和功能正常者这一影响不明显,但已有心功能损害的患者,如心室肥厚和扩张、心脏瓣膜损害、陈旧性心肌梗死等,房颤对心功能的影响甚为明显,常是诱发和加重心衰的主要原因。心衰并存房颤,则房颤是引起心脏性死亡和全因死亡的重要危险因素。房颤引起心室停搏可导致脑供血不足而发生黑矇、晕厥。快-慢综合征患者,
22、阵发性房颤反复发作和终止引起窦性静止是心室停搏的重要原因,心室停搏达3 s或以上常引起黑矇、晕厥,部分老年人因晕倒而发生脑外伤或骨折。持续性房颤常伴发心室停搏,多在夜间发生,与迷走神经张力改变或使用抑制房室传导的药物有关,如果清醒状态出现3 s或以上的心室停搏,可能与房室阻滞有关,多伴有明显的症状。房颤并发左心房附壁血栓易引起动脉栓塞,其中脑栓塞最常见,是致残和致死的重要原因。瓣膜性心脏病合并房颤的患者,其脑栓塞的风险高出正常人17倍;非瓣膜性心脏病合并房颤的患者高出6倍;80 90岁人群中,房颤导致脑栓塞的比率高达23 5%。房颤持续48 h以上即可发生左心房附壁血栓,左心耳是最常见的血栓附
23、着部位。持续性房颤恢复窦律后左心房的功能需4周以上才能恢复,在此期间仍有形成左心房附壁血栓和引起栓塞的危险。房颤患者的体征包括脉律不齐、脉搏短绌、颈静脉搏动不规则、第一心音强弱不等、节律绝对不规整等。还可能发现瓣膜性心脏病、心肌疾病的相关体征。使用抗心律失常药物治疗过程中,心室律突然规整应考虑:恢复窦律(尤其是急性房颤患者);演变为房速或心房扑动(房扑)呈2 1或4 1下传;发生完全性房室阻滞或非阵发性交界区性心动过速;如果使用了洋地黄类药物,应考虑洋地黄中毒。2实验室检查:房颤初始评估时应检测血清电解质、肝功能、肾功能、血细胞计数、甲状腺功能等。甲亢是房颤的重要原因之一。无器质性心脏病的年轻
24、患者,尤其是房颤心室率快、药物不易控制者,应疑及甲状腺功能异常。老年人甲亢其代谢异常的表现可能不明显,部分患者房颤是重要的临床表现。无心衰症状的阵发性房颤或持续房颤患者都可能存在BNP升高,一旦恢复窦律,BNP可迅速降至正常。3影像学检查:所有房颤患者初始评估时都应常规行超声心动图检查,以明确有无心脏结构和功能异常、心房大小及有附壁血栓等,对房颤的远期预后评估、血栓栓塞危险度判断、指导复律治疗和疗效评估具有重要的意义。检测左心房血栓敏感性和特异性最高的检查是经食管超声心电图,常用于指导房颤复律和射频消融。其还可发现血栓形成的高危因素,包括左心房血流速度降低、自发左心房显影、主动脉粥样硬化等。据
25、报道,5% 15%的房颤患者于复律前通过经食管彩超发现了左心房或左心耳血栓52-53。心腔内超声在房颤的介入治疗方面有重要的应用前景,可以指导房间隔穿刺、评估导管位置、标测病变的形态学改变以及识别或减少潜在的并发症等54。X线胸片可用于评估心影大小和形态、心功能及肺部疾病等,有助于发现可能与房颤相关的器质性心肺疾病。多排CT心房成像可观察整体心脏结构的相关性,明确心房、心耳的大小、形态,与肺静脉的解剖关系等,对指导房颤的消融治疗有重要意义。心脏磁共振(MRI)检查可以用来检测心房纤维化的程度并预测房颤消融成功率。一项多中心、前瞻性、观察性队列研究55表明,于消融前行延迟强化MRI检查,可以预测
26、房颤复发率,独立于操作者、有经验的中心以及病变类型等因素。4心电学检查(1)心电图:心电图或其他心电记录是确诊房颤的重要依据。P波消失,代之f波,频率350 600次/ min,V1导联较清楚。房颤波的大小与房颤类型、持续时间、病因、左心房大小等有关,左心房扩大不明显的阵发性房颤、瓣膜性房颤,其房颤波较为粗大,而持续时间较长、左心房明显扩大的慢心室率房颤,其房颤波较为细小。部分房颤可与房扑相互转换,称为不纯性房颤。523中华心律失常学杂志2015年10月第19卷第5期Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol 19 No QRS波节律绝对不规则,表现为RR间
27、期不匀齐,QRS波形态多正常。如伴室内差异性传导(易出现在长RR间期之后)时,则可致QRS波宽大畸形。房颤伴RR间期规则应考虑并存房室阻滞(心室率65岁、高血压、心衰、左心室收缩功能受损(LVEF 0 35)、糖尿病、女性和血管疾病等,血管疾病是指心肌梗死、复合型主动脉斑块以及外周动脉疾病。其中,风湿性二尖瓣狭窄、既往有血栓栓塞病史、年龄 75岁可成倍增加患者血栓栓塞的风险,是房颤患者血栓栓塞的主要危险因素39,65。年龄与房颤患者脑血管意外的发生率密切相关,50 59岁组占脑卒中总数的6 7%,而在80 89岁组占36 2% 66。年龄65岁)、药物(如联用抗血小板或非甾体类抗炎药)或嗜酒。
28、 HAS-BLED评分有助于评价房颤患者抗凝出血风险(表4),评分2分为出血低风险者,评分3分时提示出血风险增高74。对SPORTIF 和SPORTIF 两项临床试验共7 329例房颤患者的资料分析显示,HAS-BLED评分能很好地预测房颤患者的出血风险,HAS-BLED3分较0分患者的出血风险比值比为8 56(3 86 18 98)75。表4 HAS-BLED评分74临床特点计分(分)高血压(H) 1肝肾功能异常(各1分,A) 1或2脑卒中(S) 1出血(B) 1INR值易波动(L) 1老年(如年龄65岁,E) 1药物或嗜酒(各1分,D) 1或2最高值9注:高血压定义为收缩压160 mmHg
29、(1 mmHg=0 133 kPa);肝功能异常定义为慢性肝病(如肝纤维化)或胆红素2倍正常值上限,丙氨酸转氨酶3倍正常值上限;肾功能异常定义为慢性透析或肾移植或血清肌酐200 mol/ L;出血指既往出血史和/或出血倾向;国际标准化比值(INR)值易波动指INR不稳定,在治疗窗内的时间75岁的房颤患者服用阿司匹林不能有效减少血栓栓塞事件,而出血的风险与年轻患者相比明显增加60。服用阿司匹林的建议剂量为75 150 mg/ d,因增加剂量并不增加其疗效,但不良反应增加。不建议阿司匹林与华法林联合应用,因其抗凝作用并不优于华法林单独应用,而出血风险却明显增加76,78。氯吡格雷也可用于预防血栓事
30、件,临床多用75 mg每日1次顿服,优点是不需监测INR,但预防脑卒中的效益远不如华法林79-80。氯吡格雷与阿司匹林合用预防脑卒中的作用也不如华法林81,虽然与单用阿司匹林(75 100 mg/ d)相比可减少脑卒中28%,但大出血的风险增加57%。(2)口服抗凝药物华法林:对现有随机对照研究进行荟萃分析表明,华法林治疗可使房颤患者发生脑卒中的相对危险度降低64%,每年发生脑卒中的绝对危险度降低2 7%,且在脑卒中一级与二级预防中获益幅度相同59。华法林治疗可使全因死亡率降低26%。虽然华法林的抗凝效果肯定,但该药也存在一些局限性:首先,不同个体的有效剂量变异幅度较大;其次,该药的抗凝作用易
31、受多种食物和药物的影响,在用药过程中需频繁监测凝血功能及INR,并根据INR及时调整药物剂量;服用不当可增加出血风险。一般而言,如无禁忌证,CHA2DS2-VASc评分2的房颤患者需华法林或NOAC治疗,CHA2DS2-VASc评分为0分者不需抗凝和抗血小板治疗,而CHA2DS2-VASc评分为1分者建议选用口服抗凝药物(华法林或NOAC)或阿司匹林治疗,也可不进行抗栓治疗60。阵发性房颤与持续性或永久性房颤具有同样的危险性,其抗凝治疗的方法均取决于危险分层;房扑的抗凝原则与房颤相同60,82。对阵发性或持续性房颤,如行复律治疗,当房颤持续时间2 5相比仍有较高的血栓栓塞事件,且转复房扑和房速
32、有与转复房颤相近的血栓栓塞风险85。 行经食管超声心动图(TEE)检查,如无心房血栓,静脉注射肝素后可进行复律。复律后肝素和华法林合用,直到INR 2 0停用肝素,继续应用华法林52,86-88。在房颤转复为窦律后几周,患者仍然有发生全身性血栓栓塞的可能,因复律后短时间内心房的收缩功能恢复不完全,不论房颤是自行转复或是经药物和直流电复律,转复后均需行抗凝治疗至少4周89。是否需长期抗凝治疗,取决于房颤患者的血栓危险分层。华法林抗凝治疗的效益和安全性取决于抗凝治疗的强度和稳定性。临床试验证实抗凝强度为INR2 0 3 0时,可以有效预防脑卒中事件,并不明显增加脑出血的风险59,76。如INR4
33、0,出血并发症显著增多,而进一步降低脑卒中事件的作用有限。在应用华法林治疗过程中,应定期监测INR并据此调整华法林剂量。虽然上述INR的目标值主要来自欧美国家的临床研究结果,但目前并无证据显示中国患者需采用较低的INR目标值。华法林抗凝治疗的稳定性常用INR在治疗目标范围内的时间百分比(time within therapeuticrange,TTR)表示,INR在治疗目标范围内的时间越长,华法林抗凝治疗的稳定性也越好。一般情况下,应尽量使TTR60% 90。华法林始用剂量2 0 3 0 mg/ d,2 4 d起效,5 7 d达治疗高峰。因此,在开始治疗时应每周监测1 2次,抗凝强度稳定后(连
34、续3次INR均在治疗目标内),每月复查1 2次,华法林剂量根据INR检测值调整。随机对照研究提示,INR在2 0 3 0范围内时华法林剂量不变,如超出范围调整每周华法林剂量的10% 15%;若每10%的中心根据上述建议方法调整华法林剂量,与根据自己的经验调整华法林剂量相比,TTR可以提高6%,脑卒中、循环性栓塞和大出血复合终点减少8% 77。由于华法林的药代动力学受多种食物、药物、酒精等因素影响,故华法林治疗需长期监测和随访,控制INR在目标治疗范围内。新型口服抗凝药物:NOAC可特异性阻断凝血链中某一关键环节,在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险61-64,其代表药物包括直接凝血酶抑制剂达比
35、加群酯(dabigatran)以及直接 a因子抑制剂利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)与艾多沙班(edoxaban)。 NOAC也影响凝血功能,但并不作为调整药物用量的指标,应用过程中勿需常规监测凝血功能更便于患者长期治疗。 RE-LY研究823中华心律失常学杂志2015年10月第19卷第5期Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol 19 No 提示,口服低剂量达比加群酯(110 mg,每日2次)预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与华法林相似,并可降低大出血的发生率,明显降低颅内出血的发生率;而大剂量达比加群酯(150 mg,每
36、日2次)与华法林相比可进一步降低脑卒中和系统性血栓栓塞事件,大出血的发生率与华法林相近;且大剂量达比加群酯和华法林相比是唯一减少缺血性脑卒中的NOAC64。 ROCKET-AF研究发现,利伐沙班(20 mg,每日1次)在预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件方面的疗效不劣于、甚至优于华法林,且具有更好的安全性62。阿哌沙班是另一种直接 a因子抑制剂,AVERROES研究表明,对于不适于华法林治疗的房颤患者,应用阿哌沙班(5 mg,每日2次)较阿司匹林可更有效地预防脑卒中与全身血栓栓塞事件,且不增加严重出血的风险91。 ARISTOLE研究发现,与调整剂量的华法林治疗组相比,阿哌沙班能够更为有效地降低
37、脑卒中和体循环血栓发生率,并降低出血事件的风险和全因死亡率63。 ENGAGEAF-TIMI 48研究提示,两种剂量的艾多沙班(60 mg或30 mg,每日1次)预防房颤患者脑卒中和体循环血栓的疗效不劣于华法林,但大出血和心血管死亡率均低于华法林61。应用脑卒中、体循环血栓和心血管病死率复合终点评估发现,高剂量艾多沙班获益风险比优于华法林,而低剂量艾多沙班与华法林相近62。几种NOAC与华法林相比,均明显降低颅内出血的发生率,但消化道出血的风险略有增加61-64。对于高龄( 75岁)、中等肾功能受损内生肌酐清除率(CrCl)0 50 0 85 ml/ s以及存在其他出血高危险因素者需减少达比加
38、群酯剂量,避免引起严重出血事件86。伴有肾功能不良的房颤患者脑卒中和出血的风险均增加,研究提示在中度肾功能不良的非瓣膜性房颤患者中,低剂量利伐沙班(15 mg,每日1次)可获得与华法林相近的预防血栓栓塞事件的疗效,并可明显减少致命性出血的风险92。不同肾功能损伤患者使用新型口服抗凝剂的剂量选择(表5),所有NOAC不适用于终末期肾病患者(CrCl4 0)但不伴有出血的情况下,可停止给药1次或数次,一般在停用华法林3 d INR会下降至治疗范围。如遇到外伤和轻度出血,包扎止血后观察出血情况,有继续出血者除停服华法林外可以口服维生素K1(10 20 mg),一般在12 24 h后可终止华法林的抗凝
39、作用。需急诊手术或有大出血者,可考虑静脉注射维生素K1(5 10 mg),在3 h内可以终止华法林的抗凝作用。如疗效不明显,除可追加维生素K1外,尚可输入新鲜冷藏血浆以增加各种凝血因子,应用凝血酶原复合物可以更有效而迅速地逆转抗凝过度引起的出血。过多输入血液制品可促进血栓栓塞的形成,使用大剂量维生素K1也有相同的危险,因此,应根据患者的出血情况和INR值调整血液制品和维生素K1的用量。对非瓣膜性房颤患者,在活动性出血停止后,再根据对患者血栓栓塞和出血风险的评估决定是否重新开始抗凝治疗。发生与华法林相关的颅内出血患者,在随访头颅CT扫描确定颅内血肿逐步吸收后,大多数可在颅内出血后2 4周重新开始
40、抗凝治疗102,因NO-AC与华法林相比可明显减少颅内出血的风险,这部分患者也可考虑改用NOAC。对于服用NOAC的患者,在出现严重出血并发症时也应首先停用抗凝药物,并根据出血情况对症治疗,必要时可应用凝血酶原复合物,新的特异性止血药也在开发中。静脉应用维生素K1,应注意药物变态反应的风险。在计算华法林抗凝治疗的稳定性TTR时,应选择 6个月的INR监测值进行计算,并排除最初6周的INR值。 TTR5 0、有1次INR8 0或6个月内有2次INR1 5但患者需及早手术,可予口服小剂量维生素K(1 2 mg),使INR尽快恢复正常。 BRUISE CONTROL研究显示,对于需植入起搏器或植入型
41、心律转复除颤器(ICD)的患者,与肝素桥接治疗相比,不中断华法林治疗显著降低囊袋血肿的发生率,而两组患者的主要手术和血栓栓塞并发症无明显差异111。因此,对中高度血栓栓塞风险的患者植入起搏器或ICD时,建议在围术期持续应用华法林,使INR维持在治疗水平。服用NOAC的房颤患者若需接受外科手术或有创操作,何时停用NOAC应依据患者的临床特点(表6)和手术的性质进行个体化管理112。外科手术及干预的出血风险分类:不需停用抗凝药物的手术及干预:A口腔科:拨1 3颗牙、牙周手术、脓肿切开、种植体定位;B眼科:白内障或青光眼手术、无手术的内镜检查;C浅表手术:如脓肿切开、皮肤科的小切除等;出血风险低的手
42、术及干预:内镜活检,前列腺或膀胱活检,室上速电生理检查和射频消融(包含需穿间隔途径进行的左侧消融),血管造影,起搏器或ICD植入(如果不是解剖复杂的情况,如先天性心脏病)等;出血风险高的手术及干预:复杂的左侧消融(肺静脉隔离、室速消融)、椎管或硬膜外麻醉、诊断性腰穿、胸科手术、腹部手术、骨科大手术、肝脏活检、经尿道前列腺电切术、肾活检等。表6 择期手术时根据手术出血风险和肾功能状态确定新型口服抗凝药停药时间药物内生肌酐清除率(CrCl,ml/ s)1 50 0 85 1 50 0 50 0 85 0 25 1 50达比加群酯低危 24 h 36 h 48 h不适用高危 48 h 72 h 96
43、 h不适用利伐沙班低危 24 h 24 h 24 h 36 h高危 48 h 48 h 48 h 48 h阿哌沙班低危 24 h 24 h 24 h 36 h高危 48 h 48 h 48 h 48 h服用NOAC的患者无需在围术期采用肝素桥接。 择期外科手术:出血低危或易于止血的手术(如口腔科、白内障或青光眼手术),建议术前停药后12 24 h;出血危险较高的手术,术前需至少停药24 h,还需根据患者的肾功能状态个体化评估停药时间;出血极高危的手术(如脊柱麻醉、硬膜外麻醉和腰椎穿刺等),建议术前停药48 h以上。术后严密监测出血情况,通常术后止血充分可于6 8 h后重新给药,否则术后48 7
44、2 h内需根据患者出血风险、再次手术的可能性等决定恢复用药的最佳时间。对急诊外科手术患者,应停用NOAC,如果手术可以推迟,至少在末次给药12 h(最好为24 h)后进行手术;如果手术不能推迟,术前需评估出血风险与手术紧急性和必要性。房颤导管消融围术期抗凝传统策略是停用华法林,采取低分子肝素桥接治疗。近年来研究显示不中断华法林维持INR在2 0 3 0较桥接治疗可降低围术期血栓栓塞事件且不增加严重出血事件113-115。一项随机对照试验显示,低分子肝素桥接治疗组围术期血栓栓塞事件显著高于不中断华法林治疗组,两组间严重出血事件差异无统计学意义,不中断华法林组轻微出血发生率更低115。房颤导管消融
45、术中应用肝素抗凝,为减少穿刺处出血风险,拔鞘前活化凝血时间(ACT)宜低于250 s,否则可应用鱼精蛋白中和肝素。拔鞘后4 6 h,开始应用华233中华心律失常学杂志2015年10月第19卷第5期Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol 19 No 法林并联合低分子肝素桥接治疗至INR达标,或应用NOAC。NOAC在房颤导管消融围术期应用已有较多报道。但是,由于入选患者基线特征不同、用药方案有差异、术者经验不同等多方面原因,结果并不一致。Lakkireddy等116开展一项多中心前瞻性研究,达比加群酯组血栓栓塞3例,华法林组1例,两组间差异无统计学意义。达
46、比加群酯显著增加严重出血事件和总出血事件发生率,血栓栓塞和出血复合事件发生率达比加群酯组显著高于华法林,多因素分析显示达比加群酯是血栓栓塞和出血复合事件的独立危险因素。 Lakkireddy等的研究未交待手术结束时是否中和了术中肝素,如术后不中和肝素而术后3 h即开始服用达比加群酯,肝素和达比加群酯的叠加作用将增加出血风险。达比加群酯和华法林在房颤导管消融围术期应用的随机对照试验两组各45例,达比加群酯110 mg,每日2次,华法林INR 1 6 3 0,手术当日晨停用达比加群酯和华法林,穿刺点止血后4 h开始服用两种药物。静脉穿刺点再次出血在达比加群酯组显著低于华法林组,华法林组术后第6天,
47、出现1例肠系膜动脉栓塞117。一项随机对照研究比较围术期不中断利伐沙班和华法林的安全性和有效性,共入选248例患者,结果表明利伐沙班与华法林相似,不桥接同样可行118。以上两项随机对照研究入选样本数较少,由于围术期血栓栓塞和出血并发症发生率低,尚需开展大规模随机对照试验评价NOAC在房颤导管消融围术期应用的安全性和有效性。对于房颤导管消融术前未服用抗凝药物需桥接治疗的患者,短半衰期的NOAC可即刻起效,缩短住院时间,可以将其做为华法林的替代治疗。不同抗凝药物转换过程中需在保证抗凝不中断的前提下,尽量减少出血风险。 华法林转换为NOAC:停用华法林检测INR,当INR1 cm或彩色多普勒显示血流
48、进入左心耳),成功率与采用的技术有关。 Katz等132报道外科缝合结扎常不能完全封闭左心耳,经食管超声心动图评估50例二尖瓣手术患者同期缝合结扎左心耳,18例(36%)左心耳和左心房体间存在持续性彩色多普勒信号。 Gar-433中华心律失常学杂志2015年10月第19卷第5期Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol 19 No cia-Fernandez等133研究表明在二尖瓣置换同期双重缝合结扎左心耳,10 3%患者封闭左心耳不完全。LAAOS研究将77例患者分为左心耳封闭和对照组,结果显示缝合组左心耳封闭成功率为45%,切割吻合器组为72% 134。 Hernandez-Estefania等135报道应用心内膜荷包缝合技术封闭8例患者左心耳术后通过经食管超声和增强CT均显示左心耳完全封闭。在左心耳夹闭器Atriclip封闭左心耳的结果报道中,美国一项多中心临床研究显示,70例患者中
