1、第 三 代 抗 精 神 病 药,大西南医学产品部 吴秉真,独特先进的药理学机制,精神病性障碍药物治疗的发展,30s,40s,50s,60s,70s,80s,90s,00,02,ECT (电休克治疗）,氯丙嗪,氟哌啶醇 氟奋乃静 甲硫达嗪 洛沙平 奋乃静,氯氮平 利培酮 奥氮平 喹硫平 齐哌西酮,阿立哌唑 新一代,第一代抗精神病药物,第二代抗精神病药物,精神分裂症的多巴胺假说,黑质纹状体通路 （部分锥体外系症状）,中脑边缘通路高活性：阳性症状,结节漏斗部通路 （抑制催乳素释放）,中脑皮质通路 低活性：阴性症状 认知损害,精神分裂症的多巴胺假说,高多巴胺通路,低多巴胺通路,阴性症状,阳性症状,多巴
2、胺拮抗剂:阳性症状 与不良反应,EPS高催乳素血症 多巴胺抑制 改善阳性症状,多巴胺拮抗剂:阴性症状,多巴胺抑制,最小限度改善 阴性症状,多巴胺部分激动的原理,对于多巴胺功能失调最理想的治疗应该是：- 降低中脑边缘通路的多巴胺活性- 增强中脑皮质通路的多巴胺活性- 不影响结节漏斗部通路和黑质纹状体 通路,多巴胺部分激动的原理,完全激动剂 (多巴胺),拮抗剂 (利培酮,奥氮平等),部分激动剂 (阿立哌唑),受体完全激活,无受体活性,部分受体活性,多巴胺部分激动剂: 阳性症状, EPS, 和催乳素,最小EPS,无临床相对 高催乳素血症,改善阳性症状,多巴胺信号稳定,多巴胺部分激动剂：阴性症状,改善
3、阴性症状,多巴胺信号稳定,阿立哌唑具有D2受体部分 激动作用,D2 受体部分激动剂 (阿立哌唑) 使多巴胺能信号达到正常生理水平- 中脑边缘通路 有效治疗阳性症状- 中脑皮质通路 有效治疗阴性症状- 黑质纹状体通路 最小 EPS- 结节漏斗部通路 使平均催乳素水平降低 至正常范围内,阿立哌唑及其它抗精神病药物与受体结合情况,*数据来源于人体受体 Bymaster et al.Neuropsychopharmacology. 1996,14 :87-96, Geodon(ziprasidone). Prescribing information ,2003. Lawter et al, Neur
4、opaychopharmacology. 1999; 29: 612-626, Zyprexa(olanzapine). Prescribing information ,2003 Shapiro et al. Neuropaychopharmacology. 2003, 28: 1400.,部分激动 5-HT1A 受体: 潜在的临床意义,部分激动5-HT1A 受体与下列效应有关：- 改善阴性症状和认知症状- 对情感和焦虑症状有效- 降低 EPS的发生率,拮抗 5-HT2A 受体: 潜在的 临床意义,5-HT2A 受体拮抗剂与下列作用有关- 降低 EPS的发生率- 改善阴性症状- 改善认知功能
5、,其它受体结合: 潜在的临床意义,与M胆碱能受体几乎无亲和力- 认知功能损害的可能性较低对人体 1 和 H1 受体有轻到中度的亲和力- 较少发生直立性低血压(1-肾上腺素能受体 )- 较少出现体重增加和嗜睡(H1 组胺受体),H1-组胺和1-肾上腺素能受体亲和力是预测体重增加的最好指标,吗茚酮,匹莫齐特,阿立哌唑,氟哌啶醇,无体重增加,体重增加,三氟拉嗪,齐哌西酮,洛沙平,氟奋乃静,替沃噻吨,氯丙嗪,奋乃静,奥氮平,利培酮,舍吲哚,氯氮平,喹硫平,Yokor et al neuropsycjophernegoiogy 2002.27.248,全面显著的临床疗效,阿立哌唑治疗精神分裂症的短期临床
6、研究,阿立哌唑治疗急性精神分裂症疗效显著优于安慰剂结果与氟哌啶醇和利培酮与安慰剂的对照研究相似 阿立哌唑可改善敌对、抑郁、焦虑症状和认知功能障碍,阿立哌唑与氟哌啶醇PANSS量表总分变化,Inoue and Nakata Jpn J Pharmcol.2001.86.376,Grunder etal Arch Gen Psychatry.2003.60.974,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*与安慰剂有显著差异，P0.01,阿立哌唑与利培酮PANSS量表 总分变化,Inoue and Nakata Jpn J Pharmcol.2001.86.376,Grunder etal Arch
7、Gen Psychatry.2003.60.974,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*与安慰剂有显著差异，P0.01,阿立哌唑短期临床研究PANSS 敌对/兴奋因子分,Inoue and Nakata Jpn J Pharmcol.2001.86.376,Grunder etal Arch Gen Psychatry.2003.60.974,基线评分改善值,全部患者,重症患者 (baseline score 16.0),*P0.001 vs 安慰剂,*,*,阿立哌唑短期临床研究 PANSS 抑郁/焦虑因子分,Inoue and Nakata Jpn J Pharmcol.200
8、1.86.376,Grunder etal Arch Gen Psychatry.2003.60.974,基线评分改善值,全部患者,重症患者 (baseline score 13.0),*,*,*P0.002 vs 安慰剂,阿立哌唑短期临床研究PANSS认知功能因子分,基线评分改善值,全部患者,重症患者 (mean baseline score 24),Inoue and Nakata Jpn J Pharmcol.2001.86.376,Grunder etal Arch Gen Psychatry.2003.60.974,*,*,*P0.001 vs 安慰剂，*P0.01 vs 安慰剂,最
9、佳的安全耐受性评价,第一和第二代抗精神病药物 常见的不良反应,EPS和TD 高催乳素血症 嗜睡 心血管不良反应 体重增加和代谢不良反应,短期治疗的EPS的发生率,Marder et al. Schizophr Res. 2003;61:123,长期治疗的EPS： 与氟哌啶醇52周比较,n= 847 424 851 428 851 428,*,*,*,*P0.0001;P0.001. LOCF analysis.,血浆催乳素水平：阿立哌唑 短期临床研究的数据集合,n= 339 185 729,No change,120%*,57%*,阿立哌唑与氟哌啶醇52周比较研究：血浆催乳素水平,*,*,n=
10、 96 46,短期研究中的嗜睡不良反应,413 207 262 926 200,N=,发生率（）,长期研究中的嗜睡不良反应,2,3.3,5,7.4,N=,151,151,859,431,心血管不良反应的发生率： 短期研究,直立性低血压和心动过速的发生率阿立哌唑治疗组为1.9%，安慰剂组为1% 阿立哌唑治疗组患者无QTc间期500msec 平均QTc间期缩短4.4 msec（阿立哌唑），3.5 msec（安慰剂） Abiliy (aripiprazole) prescribing information, August 2003 Marder et al. Schizophr Res, 2003
11、;61:123 Stock et al. Int J Neuropsychopharmacol, 2002;5(suppl 1):S186.,心血管不良反应的发生率： 长期研究,52周研究：平均QTc间期缩短7.44 msec（阿立哌唑），4.0 msec（安慰剂） 26周安慰剂对照研究平均QTc间期缩短5.51 msec（阿立哌唑），0.86 msec（安慰剂）安慰剂组中有1位患者出现具有潜在临床意义的QTc间期延长，而阿立哌唑组无 26周奥氮平对照研究平均QTc间期缩短4.61 msec（阿立哌唑），延长1.35 msec（奥氮平）,Stock et al. Int J Neuropsyc
12、hopharmacol, 2002;5(suppl 1):S186. Pigott et al J Clin Psychlatry, 2003; 64: 1048 Data on tile. Otsuka America Pharmaceutical, Inc,临床研究使用抗精神病药物治疗期间明显体重增加（7%）,安慰剂,阿立哌唑,安慰剂,齐哌西酮,安慰剂,利培酮,安慰剂,喹硫平,安慰剂,奥氮平,与基线相比的平均体重变化,短期,安慰剂,阿立哌唑,氟哌啶醇,26 周,52 周,安慰剂,阿立哌唑,阿立哌唑,氟哌啶醇,N=,379,952,164,44,71,326,116,阿立哌唑26周研究：与基
13、线相比的空腹血糖水平变化,N=,92,93,阿立哌唑26周研究： 对脂类物质的作用,N= 83 80,82 74,93 80,91 93,Baseline= 177 191,102 113,47 47,143 161,安慰剂,阿立哌唑,阿立哌唑发生率10%，且严重程度明显高于安慰剂的不良反应,阿立哌唑短期临床研究中不良事件的时间效应关系,阿立哌唑短期临床研究中 不良事件的时间效应关系,阿立哌唑的安全性 和耐受性总结,正如其药理学特征所预期的那样，阿立哌唑具有很好的安全性和耐受性：很少产生EPS不增加血浆催乳素水平发生嗜睡的可能性相对较小几无临床意义的QTc异常和直立性低血压效应对体重的影响在非典型药物中最小与安慰剂相比，对脂类物质和血糖无明显影响短期研究中发生的不良反应多是轻微的和一过性的阿立哌唑良好的安全性和耐受性是其疗效的一部分,新一代非典型抗精神病药博 思 清（阿立哌唑片）,现已隆重上市！,博思清简明资料,药品名称：通用名：阿立哌唑片；商品名：博思清（英文名：Brisking） 生产企业：成都大西南制药股份有限公司 规格：5mg、10mg 包装：20片/盒 用法用量：成人：每日1次。推荐起始剂量5mg/日，两周后，视病情调整至1030mg/日，最大不超过30mg/日,谢谢大家！,
