1、确认与验证,确认与验证1.国内附录逐条讲解与欧盟新颁布附录对比2.如何同时满足国内和国外的验证与确认要求3.国内对于确认与验证存在的误区。,什么是确认qualify&qualification？,(通过考试)取得资格，合格，达到标准 When someone qualifies, they pass the examinations that they need to be able to work in a particular profession.(使)有资格获得;(使)有权去做 If you qualify for something or if something qualifies
2、 you for it, you have the right to do it or have it.可称得上;符合；可算作 To qualify as something or to be qualified as something means to have all the features that are needed to be that thing.通过预赛;取得(下一轮)比赛资格 If you qualify in a competition, you are successful in one part of it and go on to the next stage.q
3、ualification 限制条件;限定事项 A qualification is a detail or explanation that you add to a statement to make it less strong or less general.,什么是确认qualify&qualification？,第三百一十二条 本规范下列术语（按汉语拼音排序）的含义是：（三十二）确认 证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。要表达含义：厂房、设施、设备取得资格，合格，达到标准，证明能正确运行，并可达到预期结果，有资格获得取得（下一轮）工作资格的一系列活动。,什么是
4、确认validate&validation？,validate证实;确证;确认 To validate something such as a claim or statement means to prove or confirm that it is true or correct.证明有价值;认可 To validate a person, state, or system means to prove or confirm that they are valuable or worthwhile.valid 有根据的;正当的;合理的 A valid argument, comment,
5、 or idea is based on sensible reasoning.,什么是确认validate&validation？,第三百一十二条 本规范下列术语（按汉语拼音排序）的含义是：（三十八）验证 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。要表达含义：有根据的证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统，能够达到预期的有价值结果，进行的一系列合理证明活动。,确认与验证-逐条,第二章 原 则第二条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的
6、全过程。注释：。生产工艺或系统能。,确认与验证-逐条,第三章 验证总计划第三条 所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关键 要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。,确认与验证-逐条,第四条 验证总计划应当至少包含以下信息：（一）确认与验证的基本原则；（二）确认与验证活动的组织机构及职责；（三）待确认或验证项目的概述；（四）确认或验证方案、报告的基本要求； （五）总体计划和日程安排；（六）在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理；（七）保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证；（八）所引用的文件、文献。,The VMP or equivalent document shoul
7、d define the qualification/validation system and include or reference information on at least the following: VMP或等效文件应该对确认/验证系统定义，同时至少包括或参考以下信息：1、Qualification and Validation policy; 确认与验证方针 2、The organisational structure including roles and responsibilities for qualification and validation activiti
8、es; 组织机构，包括确认与验证活动的角色和职责 3、Summary of the facilities, equipment, systems, processes on site and the qualification and validation status; 概述工厂的设施、设备、系统、现场工艺，以及确认与验证的状态4、Change control and deviation management for qualification and validation; 确认与验证的变更控制和偏差管理5、Guidance on developing acceptance criteri
9、a; 制定可接受标准的指南 6、References to existing documents; 参考的现有文件7、The qualification and validation strategy, including requalification, where applicable. 确认与验证策略，包括适当的再确认。,确认与验证-逐条,第五条 对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。第四章 文 件第六条 确认与验证方案应当经过审核和批准。确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。注释：5、Guidance on developing acceptance criteria
10、; 制定可接受标准的指南 第七条 供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。,确认与验证-逐条,第八条 确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施；变更已批准的确认与验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。GMP2010第二百四十九条 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次
11、要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。注释：趋势分析。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。,确认与验证-逐条,第九条 当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段的确认或验证报告得到批准，或者确认或验证活动符合预定目标并经批准
12、后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。 上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。第十条 当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并分析原因。企业如对原先设定的可接受标准进行调整，需进行科学评估，得出最终的验证结论。第五章 确 认 设计确认第十一条 企业应当对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律法规要求制定用户需求，并经审核、批准。第十二条 设计确认应当证明设计符合用户需求，并有相应的文件。,确认与验证-逐条,安装确认第十三条 新的或改造的厂
13、房、设施、设备需进行安装确认。第十四条 企业应当根据用户需求和设计确认中的技术要求对厂房、设施、设备进行验收并记录。安装确认至少包括以下方面：（一）根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准；（二）收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南、维护保养手册；（三）相应的仪器仪表应进行必要的校准。,确认与验证-逐条,运行确认第十五条 企业应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准。运行确认至少包括以下方面：（一）根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目。（二）试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”。第十六条 运行
14、确认完成后，应当建立必要的操作、清洁、校准和预防性维护保养的操作规程，并对相关人员培训。,确认与验证-逐条,性能确认第十七条 安装和运行确认完成并符合要求后，方可进行性能确认。在某些情况下，性能确认可与运行确认或工艺验证结合进行。第十八条 应当根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知识制定性能确认方案，使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；应当评估测试过程中所需的取样频率。,确认与验证-逐条,第六章 工艺验证 第一节 一般要求第十九条 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验
15、证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。第二十条 企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。第二十一条 采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。第二十二条 工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。,确认与验证-逐条,第二十三条 工艺验证前至少应当完成以下工作：（一）厂房、设施、设备经过确认并符合要
16、求，分析方法经过验证或确认。（二）常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训。（三）用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。第二十四条 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。 企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。,确认与验证-逐条,第二十五条 工艺验证方案应当至少包括以下内容：（一）工艺的简短描述（包括批量等）；（二）关键质量属性的概述及可接受限度；（三）关键工艺参数的概述及其范围；（四）应当进行验证的其他
17、质量属性和工艺参数的概述； （五）所要使用的主要的设备、设施清单以及它们的校准状态；（六）成品放行的质量标准；（七）相应的检验方法清单；（八）中间控制参数及其范围；（九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法；（十）取样方法及计划；（十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）；（十二）职能部门和职责；（十三）建议的时间进度表。,确认与验证-逐条,第二十六条 如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。,确认与验证-逐条,确认与验证-逐条,确认与验证-逐条,第二节 持续工艺
18、确认第二十七条 在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。第二十八条 在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。第二十九条 持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。第三十条 持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。,确认与验证-逐条,第三节 同步验证第三十一条 在极个别
19、情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。第三十二条 对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人员的批准。第三十三条 因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。,确认与验证-逐条,第七章 运输确认第三十四条 对运输有特殊要求的物料和产品，其运输条件应当符合相应的批准文件、质量标准中的规定或企业（或供应商）的要求。第三十五条 运输确认应当对运输涉及的影响因素进行挑战性测试，且应当明确规定运输途径，包括运输方式和路径。长途运输还应当考虑季节变化的因素。第三十六条
20、 除温度外还应当考虑和评估运输过程中的其他相关因素对产品的影响，如湿度、震动、操作、运输延误、数据记录器故障、使用液氮储存、产品对环境因素的敏感性等。第三十七条 在产品运输过程中可能会遇到各种不可预计的情况，运输确认应当对关键环境条件进行连续监控。,确认与验证-逐条,第八章 清洁验证第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。 第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。第四十条 清洁验证的次数应当根据风险评估确
21、定，通常应当至少进行连续三次。 清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。第四十一条 验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。,确认与验证-逐条,第四十二条 活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。 如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当
22、进行确认。 可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据。第四十五条 当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都
23、应当进行最差条件验证。 在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。,确认与验证-逐条,第四十六条 清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准。第四十七条 应当采用擦拭取样和（或）对清洁最后阶段的淋洗液取样，或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。擦拭用的材料不应当对结果有影响。如果采用淋洗的方法，应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。企业应当评估取样的方法有效性。第四十八条 对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。 第四十
24、九条 如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。,确认与验证-逐条,第九章 再确认和再验证第五十条 对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。第五十一条 关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。第五十二条 应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。第五十三条 当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。
25、最差条件：在标准操作规程范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。,确认与验证-欧盟,The VMP or equivalent document should define the qualification/validation system and include or reference information on at least the following: VMP或等效文件应该对确认/验证系统定义，同时至少包括或参考以下信息：1、Qualific
26、ation and Validation policy; 确认与验证方针 2、The organisational structure including roles and responsibilities for qualification and validation activities; 组织机构，包括确认与验证活动的角色和职责 3、Summary of the facilities, equipment, systems, processes on site and the qualification and validation status; 概述工厂的设施、设备、系统、现场工
27、艺，以及确认与验证的状态4、Change control and deviation management for qualification and validation; 确认与验证的变更控制和偏差管理5、Guidance on developing acceptance criteria; 制定可接受标准（条件、准则）的指南 6、References to existing documents; 参考的现有文件7、The qualification and validation strategy, including requalification, where applicable.
28、确认与验证策略（逻辑、对策），包括适当的再确认。,确认与验证-欧盟,A quality risk management approach should be used for qualification and validation activities. In light of increased knowledge and understanding from any changes during the project phase or during commercial production, the risk assessments should be repeated, as re
29、quired. The way in which risk assessments are used to support qualification and validation activities should be clearly documented.在确认和验证活动中，应使用质量风险管理方法。根据项目或商业生产期间的任何变更所引发对工艺理解和认知的提高，在需要时（应该）重复风险评估。明确记录用于确认和验证活动的风险评估方式。Appropriate checks should be incorporated into qualification and validation work
30、 to ensure the integrity of all data obtained.适当的核查行为结合进确认和验证工作，以保证所获得的“数据是完整的”。,确认与验证-欧盟,Results which fail to meet the pre-defined acceptance criteria should be recorded as a deviation and be fully investigated according to local procedures. Any implications for the validation should be discussed
31、in the report不符合既定可接受准则（标准）的结果视为偏差并记录，并根据内部程序进行全面调查。对验证产生的影响应在报告里讨论。The review and conclusions of the validation should be reported and the results obtained summarised against the acceptance criteria. Any subsequent changes to acceptance criteria should be scientifically justified and a final recomm
32、endation made as to the outcome of the validation.对验证进行的审核及所得出的结论应写入报告，所得到的结果应进行总结并与可接受准则（标准）对照。随后发生的任何可接受准则（标准）的改变，应经过科学论证和判定，对验证的结果应做出最后的建议。,确认与验证-欧盟,Manufacturing processes may be developed using a traditional approach or a continuous verification approach. However, irrespective of the approach u
33、sed, processes must be shown to be robust and ensure consistent product quality before any product is released to the market. Manufacturing processes using the traditional approach should undergo a prospective validation programme, wherever possible, prior to certification of the product. Retrospect
34、ive validation is no longer an acceptable approach.生产工艺研发可以采用传统的验证方法，或持续确认的方法。但是，不管使用什么方法，工艺必须显示出其耐用性，在产品放行上市前能保证产品质量的一致性。使用传统方法的生产工艺验证采用预先设定的方式和计划进行，尽可能早于批准产品前完成。基于此，回顾性验证不再是可以接受的方式。,确认与验证-欧盟,It is especially important that the underlying process knowledge for the design space justification (if use
35、d) and for development of any mathematical models (if used) to confirm a process control strategy should be available.那些“基于底层技术知识”建立的，用于确认工艺控制策略的“设计调整空间”和“数学模型”应该是可用的，这点特别重要。,确认与验证-欧盟,Without prejudice to 5.19, it is generally considered acceptable that a minimum of three consecutive batches manufac
36、tured under routine conditions could constitute a validation of the process. An alternative number of batches may be justified taking into account whether standard methods of manufacture are used and whether similar products or processes are already used at the site. An initial validation exercise w
37、ith three batches may need to be supplemented with further data obtained from subsequent batches as part of an ongoing process verification exercise.在不违背5.19 的前提下，日常生产条件（规模）下至少三个连续批次的工艺验证规模通常是被认可的。在参考实际生产线上，已经使用过的标准生产流程和相似产品/工艺时，经过论证也可采用另外合理的批次量。初始的三个批次的验证，可能需要持续工艺确认的方式补充批量（数据)。,确认与验证1.国内附录逐条讲解与欧盟新颁
38、布附录对比2.如何同时满足国内和国外的验证与确认要求3.国内对于确认与验证存在的误区。,确认与验证-欧盟,Process validation protocols should include, but are not limited to the following:验证方案应该包括但不限于以下内容：i. A short description of the process and a reference to the respective Master BatchRecord;工艺的简述和相应主批记录的参照模板；ii. Functions and responsibilities;职能部门
39、和职责；iii. Summary of the CQAs to be investigated;待研究关键质量属性（CQA ）概述；iv. Summary of CPPs and their associated limits;关键工艺参数（CPP） 概述及相关限度；v. Summary of other (noncritical) attributes and parameters which will be investigated or monitored during the validation activity, and the reasons for their inclusio
40、n;其它将被研究或监测的（非关键）质量属性和参数的概述，选择这些质量属性和参数的原因；vi. List of the equipment/facilities to be used (including measuring/monitoring/recording equipment) together with the calibration status;相关设备/设施清单及校准状态（包括测量/监测/记录设备）vii. List of analytical methods and method validation, as appropriate.分析方法和方法验证清单，视情况而定。vii
41、i. Proposed inprocess controls with acceptance criteria and the reason(s) why eachinprocess control is selected;计划好的中间过程控制及其可接受标准，以及中间过程控制选择的原因；ix. Additional testing to be carried out with acceptance criteria;额外需要执行的测试，及相关可接受标准；x. Sampling plan and the rationale behind it;取样计划和理由xi. Methods for recording and evaluating results;用于记录和评估结果的方法；xii. Process for release and certification of batches (if applicable).批确认和放行流程（如存在这种可能）。,确认与验证1.国内附录逐条讲解与欧盟新颁布附录对比2.如何同时满足国内和国外的验证与确认要求3.国内对于确认与验证存在的误区。,确认与验证-误区,不重视安装确认 （公用系统-水系统、空调系统、压缩空气管路等；洁净厂房壁板材质的确认、壁板安装方式的确认）滥用“最差条件”统计方法选择不当趋势分析缺少风险评估混乱,End,
