1、2011版：原发性醛固酮增多症治疗指南发表者：郑凯 原发性醛固酮增多症名词解释原发性醛固酮增多症（Primary hyperaldosteronism, PHA）：肾上腺皮质分泌过量的醛固酮激素，引起以高血压、低血钾、低血浆肾素活性（plasma rennin activity，PRA）和碱中毒为主要表现的临床综合征，又称 Conn综合征。血浆醛固酮/肾素活性比值（Aldosterone/rennin ratio，ARR）：血浆醛固酮与肾素浓度的比值。若该比值（血浆醛固酮的单位：ng/dl，肾素活性单位：ng/ml/h）40，提示醛固酮过多分泌为肾上腺自主性，结合血浆醛固酮浓度大于 20ng/
2、dl，则 ARR对诊断的敏感性和特异性分别提高到 90%，91% 1-3。是高血压患者中筛选原醛最可靠的方法 4。一、流行病学高血压患者中 PHA占 0.5%16%，平均 10%左右，是继发性高血压最常见的病因 5-13。PHA患病率与高血压严重度成正比，高血压 1级（145159/9099 mmHg）者 PHA约 1.99%；高血压 2级（160179/100109 mmHg）者约 8.02%；高血压 3级（180/110 mmHg）约13.2%12。顽固性高血压者 PHA的发生率可达到 17%20% 14, 15。发病年龄高峰为 3050岁，女多于男 7, 16。二、病因、病理生理和分型（
3、一）病因和分类病因不明，可能与遗传有关 17, 18。根据分泌醛固酮的病因或病理改变，将 PHA分为以下几种亚型 5, 19（表）。表 PHA 临床亚型亚型 相对比率（%）特发性醛固酮增多症（IHA） 5060醛固酮腺瘤（APA） 4050原发性单侧肾上腺增生（UNAH） 12分泌醛固酮的肾上腺皮质癌 1家族性醛固酮增多症（FH） 1型（糖皮质激素可抑制性，GRA） 型（糖皮质激素不可抑制性） 异位醛固酮肿瘤 11特发性醛固酮增多症（Idiopathic hyperaldosteronism，IHA） 最常见的临床亚型 10, 20，症状多不典型，病理为双侧肾上腺球状带增生。曾认为占 PHA的
4、 10%20%，但 ARR用于筛查后，其比例显著增加，约 60%左右。与垂体产生的醛固酮刺激因子有关，对血管紧张素敏感，肾素虽受抑制，但肾素对体位改变及其他刺激仍有反应，醛固酮分泌及临床表现一般较腺瘤轻。2醛固酮腺瘤（Aldosterone-producing adenomas，APA） 临床表现典型。曾认为占PHA的 60%70%，但 ARR用于筛查后，其比例约占 40%50% 21, 22。醛固酮分泌不受肾素及血管紧张素的影响。单侧占 90%，其中左侧多见，双侧约 10%。肿瘤呈圆形、橘黄色，一般较小，仅 12 cm 左右。电镜下瘤细胞呈球状带细胞特征。直径0.5 cm 者，在病理上难与结
5、节性增生相鉴别。34 cm 者肾上腺醛固酮腺癌的可能性增加。3单侧肾上腺增生（Unilateral adrenal hyperplasia, UNAH） 具有典型的原醛表现，病理多为单侧或以一侧肾上腺结节性增生为主。UNAH 症状的严重程度介于 APA和 IHA之间，可能是 APA的早期或 IHA发展到一定时期的变型。其比例只占 1%2% 19。单侧肾上腺全切术后，高血压和低血钾可长期缓解（5 年）。4分泌醛固酮的腺癌 肾上腺醛固酮癌罕见，约 1%23。肿瘤直径常5cm，形态不规则。进展快，对手术、药物和放射治疗疗效均不理想。术后复发率约 70%，5 年生存率 52%23。5家族性醛固酮增多症
6、（Familial hyperaldosteronism，FH） FH -即糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（Glucocorticoidremediable aldosteronism，GRA），是一种常染色体显性遗传病。高血压与低血钾不十分严重，常规降压药无效，但糖皮质激素可维持血压和低血钾正常。肾上腺皮质细胞内基因结构异常，8 号染色体的 11-羟化酶基因结构发生嵌合改变，皮质醇合成酶的 5-ACTH反应启动子调节区（ CYP11B1）与 3-醛固酮合成酶（ CYP11B2）的编码融合（ CYP11B1/CYP11B2），产生两种酶的混合体，表达球状带和束状带，醛固酮的分泌受 ACTH的调
7、节，而非肾素-血管紧张素系统，体内醛固酮分泌量明显增加。同时 CYP11B1/CYP11B2还可将皮质醇作为底物合成具有皮质醇-醛固酮混合作用的C-18氧化皮质醇（其代谢产物为 18-羟皮质醇、18-氧代皮质醇） 24, 25。肾上腺组织可轻度弥漫性增生到严重的结节性增生。FH-病因机制尚不完全清楚，但不同于 FH -，糖皮质激素治疗无效，肾上腺切除可治愈或显著缓解高血压 18。可能与多个染色体位点异常改变如 7p22有关 18, 26。 6异位分泌醛固酮的肿瘤 罕见，可发生于肾脏内的肾上腺残余或卵巢肿瘤（如畸胎瘤）。（二）病理和病理生理过量的醛固酮作用于肾远曲小管，钠钾交换增加，钠水潴留、低
8、血钾，导致高血压和碱中毒。除肾上腺的病理改变外，肾脏可因长期缺钾引起近曲小管、远曲小管和集合管上皮细胞变性，严重者散在性肾小管坏死，肾小管功能重度紊乱。常继发肾盂肾炎，可有肾小球透明变性。长期高血压可致肾小动脉硬化。慢性失钾致肌细胞蜕变，横纹消失。三、临床表现PHA的主要临床表现是高血压和低血钾。以往认为低血钾是 PHA诊断的必要条件 27, 28，有研究发现仅 9%37%的 PHA患者表现低血钾 29。50%的 APA和 17%的 IHA患者的血钾水平3.5 mmol/L。血钾正常、高血压是大部分 PHA患者的早期症状，而低血钾可能是症状加重的表现。由于高血压和低血钾伴碱中毒，病人可有如下症
9、状：头痛、肌肉无力和抽搐、乏力、暂时性麻痹、肢体容易麻木、针刺感等；口渴、多尿，夜尿增多。低血钾时，病人的生理反射可以不正常。PHA心脑血管病变的发生率和死亡率高于相同程度的原发性高血压。四、诊 断PHA的诊断主要是根据临床表现对可疑病人的筛查、定性诊断和分型定位诊断等，可疑家族性遗传倾向者尚需基因筛查。（一）可疑人群的筛查1推荐下列高血压人群应行 PHA筛查试验 30-32（1）难治性高血压，或高血压 2级（JNC）（160179/100109 mmHg），3 级（180/110 mmHg）；（2）不能解释的低血钾（包括自发性或利尿剂诱发者）；（3）发病年龄早者（50 岁）；（4）早发性家族
10、史，或脑血管意外40 岁者；（5）肾上腺偶发瘤；（6）PHA 一级亲属高血压者；（7）与高血压严重程度不成比例的脏器受损（如左心室肥厚、颈动脉硬化等）证据者。2推荐血浆 ARR为首选筛查试验 需标化试验条件 5, 31, 33（直立体位、纠正低血钾、排除药物影响），以使 ARR结果更加准确可靠。结果可疑多次重复。血浆醛固酮15ng/dl，肾素活性0.2 ng/ml/h，计算 ARR有意义。多种药物治疗可能干扰 ARR的测定：如安体舒通、 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂等，建议试验前至少停用安体舒通 6周以上，其它上述药物 2周。-受体阻滞剂和非二氢吡啶类
11、钙拮抗剂等对肾素和醛固酮水平影响较小，在诊断 PHA过程中，推荐短期应用控制血压。3不推荐下列检查作为筛查手段，但可为 PHA的诊断提供线索和佐证。（1）单纯血浆醛固酮或肾素浓度，前者的升高不能区分原发与继发，后者的降低并非 PHA的特有表现。（2）血钾、尿钾检测：低血钾诊断 PHA的灵敏度、特异度、阳性预测值均低。1）正常情况下，当血钾 3.5mmol/L时，24 小时尿钾多23mmol/L；2）PHA 在血钾3.5mmol/L 时，尿钾25mmol/L；3）PHA 在血钾3.0mmol/L 时，尿钾20mmol/L。（3）肾上腺 CT：理论上不应作为筛查手段，但并非国内每个医疗单位均具备内
12、分泌检验条件，故结合国情推荐之，以方便早期发现肾上腺可疑线索，减少延误。（二）PHA 的定性诊断1推荐下列四项检查之一用于确诊 30, 31, 34。（1）高盐饮食负荷试验；（2）氟氢可的松抑制试验；（3）生理盐水滴注试验；（4）卡托普利抑制试验。2注意事项 确诊试验的理论基础是 PHA的过量醛固酮分泌不被钠盐负荷或肾素-血管紧张素系统的阻断等因素抑制。目前证据尚不能证明四种试验何者更优，敏感性和特异性均在 90%以上。应根据经济花费、病人的状况和依从性、实验室条件和地区经验等因素任选一种。但须注意口服和静脉摄钠的相关试验（前 3种）禁用于重度高血压或充血性心力衰竭者 35。服用卡托普利后测
13、ARR比值，可以增加卡托普利抑制试验诊断 PHA的准确性；对于 APA和 IHA的患者，其测定的醛固酮结果有差别，APA 者仍然升高，IHA 反而下降 18。（三）PHA 的定位和分型诊断方法1影像定位（1）推荐首选肾上腺 CT平扫加增强：上腹部 CT薄层扫描（23 mm）可检出直径5 mm的肾上腺肿物。APA 多12 cm，低密度或等密度，强化不明显，CT 值低于分泌皮质醇的腺瘤和嗜铬细胞瘤。34 cm 者可能为醛固酮癌 36。检查中必须注意肝面和肾脏面的小腺瘤 37。CT 测量肾上腺各肢的厚度可用来鉴别 APA和 IHA，厚度5 mm，应考虑 IHA38。CT诊断定位单侧 PHA的敏感性和
14、特异性分别为 78%和 75%21, 39。但不能单独依赖 CT定位：CT 不能区分结节样增生的 IHA，小的 APA可能漏诊。APA 正确定位率仅 53%，其中1 cm 者仅 25%21, 36；约 47%的 APA诊断失策：以 CT为依据被不恰当排除手术或手术者分别为 22%和 25%21。CT 和 AVS之间的符合率仅 54%39。41%的 CT正常者，AVS 提示单侧肾上腺醛固酮高分泌；51%的 CT单侧小结节，AVS 提示对侧高分泌；46%的 CT双侧病变，AVS 提示单侧高分泌 21。（2）不推荐下列检查定位：MRI：空间分辨率低于 CT，可能出现运动伪像 40，仅用于CT造影剂过
15、敏者 31；超声检查； 131I-19-碘化固醇扫描显像 41。2功能定位和分型 功能分侧定位非常重要，是决定治疗方案的基础。因为 APA、单侧肾上腺增生与 IHA、GRA 的治疗方法不同 42-47。（1）推荐有条件的单位选择肾上腺静脉取血（adrenal vein sample, AVS）：AVS 是分侧定位 PHA的金标准，敏感性和特异性分别为 95%和 100%，并发症发生率2.5% 21, 39。依据 24肽促肾上腺皮质激素给予与否分为两种方法，各有优缺点，促肾上腺皮质激素能够强烈刺激醛固酮分泌，有助于放大双侧肾上腺之间醛固酮水平的差异，准确性高，但操作要求高，容易失败。不予药物直接
16、取血者准确性稍差，但仍在 90%以上，且方法简单可靠 21, 36, 37，推荐作为 AVS的操作方法。AVS 失败率约 5%10% 48。皮质醇校正的醛固酮比值高低两侧之比 4，确定为单侧优势分泌，手术效果将良好 21, 4931。试验结果分析要注意插管的位置是否正确： 两侧肾上腺静脉的皮质醇浓度之比应1.5，接近 1； 肾上腺静脉内与下腔静脉的皮质醇之比应2.5。AVS为有创检查，费用高，仅推荐于 PHA确诊、拟行手术治疗，但 CT显示为“正常”肾上腺、单侧肢体增厚、单侧小腺瘤（1 cm）、双侧腺瘤等 48, 50。对于年龄40 岁者，如CT为明显的单侧孤立肾上腺腺瘤，不推荐 AVS，直接
17、手术 21, 51。（2）卧立位醛固酮试验：APA 不易受体位改变引起的血管紧张素-的影响，而 IAH则反之。体位试验的准确性为 85%47。推荐于 AVS失败的单侧病变 52, 53。（3）18 -羟基皮质酮：APA 患者中明显升高，且与 IHA几乎没有重叠，是无创性鉴别病因的较好方法，但缺乏足够的准确性 47, 54。3家族性 PHA的诊断（1）FH -（GRA）：发病年龄早，其中 50%18 岁者为中、重度高血压。18%的 GRA并发脑血管意外（3211 岁），其中 70%为脑出血，病死率 61%55, 56。GRA 的早期诊断具有重要意义。1）推荐下列 PHA者行 FH 筛查： 确诊时
18、年龄20 岁； 家族性者； 年龄40 岁合并脑血管意外者。2）检查方法：推荐 Southern印迹法或长-PCR 法检测 CYP11B1/CYP11B2基因 57, 58。不推荐尿 18-羟皮质醇、18-氧代皮质醇以及地塞米松抑制试验 59。（2）FH -：2 名以上 PHA家庭成员，长-PCR 法排除 FH -者。（四）PHA 的鉴别诊断临床上还有一些疾病表现为高血压、低血钾，在确诊和治疗 PHA前需要进行鉴别诊断。1继发性醛固酮增多症如分泌肾素的肿瘤、肾动脉狭窄等；2原发性低肾素性高血压：约 15%20% 原发性高血压患者的肾素是被抑制的，易与 IAH混淆，但开搏通试验血浆醛固酮水平被抑制
19、；3先天性肾上腺皮质增生；4Liddle 综合征 又称假性醛固酮增多症，由于肾小管上皮细胞膜上钠通道蛋白异常，多为蛋白的 , 亚单位基因突变，使钠通道常处激活状态，临床表现中除醛固酮低外，其他与 PHA几乎一致。五、治 疗根据病因，选择手术或药物治疗。（一）手术治疗1推荐手术指征 30, 31, 60, 61 醛固酮瘤（APA）；单侧肾上腺增生（UNAH）；分泌醛固酮肾上腺皮质癌或异位肿瘤；由于药物副作用不能耐受长期药物治疗的 IHA者。2手术方法（1）APA 推荐首选腹腔镜肾上腺肿瘤切除术，尽可能保留肾上腺组织 62。腹腔镜与开放手术疗效一致 63-65。如疑多发性 APA者，推荐患侧肾上腺
20、全切除术 66。（2）UNAH 推荐醛固酮优势分泌侧腹腔镜肾上腺全切 30, 31, 60, 61。（3）IHA、GRA：以药物治疗为主，双侧肾上腺全切仍难控制高血压和低血钾，不推荐手术。但当患者因药物副作用无法坚持内科治疗时可考虑手术，切除醛固酮分泌较多侧或体积较大侧肾上腺 67。单侧或双侧肾上腺切除术后高血压治愈率仅 19%31。3围手术期处理（1）术前准备：注意心、肾、脑和血管系统的评估。纠正高血压、低血钾。肾功能正常者，推荐螺内酯术前准备，剂量 100400 mg，每天 24 次。如果低血钾严重，应口服或静脉补钾。一般准备 12 周，在此期间，注意监控病人血压和血钾的变化。肾功能不全者
21、，螺内酯酌减，以防止高血钾。血压控制不理想者，加用其他降压药物 61。（2）术后处理：术后第 1天即停钾盐、螺内酯和降压药物，如血压波动可据实调整药物 68。静脉补液应有适量生理盐水，无需氯化钾（除非血钾3 mmol/L）。术后最初几周推荐钠盐丰富的饮食，以免对侧肾上腺被长期抑制、醛固酮分泌不足导致高血钾 68。罕见情况可能需要糖皮质激素的补充。（二）药物治疗主要是盐皮质激素受体拮抗剂，钙离子通道阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等也具一定疗效。醛固酮合成抑制剂虽处研究阶段，但可能是将来的方向。1治疗指征 IHA；GRA；不能耐受手术或不愿手术的 APA者。2药物选择（1）螺内酯（安体
22、舒通）：推荐首选。结合盐皮质激素受体，拮抗醛固酮。初始剂量2040 mg/日，渐递增，最大400 mg/日，24 次/日，以维持血钾在正常值上限内为度。可使 48%的患者血压140/90 mmHg，其中 50%可单药控制。如血压控制欠佳，联用其他降压药物如噻嗪类。主要副作用多因其与孕激素受体、雄激素受体结合有关，痛性男性乳腺发育、阳痿、性欲减退、女性月经不调等，发生率为剂量依赖性，50 mg，6.9；150 mg，52% 69。（2）依普利酮：推荐于不能耐受螺内酯者。高选择性醛固酮受体拮抗剂。与雄激素受体和黄体酮受体的亲和力分别为螺内酯的 0.1%和 1%，性相关副作用的发生率显著降低 70。
23、但拮抗活性仅约螺内酯的 60%。50200 mg/d，分 2次 71，初始剂量 25 mg/d。（3）钠通道拮抗剂：阿米洛利。保钾排钠利尿剂，初始剂量为每天 1040mg，分次口服，能较好控制血压和血钾 72。没有螺内酯的副作用。（4）钙离子通道阻断剂：抑制醛固酮分泌和血管平滑肌收缩。如硝苯地平、氨氯地平、尼卡地平等 73, 74。（5）ACEI 和血管紧张素受体阻断剂：减少 IHA醛固酮的产生。常用卡托普利、依那普利等 75。（6）糖皮质激素：推荐用于 GRA。初始剂量，地塞米松 0.1250.25mg/d，或强的松2.55 mg/d，睡前服，以维持正常血压、血钾和 ACTH水平的最小剂量为
24、佳，通常小于生理替代剂量 30, 31, 60, 61。血压控制不满意者加用依普利酮，特别是儿童 18。3注意事项 药物治疗需监测血压、血钾、肾功能。螺内酯和依普利酮在肾功能受损者（GFR60 mL/min1.73m）慎用，肾功能不全者禁用，以免高血钾 31。六、预后和随访（一）预后APA和单侧肾上腺增生者术后 100%的患者血钾正常、血压改善，35%60%高血压治愈（BP140/90 mmHg，不需服用降压药物） 76-78。80%的患者于 1月内血压正常或最大幅下降并稳定，其余的也多不超过 6月，但也有在 1年内可继续下降者 31, 79。服用螺内酯等药物的 IHA患者 19%71%血压能
25、够控制，87%的血压有所改善 20。术后血压改善显著的预后因素包括 76-78, 80, 81： 高血压病史5 年 82；术前螺内酯治疗有效77, 83；术前2 种降压药物满意控制血压 78；术前高 ARR比值；没有高血压家族史。反之，则术后高血压缓解不明显。肾上腺手术后血压持续升高的原因尚不清楚，可能与诊断时年龄过大或者高血压病史过长有关，也可能是诊断或手术适应证选择不恰当，但最常见的原因是 PHA合并原发性高血压 78。（二） 随访1随访目的 了解治疗效果、判断治疗方案是否合理；可能的多发醛固酮瘤；了解药物治疗副作用。2随访内容 临床症状；血压的评估；常规血生化检查：电解质、肝肾功能（尤其
26、螺内酯等药物治疗者）；内分泌学检查：血、尿醛固酮，血浆肾素活性水平；腹部 CT检查：了解对侧肾上腺和/或患侧残留腺体的情况；药物治疗者需与治疗前的肾上腺对比评估。3随访方案 术后短期内即可复查肾素活性和醛固酮，了解早期生化变化 81。第 1次随访术后 46 周，主要评估血压、血电解质及有无手术并发症。术后 3月待对侧肾上腺正常功能恢复后，可根据情况行氟氢可的松抑制试验等生化方法了解 PHA是否治愈 84。每 6个月 1次，连续 2年以上，药物治疗者长期随访。七、原发性醛固酮增多症诊治流程图 40 岁 单侧结节1cm 对侧肾上腺正常 双侧肿物 单侧或双侧增生?双侧均正常拟手术无意手术腹腔镜肾上腺
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