中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版).pdf

1、指南与解读 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识 ( 2016 年版 )* 主要执笔者 : 徐建明 ， 梁后杰 ， 秦叔逵 ， 楼文晖1 通讯作者 ， 徐建明 ， E-mail: jmxu2003 yahoo com中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会*【关键词 】 胃肠胰神经内分泌肿瘤 ; 诊断 ; 治疗 ; 专家共识中图分类号 : 735 文献标识码 : A 文章编号 : 1009 0460( 2016) 10 0927 20前言1808 年 Merling 首次描述了一些发生于胃肠道类 似于癌的上皮性肿瘤 ， 结构单一 ， 侵袭性低于胃肠癌 ， 1907 年 Obern-dorfer 正

2、式将其命名为 “类癌 ( carcinoid) ”且沿用至今 。现已明确 : 类癌应归属于神经内分泌肿瘤 ( neuroendocrine neo-plasms， NENs) 。NENs 是一类起源于干细胞且具有神经内分 泌标记物 、能够产生生物活性胺和 /或多肽激素的肿瘤 。其中 ， 胃肠胰神经内分泌肿瘤 ( gastroenteropancreatic neuroendocrine neo-plasms， GEP-NENs) 主要发生在消化道或胰腺 ， 能产生 5-羟色胺代谢产物或多肽激素 ， 如胰高血糖素 、胰岛素 、胃泌素或促肾上腺皮质激素等 。如果肿瘤分泌的激素能引起相应的临床症状

3、， 归为功能性 NENs; 如果血和尿液中可以检测到胰多肽 ( pancreatic polypeptide， PP) 等激素水平升高 ， 却无相关症状 ( 即使存在肿瘤压迫的表现 ) ， 通常归为无功能性NENs 1。长期以来 ， 由于临床医师对 NENs 的认识不足 ， 导致此类疾病常常成为 “疑难杂症 ”。过去的许多年里 ， NENs患者的生存状况 几无改观 ; 但是近年来 ， 随着重视程度的提高 、有关研究的深入和分子靶向治疗的进步 ， NENs 的诊疗现状业已获得显著改变 。参考当时国际常用的世界卫生组织 ( WHO) 2010 版消化系统肿瘤病理分类 、欧洲神经内分泌肿瘤学会 (

4、ENETS) 共识 、北美神经内分泌肿瘤协会共识和美国国立癌症网络 ( NC-CN) 临床实践指南 ， 结合中国版胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识 ， 2013 年 CSCO 神经内分泌肿瘤专家委员会曾经制定了第 1 版的中国 GEP-NENs 诊治共识 2， 对于全国医师提高认识 GEP-NENs 起到了积极作用 。经过了 3 年的临床实践 ， 结合国内 、外的研究进展 ， 专家委员会组织讨论 ， 对于第 1 版共识进行了修订更新 ， 现在公布 。在第 2 版共识中 ， NENs 仍然包括所有高 、中 、低分化的神经内分泌肿瘤 ;NETs( neuroendocrine tumors) 是

5、指高 、中分化的神经内分泌瘤 ; 而 NEC( neuroendocrine carcinoma) 则是指低分化的神经内分泌癌 。由于 2010 年 WHO 有关分类的出台时间较短和需要不断完善 ， 本共识引用的参考文献中 ， 有关 NENs 分化程度及分级的标准可能会与 WHO 分类有不一致之处 。本共识共分为两部分 ， 第一部分为胰腺神经内分泌肿瘤( pancreatic neuroendocrine neoplasms， pNENs) ， 第二部分为胃肠道神经内分泌肿瘤 ( gastrointestinal neuroendocrine neo-plasms， GI-NENs) 。第一部

6、分 胰腺神经内分泌肿瘤 ( pNENs)1 流行病学NENs 曾被认为是一类罕见的疾病 ， 但是近 30 年来 ， 随着内镜和生物 标志物等技术的进步 ， NENs 的诊断水平不断提高 。美国监测 、流行病学与最终结果数据库 ( SEE) 的数据显示 ， NENs 的发病率和患病率 明显上升 ; 据估计 ， NENs 发病率为 5. 25/10 万 3， 其中 GEP-NENs 占 NENs 的 65% 75% 4。在西方国家 ， 虽然 GEP-NENs 仅占胃肠道恶性肿瘤构成比的 2%， 但是其患病率仅次于结直肠癌之后 ， 位居胃肠道肿瘤的第 2 位 。日本的资料表明 ， pNENs 的发病

7、率为2. 23/10 万 ， 其中无功能 pNENs 占到全部 NENs 的 47% 5。近年来 ， 我国对 GEP-NENs 的报道亦逐渐增多 ， 但是由于全国性登记系统尚不 完善 ， 对于国内现阶段 GEP-NETs 的流行趋势 、临床特征以及防治状况仍不甚明晰 ， 因此缺乏与其他国家 /地区可比的详细数据和信息 。2012 年 ， 郭林杰等 6曾回顾分析了 1954 年至 2011 年间国内发表的所有相关文献 ， 总结国人 GEP-NENs 共 11 671 例 ，以 pNENs 最为常见 ( 5807 例 ) ， 占 49. 8%; 在 pNENs 中 ， 功能性的为 5205 例 ，

8、 占 89. 6%， 其中胰岛素瘤例数最多 ， 共 4962例 ， 占 85. 4%; 同时 ， GEP-NENs 的临床误诊率高达 55. 1%。另外 ， Wang 等 7回顾总结了 1995 年至 2012 年间广州中山大学第一附院诊治的 178 例 GEP-NEN 资料 ， 也以 pNENs 最多 ，共 62 例 ( 34. 8%) ， 其次是直肠 NEN， 共 36 例 ( 20. 2%) 。729临床肿瘤学杂志 2016 年 10 月第 21 卷第 10 期 Chinese Clinical Oncology， Oct 2016， Vol21， No102 临床表现胃肠道 、胰腺和肺

9、支气管组织 中普遍存在神经内分泌细胞 ， 由于其类型和分化程度各异 ， 导致 NENs 的症状和体征不典型 ， 临床表现多种多样 ， 这也是医师和患者容易忽略 、延误诊断的重要原因 8。所以 ， 多数的 NENs 患者发现较晚 ，确诊时往往已达到局部扩散和 /或远处转移 ， 失去了根治手术的机会 9。2. 1 功能性 pNETs 常见病理类型有胰岛素瘤和胃泌素瘤 ; 罕见类型包括胰高糖素瘤 、生长抑素瘤 、血管活性肠肽( vasoactive intestinal peptide， VIP) 瘤 、分泌促肾上腺皮质激素和导致库欣综合征的 NETs( ACTHomas) 、导致类癌综合征的NET

10、s、导致血钙过多的 NETs， 以及非常罕见 的异常分泌黄体类激素 、凝乳酶或促红细胞生成素的 NETs 等 。见表 1。表 1 pNENs 概况和常见类型的临床表现肿瘤类型 所占比例 ( %) 分泌激素 恶性所占比例 ( %) 主要症状功能性 pNETs常见类型胰岛素瘤 20 30 胰岛素 10 低血糖 ， 中枢神经系统症状胃泌素瘤 15 20 胃泌素 60 90 难治性消化道溃疡 、上腹部疼痛 、腹泻等卓艾综合征罕见类型胰高糖素瘤 1 3 胰高血糖素 50 80 游走性坏死性红斑 、糖耐量受损 、体重下降生长抑素瘤 0 1 生长抑素 70 糖尿病 、胆石症 、腹泻 ( 症状可能不典型 )A

11、CTH 瘤 少见 ACTH 95 库欣综合征VIP 瘤 2 4 VIP 40 70 腹泻 、低钾血症 、脱水无功能 pNENs 10 50 40 70 可有肿块压迫引起的相关症状注 : ACTH: 促肾上腺皮质激素 ( adrenocorticotropic hormone) ; VIP: 血管活性肠肽 ( vasoactive intestinal peptide) ; 卓艾综合征 ， ZES( Zollinger-Elli-son syndrome)( 1) 胰岛素瘤 ( insulinoma) : 又称胰岛 -细胞瘤 ， 以分泌大量胰岛素而引起发作性低血糖 症候群为特征 ， 为器质性低血

12、糖症中较常见的病因 。本病约 90% 以上为胰岛 B 细胞的良性肿瘤 ， 且 90%为单个 ， 也可多发 。90% 左右的肿瘤位于胰腺内 ， 发生在胰头 、体和尾部的各占 1/3。肿瘤大多体积较小 ( 82% 2 cm， 47% 1 cm) 10-11。99%以上的胰岛素瘤会引起低血糖的相关症状 ， 包括对中枢神经系统影响 ， 如头痛 、意识模糊 、视觉和行为异常等 ， 或低血糖引起儿茶酚胺过度释放 ， 如出汗 、震颤和心悸等 。由于症状复杂多样 ， 临床上容易误诊 ， 部分患者在出现症状数年后才能确诊 。因此 ， 当患者出现不明原因的清晨昏迷 ， Whipple 三联征 ， 即低血糖 、血糖

13、水平 2. 2 mmol/l、进食或静脉推注葡萄 糖后症状能改善时 ， 应首先考虑排除胰岛素瘤 。近期的研究表明 ， 约 18% 的患者仅表现为餐后低血糖 ， 21%的患者在既往曾诊断为糖耐量异常或 2 型糖尿病 ， 即 OGTT 试验中胰岛素分泌模式改变 12。( 2) 胃泌素瘤 ( Zollinger-Ellison syndrome， ZES， 卓艾综合征 ) : 多位于十二指肠或胰腺 ， 包括散发性 ZES 和遗传性的ZES。遗传性 ZES， 即多发性内分泌腺瘤病 1 型 ( MEN1) ， 是一种常染色体显性综 合征 ， 约占到 ZES 的 20% 30%。ZES主要因胃酸分泌过多产

14、生一 系列临床表现 ， 包括单发性和多发性十二指肠溃疡 、消化道症状 、胃食管反流 ( gastroesophagealreflux disease， GED) 和腹泻 。多数患者是因为长期难治的消化道溃疡 ( peptic ulcer disease， PUD) 和 /或 GED 最终才得以确诊 。近年来 ， 由于质子泵抑制剂 ( proton pump inhibi-tors， PPI) 的广泛使用 ， 多发性溃疡已经 越来越少见 ， 胃泌素瘤的症状越来越 不典型 ， 影响及时诊断 ， 通常从出现症状到确诊需要 5. 2 年 。由 PUD 和 /或 GED 引起的腹痛占 75-98%， 腹

15、泻占 30% 73%， 烧心占 44% 56%， 出血占 44% 75%， 恶心 、呕吐占 12% 30%， 体重减轻占 7% 53% 13-15。当出现以下情况的 PUD 时 ， 应当怀疑 ZES: 反复出现的 、严重的或者家族性的 PUD; 无幽门螺杆菌感染 或非甾体类抗炎药物 ( NSAIDS) 服用史等危险因素而发生的 PUD; 严重GED 相关的 PUD; 治疗无效或者伴随穿孔 、出血等严重并发症的 PUD; 与内分泌疾病或者腹泻相 关的 PUD; 胃镜下位于粘膜主褶皱的 PUD， 或者伴随高钙血症及高胃泌素血症 ;以及服用 PPI 后腹泻明显缓解的 PUD 患者 。无论是 ZES

16、还是胰岛素瘤患者 ， 当出现以下情况时应当怀疑 MEN1: 本人或有家族性内分泌疾病史 ; ZES 患者具有消化性疾病的家族史 、肾绞痛 、肾结石 、高钙血症和 pNET 综合征等 ， 或者存在多发性 pNET/d-NET、或胸腺 、肺或者胃 NETs( 2 型 ) 时 ; 胰岛素瘤患者同时伴有 /继发胃泌素瘤或者其他罕见的神经内分泌肿瘤 ; 存在无功能的 pNET; 20 岁的胰岛素瘤或多个胰岛素瘤或切除后复发的胰岛素瘤患者 。( 3) 罕 见 的 功 能 性 pNETs ( rare functional p-NETs，FTs) : 大部分 FTs 诊断时即存在远处转移 ， 5 年生存率与

17、肿瘤的生长速度相关 ， 而与激素分泌水平无明显关系 。2. 2 无功能性 pNENs( non-function pNENs， NF-pNENs) 约占所有 pNETs 的 60% 90%。在血液和尿液中可能有激素829 临床肿瘤学杂志 2016 年 10 月第 21 卷第 10 期 Chinese Clinical Oncology， Oct 2016， Vol21， No10水平的升高 ， 但是并不表现出特 异的症状或综合征 。当肿瘤体积增大到一定 程度时 ， 可能出现肿瘤压迫的相关症状 ， 如消化道梗阻和黄疸 ; 也可能出现转移相关的症状 。2. 3 罕见的遗传性 NETs 以下遗传性

18、NETs 均属于常染色体显性遗传病 。( 1) MEN1: 约 20% 的胃泌素瘤 、 5% 的胰岛素瘤或FTs 为 MEN-1 16-19。该类疾病通常以 出现甲状旁腺 、胰腺 、十二指肠和垂体的肿瘤为特征 ， 也常出现支气管和胸腺NETs、肾上腺肿瘤 、皮肤病灶 、甲状腺疾病和脑膜肿瘤 。( 2) 视网膜 -小脑血管瘤疾病 ( Hippel-Lindau disease，VHL) : 10% 17%的 VHL 合并 NF-pNETs， 可累及多个器官组织 ， 包括肾 ( 肾透明细胞癌 ) 、肾上腺 ( 肾上腺嗜铬细胞瘤 ) 、中枢神经系统 ( 成血管细胞瘤 ) 、眼 ( 视网膜血管瘤 )

19、、内耳 ( 内淋巴囊肿瘤 ) 、附睾 ( 附睾囊腺瘤 ) 及胰腺 ( 浆液性囊性肿瘤和实性高分化 NETs) 。( 3) 神经纤维瘤病 1 型 ( neurofibromatosis 1， NF-1) : 也称为 Von ecklinghausen 综合征 ( 冯 雷克林霍森综合征 ) ， 多发性神经纤维瘤综合征 。NF-1 中有 0 10% 合并 NETs， 最常见为十二指肠生长抑 素瘤 ， 也有少部分为 pNETs。常见的临床表现有皮肤出现牛奶咖啡斑 ( 99%) 、多发性神经纤维瘤 ( 99%) 、皮肤褶皱处的雀斑 ( 85%) 、虹膜错构瘤 ( Lisch结节 ， 95%) 、视神经胶

20、质瘤和骨的 发育异常 。中枢神经系统异常表现为学习障碍 、多动症和癫痫 。另外 ， 少数患者会出现肾动脉狭窄和嗜铬细胞瘤以及难以控制的高血压 。( 4) 结节性硬化 ( Tuberous sclerosis， TS) : 1% 的患者合并 pNETs。主要为神经 -皮肤的多系统异常 ， 表现为几乎所有器官的错构瘤 ， 主要为结节性硬化症 ( tuberous sclerosis com-plex， TSC) 1 和 TSC 2 的基因突变所致 。患者可出现神经系统症状 ( 癫痫 、智力障碍和自闭症 ) ， 皮肤改变 ( 面部血管纤维瘤 ， 色素脱失斑 ， 鲨鱼皮斑 ) 以及错构瘤结节 ( 皮质

21、结节 ， 心脏横纹肌瘤 ， 脑室壁室管膜下小 结节 ， 肾血管平滑肌脂肪瘤 ，淋巴管肌瘤病 ) 。少部分 TS 患有 pNETs， 通常为 TSC2 突变 。3 影像学检查pNENs 肿瘤生长的位置和转移情况是决定 能否根治性切除的关键 。推荐的影像学检测手段 ， 包括 CT、MI、生长抑素受体显像 ( somatostatin-receptor scintigraphy， SS) 、PET-CT、超声检查 、超声内镜 ( Endoscopic ultrasound， EUS) 、术中超声( intraoperative ultrasound， IOUS) 及选择性血管造影等 。3. 1 常规

22、检测手段 常规检测手段包括 增强 CT、MI、超声检查及 EUS。39% 的 pNENs 可采用超声检查协 助诊断 ， 而CT 联合 MI 的灵敏度可达 75% 79%。北京协和医院 20曾分析 99 例胰岛素瘤患者的影像学资料表明 ， 与常规的影像学检测相比 ， 胰腺灌注 CT 对于胰岛素瘤 诊断的敏感性和特异性较高 。一般认为 ， EUS 对于 pNENs 原发灶的检出率较高 ， 但用于检测十二指肠微小肿 瘤则灵敏度大大下降 。当怀疑患者可能为胃泌素瘤或者胰岛 素瘤 ， 而超声检查未能发现肿瘤时 ， 应当采用 EUS 仔细检查胰腺和十二指肠 ， 必要时在EUS 引导下行细针穿刺活检 。另外

23、 ， EUS 可以判断肿瘤 与胰导管及邻近血管的关系 ， 评估手术的可行性并决定手术方式 。如果以上检查均无法取得活 检组织 ， 则应考虑采用手术探查活检进行病理诊断和分型 。3. 2 特殊检测手段 ( 1) 生长抑素受体显像 ( somatostatin-receptor scintigraphy， SS) : 对于 pNETs( G1/G2) 的灵敏度和特异性可分别达到 90%和 80% 21-22; 但对于 G3患者不常规推荐 ， 除非其 Ki-67 55%。SS 首选用于判断肿瘤的分期 、肝转移及其他远处转移 。多篇文献报道 ， 在传统影像学检测的基础上 ， 15% 45% 胃泌素瘤及

24、其他 FTs 的治疗方案会因为增加了 SS 而发生改变 10， 22-23， 但是 ， SS 对于 1cm肿瘤的漏诊率可达 50% 13， 24。由于胰岛素瘤的生长抑素受体 2、3、5 亚型的水平相对较低 ， 采取 SS 检测局限期胰岛素瘤时灵敏度明显下降 。( 2) 正电子发射型计算机断层显像 ( positron emissiontomography， PET) 和 PET-CT: 研究表明 ， 检查尤其是68镓标记生长抑素类似物的 PET， 较 SS 以及其他检测手段更为灵敏 11， 25-28， 对于 pNETs 的检测具有很高的特异性 。多项研究证实 ， 采用68Ga-PET-CT

25、会改变 20% 55% 患者的治疗决策 29-31。对于初诊的 pNETs， 建议采用68Ga-PET-CT 明确分期 。18F-FDG 标记的 PET-CT 对于分化好的肿瘤敏感 性低 ， 但是对于侵袭性强 、分化差的 pNEC 具有一定的诊断价值 32。( 3) 选择性血管造影 ( selective angiography， SAG) 等 : 对于疑诊为胰岛素瘤和胃泌素瘤 的患者 ， 可采用 SAG、经动脉钙剂刺激肝静脉取血检测胃泌素和胰岛素等手段帮助诊断 ， 但是这些检查的具有一定的创伤性 ， 建议在经验丰富的中心开展 。由于各家医院影像科的硬件条件和医师水平存在明显差异 ， 即使采用

26、同一种检测手段 ， 不同的医院获得的结果也可能有所不同 。主诊医师应根据患者的病情 、经济状况 、医院的硬件条件和影像科医师的技 术水平 ， 以及检测手段的灵敏度 ， 综合评估和选择最合适的检测手段 。4 生化指标血浆嗜铬粒蛋白 ( chromogranin A， CgA) 是一种由 439 个氨基酸组成的分子量为 48kD 的耐热性 、酸性 、亲水性分泌蛋白 ， 广泛存在于神经内分泌细胞的嗜铬性颗粒内 ， 因其半衰期长而成为评估整个神经内分泌系统活性的重要指标 。CgA是 NENs 中最常用 、最有效的肿瘤标志物 ， 可用于协助诊断 、指导治疗和评估疗效 ， 还可用于肝转移患者的随访 。NE

27、N 中 60% 100%患者的血浆 CgA 升高 。研究表明 ，CgA 高通常提示预后较差 。通过血浆 CgA 诊断 NENs 的敏感性和特异性可达 70% 100%， 而在治疗过程中监测血浆CgA 动态变化也具有重 要价值 33。虽然血浆 CgA 诊断NENs 水平可能与肿瘤的大小有关 ， 但是生长抑素类似物( somatostatin analogue， SSA) 等可以影响血浆 CgA 水平 ， 所以在选择 CgA 检测方法及解读结果时应特别 谨慎 。对于长期929临床肿瘤学杂志 2016 年 10 月第 21 卷第 10 期 Chinese Clinical Oncology， Oct

28、 2016， Vol21， No10使用 SSA 的患者 ， 应在注射 SSA 后相同的时间间隔 ( 如均为SSA 注射后 8h) 测定血浆 CgA 的水平 。已有报道使用 PPI、肾功能或肝功能 衰竭 、慢性胃炎患者 ， 血浆 CgA 水平有假性升高的现象 ; 而其他一些肿瘤 ， 例如肝细胞癌和甲状腺髓样癌的血浆 CgA 水平也可能会有所升高 。血浆 CgA 是诊断 pNETs 的最佳生化指标 ， 但是 NEC 患者的血浆 CgA 往往是阴性 ， 可以检测神经元特异性 烯醇化酶 ( neu-ron specific enolase， NSE) 协助诊断及随访 。此外 ， 血浆 CgA 联合胰

29、腺多肽 ( panoreatio polypeptide， PP) 检测 ， 可将 pNENs 诊断的灵敏度从 74%提高至 90% 34-35。对于有功能的 NENs， 应根据不同的肿瘤类型 ， 选择不同的生化指标进行检测 。4. 1 胰岛素瘤 应通过 72 小时饥饿试验 ( 有研究认为 48小时饥饿即可 ) 进行诊断 ， 即患者饥饿后出 现低血糖症状时 ，如满足以下 6 条即可诊断 : ( 1) 血糖 2. 22 mmol/l( 40 mg/dl) ，( 2) 胰岛素水平 6 U/ml( 36 pmol/l) ，( 3) C 肽水平200 pmol/l，( 4) 胰岛素原水平 5 pmol

30、/l，( 5) -羟丁酸 2. 7 mmol/l，( 6) 血 /尿中无磺脲类药物的代谢产物 。上述标准提示 ， 在低血糖状态下 ， 胰岛素分泌没有受到抑制 ， 说明胰岛素瘤能自主分泌胰岛素 。目前 ， 推荐采用胰岛素特异性检测方法 ， 如放射免疫法 、免疫化学发光分析法等 。4. 2 胃泌素瘤 98%以上的胃泌素瘤患者的空腹 血清胃泌素 ( fast serum gastrin， FSG) 水平升高 ， 但特异性不高 ， 87% 90%的患者胃酸分泌过多 ， 100% 的患者胃酸 pH 2。怀疑胃泌素瘤的患者 ， 在实验室检查 前应当停服 PPI， 改为服用H2受体阻滞剂 ， 1 周后再进行

31、检测 。胃泌素瘤的生化诊断流程参见图 1。少部分胃酸分泌升高的患者 ， 如果胃泌素水平正常 、促胰液素试验阴性 ， 应当检测血浆胆囊收缩素 ( chole-cystokinin， CCK) 水平 。注 : 基础胃酸排量 ( basic acid output， BAO) : 15 mEq/h( 未行胃切除的患者 ) ; 促胰液素 ( secritin) 试验 ( + ) : 2 U/kg 快速灌注促胰液素后FSG 120 pg/ml图 1 胃泌素瘤的生化指标诊断流程4. 3 FTs 应当检查相关的激素水平 ， 如怀疑胰高糖素瘤 ，应检测胰高血糖素等 。pNETs 引起库欣综合征 ( Cushi

32、ng syn-drome， 皮质醇增多症 ) 的患者 ， 除了仔细询问病史并 进行体格检查外 ， 应当检测 24 小时尿皮质醇 、午夜血浆或唾液皮质醇以及地塞米松抑制试验 36-37。对于 ZES 患者 ， 初诊时和每年的随访中都要 检查血浆甲状旁腺激素 、离子钙和催乳素 ， 以协助诊断是否伴发内分泌疾病 ， 目的是除外 MEN1。对于临床诊断为 MEN1 等遗传性疾病的 pNETs 患者 ， 应进行疾病遗传学知识的咨询 并作相应的遗传学检测 ， 如对 MEN1 进行全基因组测序 ; VHL、结节性硬化或神经纤维瘤病 型检测相关基因 。5 病理学特征与其他前肠 NENs 相比 ， pNENs

33、并没有特殊的组织学特征 。免疫组化检查必须包括 CgA 和突触素 ( synaptophysin，Syn) ; 可选项目包括 : CD56、特定激素 、生长抑素受体 2 亚型 、淋巴血管标记物和 p53 等 。对于原发不明的 NETs， 如果胰岛因子 1( Islet1) 和转录因子配对盒基因家族 8( PAX8) 阳性 ， 可以诊断为 pNETs。对于功能性 pNENs 的临床诊断 ， 应该包括临床症状和诊断性的生化指标变化 ， 特定激素的免疫组化检测有助于进一步证实 。如果肿瘤释放入血的激素 量较低 ， 无法达到可检测的水平或者未引起相关症状 ， 则不能归为功能性 pNETs; 但是生长抑

34、素瘤例外 ， 虽然该肿瘤没有特异的临床症状 ， 血中也检测不到生长抑 素的异常分泌 ， 仅可通过免疫组化协助确诊 ， 目前仍主张将其归为功能性 pNETs 10， 38。NENs 应当按组织分化程度和细胞增殖活性 进行分级 。增殖活性分级推荐采用核分裂象数和 ( 或 ) Ki-67 标记率两项指标 ( 表 2) 。通常核分裂象数与 Ki-67 标记率呈正相关 ; 少数情况下 ， 两者可能出现不一致 ， 应采纳分级较 高的结果 。在手术切除的标本中 ， 核分裂象数和 /或 Ki-67 标记率均可使用 ; 在活检小标本中 ， 若计数不足 50 个高倍视野 ， 依据 Ki-67标记率评估分级更为可靠

35、 。对于细针穿刺行细胞学检查的标本 ， 则难以进行组织学分级 。对于临床判断与病理组织学结果不符的 ， 建议再次活检 。表 2 2010 WHO 神经内分泌肿瘤分级分级 核分裂象数 ( /10HPF)aKi-67 标记率 ( %)bG1( 低级别 ) 22G2( 中级别 ) 2 20 3 20G3( 高级别 ) 20 20注 :a: 核分裂活跃区至少计数 50 个高倍视野 ;b: 用 MIBI 抗体 ， 在核标记最强的区域 计数 500 2000 个细胞的阳性百分比 ; 目前对于应当采用 Ki-67 2%还是 5%区分 G1/G2存在争议 ， 但根据全球通用的指南 ， 本共识仍将 2%作为 G

36、1/G2的分界标准 ， 建议在病理报告中注明 Ki-67 的标记率039 临床肿瘤学杂志 2016 年 10 月第 21 卷第 10 期 Chinese Clinical Oncology， Oct 2016， Vol21， No10关 于 2010 年 WHO 版 NENs 分级与以往的 ENETS 分级 、NANETS 分级的比较参见表 3。表 3 三种不同分级系统的比较ENETS NCCN/WHO( 2010) NANETS分化好的神经内分泌瘤G1 高 分 化分化好的神经内分泌瘤G2 高 分 化分化差的神经内分泌癌( 小细胞 )G3( 大细胞或小细胞 )低 分 化混合性外分泌 -内分泌癌

37、 ( MEEC)混合性腺神经内分泌癌 ( MANEC)低分化瘤样病变 ( TLL) 增生性和癌前病变注 : 组织学上 分化 好的神经内分泌肿瘤 ， 而 Ki67 标记率高 ( 20% 60%) 的病例 ， 推荐诊断为高增殖活性的 NET( NET G3) 39， 这 部 分患者的生物学行为与 G2及 分 化差的 G3均 有 所不同本共识对于 pNENs 部分 ， 推荐采用 2010 年 WHO 的TNM 分期系统 。2013 年 ， 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识建议 39， 病理科医师在按照组织病理学形态特点 、分化程度 、分类和分级标准进行 NENs 诊断的同时 ， 必须在手术切除

38、标本的诊断报告中详细提供分期所 需要的重要参数 ， 包括肿瘤的部位 、大小 、浸润深度 、区域淋巴结和远处转移情况以及其他治疗 、预后相关因素 ( 如切缘情况 、神经脉管侵犯等 ) 。对于怀疑具有 MEN1 或 VHL 综合征的患者 ， 进行相关基因突变的检测对于确诊具有重要帮助 。6 诊断流程如前所述 ， 对于功能性 pNENs 的临床诊断 ， 应该包括临床症状 、与该疾病相关的特殊生化指标如胰岛素瘤 、胰高糖素瘤的血糖水平以及相应激素分泌过多的证据 ， 然后通过医学影像学和病理学等检查最终明确诊断 。见图 2。图 2 pNENs 的诊断流程7 胰腺神经内分泌肿瘤的治疗7. 1 手术治疗 (

39、 1) 局限期 pNENs: 对于局限期 pNENs， 除非合并有危及生命的其他疾病或手术风险极高 ， 原则上建议实施手术切除 。胰岛素瘤和 2 cm 的 NF-pNENs 40， 在能够完整保留主胰管的前提下 ( 肿瘤距离胰管 3 mm) ， 通常考虑采用肿瘤剜除术或局部切除术 。至于偶然发现的 2 cm的 NF-pNETs， 是否均需手术切除尚有争议 41， 应全面权衡利弊后慎重做出选择 。由于无功能 pNENs 较易出现淋巴结和远处转移 ， 在兼顾手术安全的前提下 ， 积极的外科治疗策略可能改善患者的整体生存 42。对于 2 cm 或有恶性倾向的 pNENs， 无论是否具有功能 ， 均应

40、行根治性切除术 ; 包括切除肿瘤且获得切缘阴性 ( 包括相邻器官 ) ， 清扫区域淋巴结 。胰头部的 pNENs， 应行胰十二指肠切除术 ， 也可根据病灶大小 、局部浸润范围等行保留器官的多种胰头切除术 ; 位于胰腺体尾部的肿瘤 应行远端胰腺切除术 ， 联合脾切除 ; 位于胰体的肿瘤可行节段性胰腺切除术 。( 2) 功能性 pNET: 胰岛素瘤 : 所有胰岛素瘤 ， 无论大小和是否为 MEN-1， 都应尽可能手术切除 ; 85% 95% 的患者可以通过手术治愈 43。手术方式可首选腹腔镜下切除 。139临床肿瘤学杂志 2016 年 10 月 第 21 卷第 10 期 Chinese Clini

41、cal Oncology， Oct 2016， Vol21， No10术前应通过 CT、MI 和超声内镜进行精确定位 ， 个别患者需要选择性动脉造影或分段脾静脉 采血 ， 术中超声检查也是有效的定位手段 。若肿瘤距离主胰管大于 2 3 mm， 可行肿瘤剜除术 ; 如肿瘤位置深在 ， 不适合剜除 ， 可根据肿瘤的部位行规则性胰腺切除术 ， 比如胰十二指 肠切除或保留脾脏的胰头切除术 ， 无需淋巴结清扫 。对于极少数怀疑恶性 、以及出现局部复发或肝转移的患者 ， 如有根治性手术可能 ， 应当尽可能达到 0切除 。 胃泌素瘤 : 术前进行 CT、MI 及 PET-CT检查 ， 有助于胃泌素瘤的精确定

42、位 。对于局限性胃泌素瘤患者 ( 非 MEN-1) ， 建议行根治性切除及周围淋巴结清扫 ， 治愈率达 20% 45%。如果紧邻血管或出现血管受侵 ， 建议由经验丰富的团队 实施手术 。对于 MEN-1 合并胃泌素瘤或 NF-pNETs 的患者 ， 如 2 cm 不建议手术治疗 ; 2 cm 则建议行挖除术 ， 仅对少数特殊病例可行胰十二 指肠切除术 44-46。位于十二指肠的肿瘤 ， 建议十二指肠切开 ， 肿瘤和 /或部分十二指肠切除 ， 合并周围淋巴结清扫 ; 位于胰头的肿瘤 ， 如肿瘤远离主胰管 ， 可考虑行剜除术或胰头局部切除 ， 同时清扫胰头周围淋巴结 ; 如肿瘤无法安全剜除 ， 则

43、在胰头部的建议胰十二指肠切除术 ， 在胰尾部的建议胰体尾切 除术 ， 附加周围淋巴结清扫术 。由于 PPI 的疗效显著 ， 现已不推荐实施胃大部切除术 。 FTs: 大多数 FTs 较大且易发生肝转移 ， 建议行开腹胰腺肿瘤根治术 ， 联合淋巴结清扫 。具有库欣综合征的患者 ， 可考虑行双侧肾上腺切除术 10， 32， 47。为了避免出现肺栓塞 ， 在胰高糖素瘤的治疗中应考虑在围手术期进行抗凝治疗 。( 3) 局部进展期和转移性 pNENs: 对于局部复发 、孤立的远处转移或不可切除的 pNETs， 经治疗后转为可切除病灶 ，如果患者体力状 况允许 ， 应考虑手术切除 。对无法行 0切除的患者

44、 ， 采取减瘤术或姑息性原 发灶切除术是否能够延长生存 ， 目前尚存争议 。小样本的研究提示 ， 切除原发灶可能会延长患者的生存 。在下列情况下 ， 可以考虑进行姑息性手术 : 原发灶切除 : 为了预防或治 疗出血 、消化道梗阻以及胆道梗阻等肿瘤相关合并症时 ， 无论 pNENs 是否有功能 ， 均可考虑原发灶切除 。减瘤手术 ( 建议切除 90%的病灶 ) : 应当认真评估患者的获益风险比 。对于有症状的功能性pNETs 患者 ， 减瘤手术 ( 切除 90%的病灶 ) 有助于控制激素的分泌 ， 至于是否可以延长生存目前尚有争论 48-50。对于NF-pNETs( G1/G2) ， 如果仅存在

45、肝转移 ， 无腹腔外转移及弥漫性腹膜转移 ， 减瘤术可能有助于延长患者的生存期 51。( 4) 遗传性 NETs: 对于合并 MEN1 的功能性 pNETs， 建议手术切除 ; 对于 MEN1 相关的无功能性 pNETs， 手术原则基本上同散发性 pNETs。对多发的 pNETs 如何切除 ， 尚有争议 ; 但出现以下情况应该手术切除 : 肿瘤在既往 6 12 月内生长加速 ; 肿瘤 1 cm。MEN1 相关的 pNETs， 即使发生转移 ， 进展也比散发性 pNETs 慢 ， 部分患者可以观察 。( 5) 需要注意的问题 : 进展期 pNETs 患者手术后 ， 若需要长期应用 SSA 治疗

46、; 如患者有胆囊结石 ， 会增加患胆汁淤积和胆囊炎的风险 ， 建议同时行胆囊切除术 。合并类癌综合征的患者在麻醉前 ， 需静脉应用 SSA， 如奥曲肽 ， 以防止出现类癌危象 。7. 2 术后治疗 0/1切除术后 : 目前尚无大规模的临床研究证据证明 SSA、化疗和分子靶向药物等辅助治疗能使pNENs 患者获益 ， 故不推荐对于根治术后的 G1/G2患者进行药物辅助治疗 。对于根治术后的 G3患者 ， 原则上建议按照相应部位腺癌的原则选择辅助治 疗人群 ; 但是目前国外有专家认为对于高增殖活性的 NET， 即使无淋巴结转移或脉管癌栓等高危因素 ， 也推荐行术后 辅助治疗 ， 包括全身治疗和 /

47、或局部放疗 52， 而辅助化疗推荐采用 EP/EC 方案 。2切除术后 : 对于减瘤术后的患者 ， 应当按晚期 pNENs患者的治疗策略进行全身和局部治疗 。7.3 肝脏局部治疗 可通过射频消融 、动脉栓塞及选择性内放射治疗等局部治 疗手段 ， 控制肝转移灶 ， 有效地减轻肿瘤负荷 ，减少激素分泌 ， 改善患者的生活质量 。虽然尚无前瞻性临床研究表明肝脏局部治疗能够改善患者 的预后 ， 但是在临床实践中 ，上述局部治疗常与全身治疗联合进行 。治疗流程见图 3。图 3 pNETs 肝转移的治疗流程239 临床肿瘤学杂志 2016 年 10 月第 21 卷第 10 期 Chinese Clinic

48、al Oncology， Oct 2016， Vol21， No10( 1) 肝动脉 ( 化疗 ) 栓塞 ( Transcatheter arterial( chemo)embolization， TAE/TACE) : TAE/TACE 常用于控制 pNENs 的肝转移灶 ， 有效率超过 50%， 对于症状缓解 、肿瘤标志物下降以及影像学缩 小的有效率分别为 73% 100%、57% 91%和 33% 50%， 症状控制时间可达 14 22 个月 53-56， 但是否能够延长患者的生存期尚无定论 。对于肝转移灶无法切除 、伴随的明显症状经 SSA 治疗也无法控制时 ， 可以首选肝动脉化疗栓塞

49、 ; 常用的药物为多柔比星和顺铂 。( 2) 射频消融治疗 ( radiofrequency ablation， FA) : 对于小于 5cm 的肝转移瘤可行射频消融治疗 ， 症状缓解率达70% 80%， 缓解期可持续 10 11 个月 57， 58。直径小于3cm 且数量不多的肿瘤 ， 建议行 FA 联合手术切除 59。( 3) 肝移植 : 需要经过多学科讨论 ， 严格掌握适应证 。对于年轻 45 岁 、肿瘤原发灶已切除 、同时无肝外转移和分化好的 pNETs( G1/G2， Ki-67 10%) ， 当其他手段难以控制临床症状时 ， 肝移植可以作为一种治 疗选择 ， 5 年生存率为48% 60% 60。综上所述 ， 针对 pNENs 肝脏转移的局部治疗 ， 迄今所见的多是小样本