1、.除菌过滤系统验证方案编 制 人： 编制日期： 审 核 人： 审核日期： 批 准 人： 批准日期： 实施日期： .验证方案目录1概述及验证方案说明 41.1 概述 41.2 验证目的 41.3 验证实施条件 42.预确认 42.1 目的 52.2 项目 52.3 小结 53.安装确认 53.1 目的 53.2 项目 53.3 小结 64.性能确认 64.1 目的 64.2 项目 64.2.1 过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的确认 64.2.2 对药液质量影响的确认 84.3 小结 85.异常情况处理程序 86.验证周期的确认 9附表2.1 预确认检查记录 103.1 安
2、装确认检查记录 114.1 最佳泵速确认记录 124.2 过滤能力确认记录 13.4.3 系统损耗量及完整性确认记录 144.4 清洗效果确认记录 154.5 过滤效果确认记录 164.6 过滤对药液质量影响确认记录 174.7 性能确认小结 18.1概述及验证方案说明1.1 概述*为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节。我公司在生产中使用的除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统组成，包括滤芯、滤壳、硅胶管、蠕动泵。滤芯为*厂生产的聚醚砜滤芯，规格为 5 英寸、通过精度为0.2m；滤壳为上海先维过滤设备厂生产的 316L 不锈钢滤筒；硅胶管为美国道康宁公司生产的药用级
3、硅胶管，内径为*英寸（*mm） ，壁厚为*英寸（*mm） ；蠕动泵为*有限公司生产的*型工业蠕动泵。粗滤系统由滤芯（5 英寸， 0.2m） ，滤壳和两根各*m 长硅胶管组成；精滤系统由滤芯（5 英寸， 0.2m） ，滤壳和一根*m 长、一根*m 长硅胶管组成。1.2 验证目的通过对设备厂家资质、技术文件、设备材质的检查，及对设备各项性能的试验，证明该设备符合生产工艺要求和 GMP 规定。1.3 验证实施条件1.3.1 验证用仪器设备及试剂验证用测试仪器设备及试剂仪器名称 要求过滤器完整性检测仪 验证合格pH 计 校验合格且在有效期内紫外分光光度计 校验合格且在有效期内不溶性微粒检测仪 校验合格
4、且在有效期内改良马丁培养基 合格且在有效期内硫乙醇酸盐流体培养基 合格且在有效期内1.3.2 相关文件验证相关文件文件名称 作者、版本药品生产质量管理规范 （1998 年修订）药品生产验证指南 （ 2003 版）除菌过滤器使用说明书 设备选型与购置管理规程 3SMP-4S02-12.预确认.2.1 目的2.1.1 确认验证实施条件符合验证方案要求2.1.2 确认采购程序、生产厂家资质符合采购管理规程要求2.2 项目2.2.1 验证实施条件：按 附表 2.1，预确认检查记录，检查验证实施条件符合要求。2.2.2 生产厂家的资质：按附表 2.1，预确认检查记录，检查生产厂商资质符合要求。2.3 小
5、结：根据检查标准，对检查项目的偏差进行总结，对偏差超出标准的项目进行分析，给出本验证是否继续的结论。填写附表 2.1，预确认检查记录。3.安装确认3.1 目的3.1.1 确认设备完整并完好3.1.2 确认设备主要部件的材质符合 GMP 及设计要求。3.1.3 确认设备系统的密闭性符合工艺要求。3.1.4 起草设备使用、清洁、标准操作规程。 3.2 项目3.2.1 设备完整性检查：根据采购合同及设备装箱单按附表 3.1 检查设备及技术资料、备品备件，并确认完整并完好。3.2.2 系统密闭性检查：按下图所示，连接整个过滤系统，不安装滤芯。封闭出料口，将进料口与压缩空气管道相连。缓慢开启压缩空气阀门
6、，待压力表压力显示为 0.4MPa时，关闭压缩空气阀门，记录 5min 内，压力表的压力变化。系统内的压力不降低，标明系统的密闭性良好；压力降低，则标明系统有漏点。确认标准，5min 内，压力表的压力指示不得降低。.3.2.3 设备使用、清洁标准操作规程的起草：按设备说明书起草设备使用、清洁标准操作规程。3.3 小结：根据检查标准，对检查项目的偏差进行总结，对偏差超出标准的项目进行分析，给出本验证是否继续的结论。4.性能确认4.1 目的4.1.1 确认系统的过滤速度、过滤能力符合生产工艺要求4.1.2 确认系统对药液质量的影响符合生产工艺及质量标准要求4.1.3 确认系统对不溶性微粒的截流能力
7、符合生产工艺及质量标准要求4.1.4 确认系统的残留量4.1.5 确认系统使用、清洁标准操作规程4.2 项目4.2.1 过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的确认4.2.1.1 试验要求.试验用药品为*溶液 20L试验非连续进行 3 次，每次试验用药液必须为新配制，试验完成后必须对系统进行清洗、灭菌。滤器出口以后与滤液接触的器具必须经过洁净处理，保证滤液不被不溶性微粒污染。4.2.1.2 操作方法按下图安装过滤系统，按3SOP-3S22-1 全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程测试滤芯完整性；启动粗滤系统最佳泵速确定：装入滤芯，打开蠕动泵，过滤*溶液，依次调节蠕动泵的泵速为1
8、.0、1.2、1.4、1.6、1.8 、2.0 ，直至压力表的指示为 0.2MPa。填写附表 4.1 最佳泵速确认记录，以过滤对滤芯产生 0.2MPa 的压力时的泵速为最佳泵速 。过滤能力确认：药液打循环 2 分钟后，用 2000ml 量筒分别接收过滤开始、过滤5L、10L、15L 及结束前 1 分钟的滤液，计算过滤速度，并记录整个过程所耗时间，求.出平均滤速，并计算过滤结束时与过滤开始时的滤速变化。填写附表 4.2 过滤能力确认记录，过滤时间应小于 20 分钟；最大滤速差：结束时的滤速不得小于开始时滤速的70%。完整性检查：按3SOP-3S22-1 全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程测试滤
9、芯完整性。系统损耗量确认：用量筒量出过滤后药液体积，统计过程中取样体积，计算出系统损耗量。填写附表 4.3，系统损耗量及完整性确认记录。气泡点应0.30MPa；三次系统损耗量的偏差不得过 50ml。清洗效果确认：将系统传至清洗灭菌室，注射用水先反冲系统 15min，再正冲15min。每 5min 取水样一次，检测电导率；取最终冲洗水样，以冲洗用水为空白在200800nm 波长范围内，对样品进行扫描。填写附表 4.4，清洗效果确认记录。最终冲洗水的电导率应与冲洗用水一致；最终冲洗水在 200800nm 波长范围内的吸收度不得过 0.03？。启动精滤系统检查出液口溶液澄明度检测合格后，将出液口药液
10、返回进液口，将蠕动泵泵速调至步骤中确定的 0.2MPa 时的泵速，过滤粗滤后的 *溶液 20L；过滤效果确认：用滤液冲洗接液瓶 3 遍，然后接取滤液 20ml，按不溶性微粒检查法检测不溶性微粒。另用 121，30min 灭菌过的三角瓶接取滤液 50ml，按无菌检查法检测无菌。填写附表 4.5，过滤效果确认记录。过滤后药液不溶性微粒10m100 个/ml；25m10 个/ml 。过滤后的药液应无菌。完整性检查：3SOP-3S22-1 全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程测试滤芯完整性。系统损耗量确认：用量筒量出过滤后药液体积，统计过程中取样体积，计算出精滤系统损耗量及总损耗量。填写附表 4.4，
11、系统损耗量及完整性确认记录。气泡点应.0.30MPa；三次系统损耗量的偏差不得过 50ml。4.2.2 对药液质量影响的确认4.2.2.1 试验要求试验用药液为*溶液试验进行 3 次4.2.2.2 操作方法将药液用蠕动泵打入过滤系统中，将系统的进、出液口封闭，放置 4 小时，作为样品 1。同时，将同一批配制的药液，不打入过滤系统，放置 4 小时，作为样品 2。将样品 1 从过滤系统中放出混匀，测量 pH 值，同时测量样品 2 的 pH 值。以样品 2 为空白，对样品 1 进行紫外扫描，波长范围为 200800nm。对系统的完整性进行测试。4.2.2.3 判定标准PH 值：浸泡前后变化不得超过
12、0.05。溶出物：200 800nm 波长范围内的吸收度最大值不得过 0.03。滤器完整性：起泡点应0.30MPa填写附表 4.6，过滤系统对药液质量影响确认记录。4.3 小结：根据检查标准，对检查项目的偏差进行总结，对偏差超出标准的项目进行分析，给出本验证是否继续的结论。填写附表 4.7，性能确认小结。5.正常运行后的控制要点5.1 灭菌前、过滤前、过滤后必须进行滤器完整性测试5.2 按验证结果控制泵速。.5.3 按验证结果清洗滤芯。5.4 滤芯的使用次数不得超过 10 次。6.验证周期的确认6.1 过滤系统的蠕动泵更换或主要部件更换后6.2 管路规格变更后6.3 根据验证结果确认正常使用时
13、的验证周期。.附表 2.1 预确认检查记录确认项目 仪器名称 型号 标准规定 是否符合 是/否过滤器完整性测试仪 已通过验证pH 计 已计量，且在有效期内紫外分光光度计 已计量，且在有效期内检验用仪器确认不溶性微粒检测仪 已计量，且在有效期内营业执照 有，且在有效期内生产企业许可证 有，且在有效期内生产厂家资质确认 *厂组织机构代码证 有，且在有效期内偏差说明及总结：.偏差分析：结论： 本验证是否继续 ： 是 否 检查人： 复核人：日 期： 日 期：附表 3.1 安装确认检查记录设备完整性检查确认名称 标准 保存地点 是否符合 是 /否蠕动泵装箱单 内容完整，与实际一致。 档案室设备档案柜蠕动
14、泵合格证 型号、出厂编号与实物一致。 档案室设备档案柜蠕动泵使用说明书 型号与实物一致、内容完整。 档案室设备档案柜滤芯合格证 型号、出厂编号与实物一致 档案室设备档案柜硅胶管合格证 型号、出厂编号与实物一致 档案室设备档案柜安装检查确认项目 标准 是否符合 是 /否电源电压为 220V10%公用工程条件压缩空气管道连接到位滤壳应为不锈钢 316L硅胶管应为药用级硅胶管滤芯应为聚醚砜主要部件材质滤芯过滤精度为 0.2m安装情况 整机外观表面平整光滑、无机械损伤、毛刺及锐边.系统密封性检查操作记录 判定标准系统达 0.4MPa 的时间精滤 ，粗滤 5min 后系统内的压力精滤 ，粗滤 5min
15、内，压力表的压力指示不得降低标准操作规程标准操作规程 按照仪器说明书起草仪器的标准操作规程、清洁标准操作规程和维护保养检修标准操作规程。偏差说明及总结：偏差分析：结论： 本验证是否继续 ： 是 否 检查人： 复核人：日 期： 日 期：附表 4.1 最佳泵速确认记录测试结果次数 记录项目1 2 3 4 5 6 7 8 9 100.2MPa 时的泵速泵控制旋钮位置1 压力（MPa）泵控制旋钮位置2 压力（MPa）泵控制旋钮位置3 压力（MPa）偏差说明及总结：.检查人： 复核人：日 期： 日 期：附表 4.2 过滤能力确认记录测试结果测试项目1 2 3过滤开始时过滤 5min 时.过滤 10min
16、时过滤 15min时过滤结束前总用时最大滤速差标准规定 过滤时间应小于 20 分钟；结束时的滤速不得小于开始时滤速的70%。是否符合是/否偏差说明及总结：检查人： 复核人：.日 期： 日 期：附表 4.3 系统损耗量及完整性确认记录完整性确认测量值粗滤系统 精滤系统标准规定 是否符合 是/否0.30MPa系统损耗量确认测试结果粗滤系统 精滤系统测试内容1 2 3 1 2 3配制体积滤液体积取样体积系统损耗体积三次差值标准规定 三次系统损耗量的差值不得过 50ml结论 符合规定 不符合规定 1 2 3整体系统损耗平均为：.检查人： 复核人：日 期： 日 期：附表 4.4 清洗效果确认记录正冲电导
17、率 反冲电导率次数5min 10min 15min 5min 10min 15min标准规定 是否符合 是/否123正冲、反冲15min 时电导率应与应与冲洗用水一致测试结果测试内容1 2 3最终冲洗水吸收度判定标准 15min 时，冲洗水在 200800nm 波长范围内的吸收度不得过 0.03是否符合是/否偏差说明及总结：.检查人： 复核人：日 期： 日 期：附表 4.5 过滤效果确认记录不溶性微粒检测实测不溶性微粒 标准规定次数10m 25m 10m 25m是否符合是 /否123100 个/ml 10 个/ml无菌检测检验日期： 年 月 日 报告日期： 年 月 日操作步骤：供试品处理：取本
18、品 ml，加灭菌注射用水 ml，摇匀。倾入一 0.22m 薄膜过滤器中，过滤。取出滤膜，等分成 份，分别加入 支装有 50ml 硫乙醇酸盐流体培养基的试管和 支装有 50ml 改良马丁培养基的试管中。阳性对照：取金黄色葡萄球菌菌液（ CFU/ml） ml，接种至上步处理的 1支硫乙醇酸盐流体培养基试管中。本底对照：各取 支装有 50ml 硫乙醇酸盐流体培养基的试管和装有 50ml 改良马丁培养基的试管，直接培养，作为本底对照。培养天数（天） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011121314供试品 1供试品 2硫乙醇酸盐流体培养基，培养温度 供试品 3.阳性对照本底对照供试品 1供试品
19、2供试品 3改良马丁培养基培养温度 本底对照结论检验人： 复核人： 日期：偏差说明及总结：检查人： 复核人：日 期： 日 期：附表 4.6 过滤对药液质量影响确认记录浸泡前后 pH 值变化次数 浸泡前 pH值 浸泡后 pH值 前后变化值 标准规定 是否符合 是/否123浸泡前后变化不得超过0.05过滤系统溶出测量值 标准规定次数最大吸收度波长 最大吸收度 最大吸收度是否符合是/否1230.03完整性测试次数 测量值 标准规定 是否符合.是/否1230.30MPa偏差说明及总结：检查人： 复核人：日 期： 日 期：附表 4.7 性能确认小结确认项目 确认结果评价最佳泵速确认过滤能力确认系统完整性确认系统损耗量清洗效果确认过滤效果确认过滤对药液质量影响确认.性能确认小结：检查人： 小组长：日 期： 日 期：
