1、晚期野生型或未知型非鳞NSCLC 患者的治疗选择,PP-PM-CN-0345,湖北省肿瘤医院 王兆华,主要内容,晚期野生型或未知型非鳞NSCLC治疗策略 治疗原则 最佳一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展,主要内容,晚期野生型或未知型非鳞NSCLC治疗策略 治疗原则 最佳一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展,个体化治疗时代下NSCLC的诊断目标 尽可能降低驱动基因突变阴性或未知型患者的比例,Martin R,et al. Lancet 2013;382:709-19 Wadh
2、wa, et.al. Nature Reviews Clinical Oncology 10, 643655 (2013).,2013-2015中国NSCLC患者EGFR检测率及突变率,MAT Q4 2015 IMS Oncology Analyzer Report,EGFR检测率逐年提高，截止2015年仍有55%NSCLC患者未能进行EGFR检测,中国EGFR突变型NSCLC患者比例,中国NSCLC患者EGFR检测率,截止2015年近80%NSCLC患者为野生型或未知型患者,Lee. et al. JAMA 2014; 311(14): 1430-1437.,2014 JAMA 荟萃分析 T
3、KI 治疗野生型患者显著增加41%的疾病进展风险,一线“尝试”EGFR-TKI 显著增加疾病进展风险,多部指南均强调：不检测不TKI,1、Gregory A, et al. Journal of Oncology Practice 2006;12:90-942、Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. 3、NCCN Guideline 2016 V4. 4、石远凯等，中国肺癌杂志 2016;19(1):1-14,化疗仍然是晚期野生型或未知型NSCLC的标准治疗方案,能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获益,接受多线治疗与仅接受
4、一线治疗相比 生存期可延长16.3个月,Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545. Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243-250.,仅50-60%患者能接受二线治疗 很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而不能接受更多的治疗,Sun JM, et al. JTC,2010,Stinchcombe TE, et al. JTO,2009,如何最大化患者一线疗效获益？,策略 一：持续治疗（即一线诱导+继续维持治疗）,策略 二：早二线治疗（即一线诱导后换药
5、维持治疗）,QoL,PFS,OS,一线诱导治疗,等待并观察,二线治疗,后续治疗,后续治疗,后续治疗,二线治疗,一线诱导治疗,继续维持治疗,一线诱导治疗,早二线治疗,三,Pole V.et al. Ann of Oncol 2014; 25: 1283-1293.,PFS：显著延长 OS：显著延长 QoL：持续改善,与“早二线治疗”相比，持续治疗更有优势,Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 52129. Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902.,持续治疗（即一线诱导+
6、继续维持治疗）可最大限度地利用有效的一线药物 避免换药治疗带来的风险，可使后续治疗有更多选择,PFS,Cai HQ.et al. Clin Lung Cancer 2013; 14(4): 333-41.,荟萃分析显示持续治疗有改善生存获益趋势 降低18%的死亡风险、降低46%的疾病进展风险,OS,持续治疗即一线诱导+继续维持治疗,NCCN Guidelines V6.2015,晚期野生型或未知型NSCLC最佳一线治疗模式：持续治疗,2016NCCN指南 持续治疗(I类) vs. 早二线治疗(2B),2014ESMO专家共识 持续治疗(A级) vs. 早二线治疗(B级),NCCN Guidel
7、ine 2016 V4. Besse B, et al. Ann Oncol. 2014 Aug;25(8):1475-84.,主要内容,晚期野生型或未知型非鳞NSCLC治疗策略 治疗原则 最佳一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展,非鳞NSCLC患者：培美曲塞/顺铂疗效更优,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51,OS(非鳞癌),OS(鳞癌),2008年JMDB：开创了“个体化化疗”的新纪元,JMIL-JMDB汇总人群中，培美曲塞治疗非鳞癌疗效更优,JMIL为桥
8、接设计，JMIL研究本身不具有足够的统计学效力检测中国患者OS的显著差异 OS基于汇总数据集进行分析，包括JMIL中256例中国患者以及JMDB中1252例非鳞癌患者数据,Wu YL, et al. 2013 CSCO,主要终点： OS* 次要终点： PFS、ORR、安全性等,JMIL研究设计,培美曲塞/顺铂一线治疗非鳞癌耐受性优势显著,Pujol JL, et al. Oral abstract presented at 2012 ESMO. Vienna, Austria.,患者(%),恶心 P=0.004,呕吐 p=1.0,脱水 (任何分级) P=0.075,脱发 (任何分级) P0.0
9、01,疲乏 P=0.143,发热性中性粒细胞减少 P=0.002,患者(%),3/4级非血液学毒性反应,3/4级血液学毒性反应,Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2013，10;31(23):2895-902.,PARAMOUNT,PARAMOUNT：首次证明培美曲塞持续治疗显著改善非鳞患者疗效获益,一线治疗 仅治疗4-6周期,一线持续治疗 诱导治疗+继续维持治疗,PARAMOUNT：培美曲塞持续治疗不影响患者生活质量和体力状态,Gridelli C. et al. J Thorac Oncol 2012; 7: 1713-1721,体力状态评分变化（继续维持阶
10、段）,患者百分比（%）,PARAMOUNT：晚期非鳞NSCLC化疗一线首选方案,各指南一致推荐一线培美曲塞/顺铂诱导治疗后培美曲塞继续维持治疗最高推荐强度：A级（或者I类）最强证据级别：I级,1.Kulkarni S, et al. J Thorac Oncol. 2016 Mar 21. 中华肿瘤杂志中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 2016版 Gregory AM, et al. J Oncol Prac. 2016; 12(1): 90-94. National Comprehensive Cancer Network (NCCN)2016V4 Reck M,et al. Ann Onco
11、l. 2014; 25(8): 1475-84.,Meta分析显示培美曲塞持续治疗显著改善晚期非鳞癌患者疗效获益,Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550.,贝伐单抗持续治疗可改善患者生存,ECOG4599,BEYOND,贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展 (PD),核心问题 两种维持治疗方案如何选择？,晚期非鳞NSCLC 突变未知或野生 ECOG PS 0/1,培美曲塞+顺铂 q3w 46,培美曲塞维持,贝伐单抗维持,一线诱导阶段,继续维持阶段,紫杉醇+卡铂+贝伐 q3w 46,培美曲塞持续治疗,贝伐单抗持续治疗,Zinner RG，
12、J Thorac Oncol. 2015;10(1):134-42,两组PFS与OS结果相似 没有出现预期以外的毒性，两组的毒性特征都代表了各自方案的特点，两组耐受性良好,证据一-PRONOUNCE研究 PARAMOUNT模式 vs. ECOG4599模式疗效相似,Domenico Galetta, et al. Clinical Lung Cancer 2015,16(4):262-73,证据二-ERACLE研究 PARAMOUNT模式 vs. ECOG4599模式PFS与OS一致,力比泰组有更高比例患者接受继续维持治疗,力比泰组接受继续维持治疗的最长周期数为32个周期,Domenico G
13、aletta, et al. Clinical Lung Cancer 2015,16(4):262-73,EQ5D-I M.I.D：若从相对基线的中位变化差异等于0.137，则可定义为能改变ECOG PS评分的最低临床显著差异（MID） EQ5D-VAS M.I.D：若从相对基线的中位变化差异等于12，则可定义为能改变ECOG PS评分的最低临床显著差异（MID）,ERACLE研究：两种持续治疗方案生活质量相似,在EQ5D-I方面，培美曲塞持续治疗有更优的趋势,证据三-两个临床试验的排除标准比较,Alan Sandler MD, et al. N Engl J Med 2006;355:25
14、42-50 Luis Paz-Ares, et al. Lancet Oncol 2012:13:247-55,证据四-老年患者能否获益 培美曲塞持续治疗疗效获益不受年龄因素影响,PFS (70岁患者),PFS (70岁患者),OS (70岁患者),OS (70岁患者),Cesare Gridelli, et al. J Thorac Oncol. 2014;9: 991997.,PARAMOUNT,ECOG4599老年亚组（70 y）,Ramalingam SS , et al. J Clin Oncol. 2008 Jan 1;26(1):60-5. Cesare Gridelli, et
15、 al. J Thoracic Oncol. 2014 9(7):991-997 Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015; 33(19):2197-2204.,BEYOND老年亚组（65 y）,证据四-老年患者能否获益 贝伐单抗持续治疗未改善晚期NSCLC老年患者生存,证据四-老年患者能否获益 化疗联合贝伐单抗未改善晚期NSCLC老年患者生存,Zhu J, et al. JAMA 2012; 307(15):1593-1601.,证据五-NCCN指南一线治疗推荐 化疗（I类）Vs. 贝伐单抗+化疗（2A）,I类证据,2A类证据,NCCN NSCLC Guidelin
16、es Version4.2016.,晚期野生型或未知型非鳞NSCLC患者 优选培美曲塞持续治疗,主要内容,晚期野生型或未知型非鳞NSCLC治疗策略 治疗原则 最佳一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展,Filipits M. Curr Opin Oncol 2014; 26(2):152-8.,晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展 新药研发,Filipits M. Curr Opin Oncol 2014; 26(2):152-8.,晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展 新药研发,化疗药物,抗血管 生成药物,靶向药物,免疫治疗药
17、物,治疗策略的核心：最大化患者生存获益,晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展 高效、低毒的药物强强联合,N=253例,主要终点: PFS,Barlesi F, et al. Ann Oncol. 2014 Feb 27.,自诱导起的PFS,自诱导起的OS,AVAPERL：培美曲塞联合贝伐单抗,显著延长PFS近5个月 显著降低疾病进展风险32%,主要研究终点：PFS,无进展生存期 （月）,生存概率,60.5%,44.9%,25.1%,14.4%,*p=.043,*p=.097,* 双侧p值,EGFR-TKI联合培美曲塞：JMIT,Cheng Y, et al. 2015 WCLC ORAL
18、17.02,主要终点：安全性,PD-L1抑制剂+培美曲塞,2015 WCLC ORAL02.07,GP28328：培美曲塞联合免疫抑制剂,治疗策略的核心：最大化患者生存获益,小结：晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展,总结,晚期野生型或未知型NSCLC标准治疗方案仍然是化疗，持续治疗是晚期野生型或未知型非鳞NSCLC最佳一线治疗模式 PARAMOUNT模式和ECOG4599模式是晚期野生型或未知型非鳞NSCLC临床实践中最常用的两种模式，其中PARAMOUNT模式适用人群更广 高效、低毒的药物强强联合持续治疗，可能是晚期NSCLC未来发展新方向,IIIB/IV 非鳞NSCLC ECOG P
19、S 0/1 N=118,ERACLE研究,ERACLE研究：两种方案的头对头比较 培美曲塞持续治疗 Vs. 贝伐单抗持续治疗,Zinner RG , et al. J Thorac Oncol. 2015 Jan;10(1):134-42. Galetta D, et al. Clin Lung Cancer.2015 Jul;16(4):262-73.,培美曲塞(500 mg/m2) 顺铂 (AUC 6) 4周期 N=60,紫杉醇 (200 mg/m2) 铂类 (AUC 6) 贝伐单抗 (15 mg/kg) 4周期 N=58,培美曲塞(500 mg/m2),贝伐单抗 (15 mg/kg),R,1:1,诱导阶段,维持阶段,PD或无法 耐受的毒性,主要研究终点：生活质量 次要研究终点：PFS/OS,谢 谢！,
