第二章 液体制剂.ppt

1、第二章 液体制剂,第一节 概述 第二节 液体制剂的溶剂和附加剂 第三节 低分子溶液剂 第四节 高分子溶液剂 第五节 溶胶剂 第六节 混悬剂 第七节 乳剂 第八节 不同给药途经用液体制剂,第一节 概述,一、液体制剂概念 二、液体制剂的特点 三、液体制剂的质量要求 四、液体制剂的分类,一、液体制剂概念,液体制剂是指药物分散在适宜的分散介质中制成的以液体形态的制剂。 液体制剂给药途径：内服和外用。 本章不包括注射剂和浸出制剂,二、液体制剂的特点(优点）, 药物的分散度大，吸收快，同相应固体剂型比较能迅速发挥药效 能减少某些药物的刺激性，有些固体药物制成液体制剂后通过调整制剂浓度可减少刺激性 易于分剂

2、量，服用方便，特别适用于儿童与老年患者 给药途径广泛，可内服，也可外用，液体制剂能够深入腔道，适于腔道用药，如灌肠剂、滴鼻剂等,缺点, 药物化学稳定性问题 物理稳定性问题 液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便； 水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂，非水溶剂具有一定药理作用，成本高。,稳定问题,三、液体制剂的质量要求,均匀相液体制剂应是澄明溶液； 非均匀相液体制剂的药物粒子应分散均匀，液体制剂浓度应准确； 口服的液体制剂应外观良好，口感适宜； 外用的液体制剂应无刺激性； 液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不应发生霉变； 包装容器应适宜，方便患者携带和使用。,四、液体制剂的分类,（一

3、） 按分散系统分类 （二） 按给药途径分类,（一） 按分散系统分类,1 均相液体制剂 （1）低分子溶液剂 （2）高分子溶液剂 2 非均相液体制剂 （1）溶胶剂 （2）乳剂 （3）混悬剂,均相液体制剂所形成的体系为单相分散体系，从外观看是澄明溶液，其中的固体或液体药物以分子、离子形式分散于液体分散介质中，属热力学稳定体系。其中的溶质称为分散相，溶剂称为分散介质。,2. 非均相液体制剂,非均相液体制剂所形成的体系为多相分散体系，其中固体或液体药物以分子聚集体 (1100nm) ，微粒 (500nm) 或小液滴 (100nm) 分散在分散介质中。 属于不稳定体系。 （1）溶胶剂 （2）乳剂 （3）混

4、悬剂,相界面,（二）按给药途径分类,1. 内服液体制剂:如口服液、糖浆剂、合剂等。 2. 外用液体制剂: （1）皮肤用液体制剂：如洗剂、搽剂等。 （2）五官科用液体制剂：如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。 （3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等.,第二节 液体制剂的溶剂和附加剂,一、液体制剂常用溶剂 二、液体制剂常用附加剂,一、液体制剂常用溶剂,（一）极性溶剂1水 2甘油 3.二甲基亚砜 （二）半极性溶剂1.乙醇 2.丙二醇 3聚乙二醇 （三）非极性溶剂1脂肪油 2液体石蜡 3.醋酸乙酯,二、液体制剂常用附加剂,（一）增溶剂 （二）助溶剂 （三）潜溶剂 （四）防腐剂 （

5、五）矫味剂 （六）着色剂 （七）其它,（一）增溶剂(solubilizer),增溶(solubilization)：是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的过程。 增溶剂：具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂(solubilizer)，被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。 增溶量：每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。,（二）助溶剂,助溶(hydrotropy agent)：系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程。第三种物质称为助溶剂。 1. 助溶机理 2.

6、常用助溶剂,1. 助溶机理,（1） 形成可溶性分子络合物 例如，碘在水中的溶解度为1：2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。 I2 + KI KI3 = K+ + I3- （2） 形成复盐 例如茶碱在水中溶解度为1120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为15。 （3） 形成分子缔合物 例如咖啡因的溶解度为150，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为11.2。,2. 常用助溶剂,常用的助溶剂可分为两大类： 一类是一些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠，对氨基苯甲酸等； 另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。,（三）潜溶剂(cosolv

7、ent),潜溶(cosolvency)当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂，如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度 。,图2-1 苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度,continue,（四）防腐剂,常用防腐剂如下： 对羟基苯甲酸酯类 苯甲酸和苯甲酸钠 山梨酸 苯扎溴胺 其它, 对羟基苯甲酸酯类(parabens),又称尼泊金类。对羟基苯甲酸酯类有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一类优良的防腐剂，无毒、无味、无臭、不挥发、化学性质稳定。 在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最强，而在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为

8、酚羟基解离所致。 本品对大肠杆菌作用最强，广泛用于内服液体制剂中。 几种酯联合应用可产生协同作用，防腐效果更好。以乙、丙酯（11）或乙、丁酯（41）合用时最多，其浓度均为0.01%0.25%。, 苯甲酸和苯甲酸钠,可内服也可外用，是一种有效的防腐剂。 苯甲酸通常配成20%醇溶液备用。常用浓度为0.03%0.1%。 其防腐作用是靠未解离的分子，而其离子无作用。溶液pH值超过5时解离度增大，防腐能力降低。 苯甲酸防霉作用较尼泊金为弱，而抗发酵能力则较尼泊金强。 苯甲酸钠其抑菌机理及pH值对抑菌作用的影响同苯甲酸, 山梨酸,本品为白色或乳白色针晶或结晶性粉末，有微弱特异臭。微溶于水，溶于乙醇，甘油，

9、丙二醇。 山梨酸的防腐作用基于其未解离的分子，在酸性溶液中效果好，pH值4.5最佳。 本品在水溶液中易氧化，可加苯酚保护，在塑料容器内活性也会降低。, 苯扎溴胺（Benzalkonium Bromide）,又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。 本品为无色或淡黄色液体，有芳香气，似杏仁，味极苦。极易溶于水，溶于乙醇。性质稳定，加热不易分解，对金属、橡胶、塑料制品无腐蚀作用，不污染衣服。 本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一个优良的眼用制剂防腐剂，常用浓度为0.010.1%。, 其它,醋酸氯乙定（chlorhexide acetate）又称醋酸洗必泰（hibitane），为广谱杀菌剂，用量为0.02

10、%0.05%； 20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐作用；0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛，0.01%0.05%的桉叶油（eucalyptus oil）等也有一定防腐作用。,（五）矫味剂,内服液体制剂应味道可口，外观良好，使患者尤其是儿童乐于服用。 1. 甜味剂2. 芳香剂 3. 胶浆剂 4. 泡腾剂,（1） 天然甜味剂 蔗糖 甜菊甙 （2） 合成甜味剂 糖精钠 阿司帕坦,2. 芳香剂,在制剂中有时需要添加少量香料和香精以改善制剂的气味，这些香料与香精称为芳香剂，分天然香料和人 工香料两大类。 天然香料包括植物中提取的芳香性挥发油如柠檬、薄荷挥发油等以及它们的制剂如薄荷水、复方橙皮醑等，

11、动物性香料如麝香、灵猫香等。 人工合成香料如醇、醛、酮、酸、酯等香料，使用最多的是酯类。 香精又称调合香料，其组成包括天然香料、人工合成香料及一定量的溶剂，如苹果香精、桔子香精、香蕉香精等。,3. 胶浆剂,胶浆剂由于粘稠，能干扰味蕾的味觉因而可矫味，多用于矫正涩酸味。 对刺激性药物可降低刺激性。在胶浆剂中加入甜味剂如0.02%糖精钠或0.025%甜菊甙可增加矫味作用。 常用的有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、琼脂、明胶等。,4. 泡腾剂,制剂中常应用碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石酸）作为泡腾剂，遇水后产生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味，常用于苦味、

12、涩味、咸味制剂与甜味剂、芳香剂配合使用，可得清凉佳味。,（六）着色剂,着色剂亦称色素，分天然的和人工合成的两类，后者又分为食用色素和外用色素。只有食用色素才可作为内服液体制剂的着色剂。 1. 天然色素 2. 人工合成色素 （1） 食用色素 （2） 外用色素,（七）其它（稳定剂）,有时为了增加液体制剂的稳定性，尚需加入pH 调节剂，抗氧剂，金属离子络合剂等，详见本书第十一章。,第三节 低分子溶液剂,低分子溶液剂系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可以口服，也可外用。 一、溶液剂 二、芳香水剂 三、糖浆剂 四、醑剂 五、甘油剂 六、酊剂,一、溶液剂,溶液剂(solutions)系指

13、药物溶解于适宜溶剂中制成的供内服或外用的澄清液体制剂。 （一）制备方法 （二）举例,1.溶解法 2.稀释法,1. 溶解法,制备工艺过程 具体方法 某些药物配制注意,制备工艺过程,附加剂、药物的称量溶解滤过质量检查包装。,具体方法,取处方总量3/4的溶剂，处方中如有附加剂或溶解度较小的药物，应先将其溶解于溶剂中，再加入其它药物使溶解。有些药物虽为易溶性药物，但溶解缓慢，药物在溶解过程中应采用粉碎、加热、搅拌等措施； 制备的溶液应滤过，并通过滤器加溶剂至全量。 制得的溶液剂经质量检查合格后，应及时分装、密封、灭菌、贴标签及进行外包装。,配制注意:易氧化的药物溶解时，宜将溶剂加热放冷后再溶解药物，同

14、时应加适量抗氧剂，以减少药物氧化 对易挥发性药物应在最后加入，以免在制备过程中损失； 难溶性药物可加入适当的助溶剂、增溶剂等使其溶解。,2. 稀释法,稀释法是指先将药物制成高浓度溶液，使用时再用溶剂稀释至需要浓度。 挥发性药物浓溶液稀释过程中应注意挥发损失。,（二）举例,例. 复方碘溶液（compound iodine solution） 处方 碘 50g碘化钾 100g蒸馏水 适量加至 1000ml 制法 取碘化钾，加入蒸馏水100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶，再加入蒸馏水适量至1000ml，即得。,二、芳香水剂,芳香水剂(aromatic waters)系指芳香挥发性药物 （多半为挥

15、发油）的饱和或近饱和水溶液。 浓芳香水剂：用水与乙醇的混合液作溶剂，制备的含大量挥发油的溶液称为浓芳香水剂。 芳香水剂主要用作制剂的溶剂和矫味剂，也可单独用于治疗。,制备方法,1.溶解法 2.稀释法 3.蒸馏法,三、糖浆剂（syrups),（一）概述 （二）质量要求 （三）制备方法 （四）举例,（一）概述,糖浆剂 (syrups）系指含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液，供口服应用。糖浆剂中的药物可以是化学药物，也可以是药材的提取物。 单糖浆：单纯蔗糖的饱和水溶液称单糖浆，简称糖浆。单糖浆含糖量为85（g/ml）或67%(g/g）。 单糖浆或含糖量高的糖浆剂不易生长微生物，低浓度的糖浆剂特别容易污

16、染和繁殖微生物，必须加防腐剂。,（二）质量要求,1. 糖浆剂含蔗糖应不低于65（g/ml）。 2. 除另有规定外，糖浆剂应澄清。在贮存中不得有酸败、异臭、产生气体或其它变质现 3. 糖浆剂中可加入适宜的附加剂。必要时可添加适量的乙醇，甘油或其它多元醇。如需加入防腐剂，羟苯甲酯类的用量不得超过0.05%，苯甲酸或苯甲酸钠的用量不得超过0.3%。,（三）制备方法,1. 溶解法 2. 混合法,（） 热溶法 （ 2 ）冷溶法,（） 热溶法,加热 蔗糖 药物 蒸馏水 沸腾 溶解 溶解 过滤 加水至全量 分装,注意：根据药物的耐热性，在适当的温度时加入药物，搅拌使溶。通过滤器加蒸馏水至全量。分装于灭菌的洁

17、净干燥容器中。在30以下贮存。,该法的特点,蔗糖溶解速度快，生长期的微生物容易被杀死，糖内含有的某些高分子物质可凝聚滤除，过滤速度快。 加热过久或超过100，特别在酸性下蔗糖易水解转化成等分子的葡萄糖和果糖（俗称转化糖），制品的颜色容易变深。转化糖具有还原性，可延缓某些药物氧化变质。 此法适于对热稳定的药物和有色糖浆的制备，如单糖浆等。,（2）冷溶法,系将蔗糖溶于冷蒸馏水中或含药的溶液中制成糖浆剂。 此法生产周期长，制备过程中容易污染微生物。 适用于对热不稳定或挥发性药物制备糖浆剂，制备的糖浆剂颜色较浅。,2.混合法,混合法系将药物直接或将药物溶于新沸过的冷蒸馏水中再与单糖浆混合制成。 该法的

18、优点是方法简便，灵活，可大量配制也可小量配制， 但所制备的含药糖浆含糖量较低，要特别注意防腐。,其他,四、酊剂 (tincture)系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏或浸膏溶解稀释制成。 五、醑剂(spirits)系指挥发性药物的浓乙醇溶液，可供内服或外用。 六、甘油剂(Glycerins)系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。,第四节 高分子溶液剂,（一）概念 （二）高分子溶液的性质 （三）高分子溶液的制备 （四）常用的一些高分子材料,（一）概念,高分子溶液剂：系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。属于热力学稳定体系。,（二）高分子溶液的性

19、质,1高分子的荷电性 2高分子的渗透压 3高分子溶液的粘度与分子量 4高分子溶液的聚结特性 5胶凝性,（二）高分子溶液的性质,1高分子的荷电性 溶液中高分子化合物结构的某些基团因解离而带电，有的带正电，有的带负电。某些高分子化合物所带电荷受溶液pH值的影响。R R R pH等电点 pH=等电点 pH等电点,NH4+,COO-,NH4+,NH3,COO-,COOH,pH,pH,（二）高分子溶液的性质,2高分子的渗透压 亲水性高分子溶液与溶胶不同，有较高的渗透压，渗透压的大小与高分子溶液的浓度有关。 3高分子溶液的粘度与分子量 高分子溶液是粘稠性流体，粘稠性大小用粘度表示。根据高分子溶液的粘度来测

20、定高分子化合物的分子量。,Continue,4高分子溶液的聚结特性 如：向溶液中加入大量的电解质，由于电解质的强烈水化作用，破坏高分子的水化膜，使高分子凝结而沉淀，将这一过程称为盐析；向溶液中加入脱水剂，如乙醇、丙酮等也能破坏水化膜而发生聚结；其他原因，如盐类、pH值、絮凝剂、射线等的影响，使高分子化合物凝结沉淀，称为絮凝现象；带相反电荷的两种高分子溶液混合时，由于相反电荷中和而产生凝结沉淀。,高分子化合物含有大量亲水基，能与水形成牢固的水化膜，可阻止高分子化合物分子之间的相互凝聚，使高分子溶液处于稳定状态。但高分子的水化膜和荷电发生变化时易出现聚结沉淀。,水化膜,2. 胶凝性,温热条件 粘稠

21、性流动的液体 不流动的半固体状,温度降低,凝胶,胶凝,（三）高分子溶液的制备,高分子的溶解与低分子化合物的溶解不同，其过程缓慢，一般存在两个阶段。 第一阶段，可溶性高分子刚与溶剂相接触时，溶剂分子开始扩散进入高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀，称为有限溶胀过程； 第二阶段，溶胀的颗粒表面的水化高分子开始互相拆开，解脱分子间的缠绕，高分子分散在溶剂中，形成均匀的溶液，称为无限溶胀过程。 根据高分子的溶解特性，当高分子材料刚与溶剂接触时，就必须通过适当方法使颗粒分散、润湿及分离，否则易于聚结成团，不利于颗粒溶胀。,快速配制高分子溶液的方法,大多数水溶性的药用高分子材料（如聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠

22、）更容易溶于热水，则应先用冷水润湿及分散，然后加热使溶解。 羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素这一类的聚合物，在冷水中比在热水中更易溶解，则应先用8090的热水急速搅拌，使其充分分散，然后用冷水使其溶胀、分散及溶解。,第五节 混悬剂,一、概述 二、混悬剂的物理稳定性 三、混悬剂的稳定剂 四、混悬剂的制备 五、混悬剂的质量评定,一、概述,1概念 2.制备混悬剂的条件 3.混悬剂的质量要求,1 概念,混悬剂(suspensions)：系指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均匀的液体制剂 。 微粒大小一般在0.510m之间，小者可为0.1m，有的可达50m或更大。 分散介质多为水，也可用

23、植物油等。,2.制备混悬剂的条件,溶解度小或在给定体积的溶剂中不能完全溶解的难溶性药物； 在水中易水解或具有异味难服用的药物可制成难溶性的盐或酯等形式应用； 为了使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等，都可设计成混悬剂。 但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。,3.混悬剂的质量要求,药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求； 混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求； 粒子的沉降速度应缓慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散； 应有一定的粘度； 外用混悬剂应容易涂布。,二、混悬剂的物理稳定性,混悬剂中的微粒在重力作用下能发生沉降说明混悬

24、剂是动力学不稳定体系；因微粒多在10m以下，分散度较高，粒子间有相互聚结以降低体系表面自由能的趋势。所以混悬剂也是热力学不稳定体系。 （一） 沉降 （二） 微粒荷电、絮凝与反絮凝 （三）微粒长大和晶型转化 （四）分散相的浓度和温度,（一）沉降,1. Stokes定律 2. Stokes沉降速度定律意义 3. 减低沉降的方法,1. Stokes定律,其沉降速度可用Stokes定律描述：式中，V-沉降速度(cm/s)；r-微粒半径(cm)；1-微粒的密度(g/ml)；2-分散介质的密度(g/ml)；g-重力加速度(980cm/s2)；-分散介质的粘度(泊=g/cms)。,混悬剂中药物微粒与分散介质

25、间存在密度差。如药物的密度大于分散介质密度，在重力作用下，静置时会发生沉降，相反则上浮。,2.Stokes沉降速度定律意义,由Stokes沉降速度定律可知，微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的粘度成反比。 混悬剂中微粒的沉降速度要比计算结果小的多。,3.减低沉降的方法（增加动力学稳定性方法）:,最有效的方法是减小微粒半径。在一定条件下，r值减小至1/2，V值可降至1/4，但r值不能太小，否则会增加其热力学不稳定性。 加入高分子助悬剂，在增加介质粘度的同时，也减小了微粒与分散介质间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。 降低(12)近于零，可获得V值最小

26、的混悬剂，但实际上很难做到。,助悬剂的作用,（二）微粒的荷电、絮凝与反絮凝(flocculation and deflocculation),1. -电势 2.微粒与微粒的排斥力与吸引力 3.絮凝 4.反絮凝,1. -电势,吸附层和扩散层构成的电性相反的电层称双电层，两层之间的电位差为-电位（势），进入吸附层离子越多，留在扩散层离子越少， -电势越小。,溶液为中性,吸附层,扩散层,负电反离子,2.微粒与微粒的排斥力与吸引力,混悬剂的微粒与微粒间有静电斥力（VR)， -电势升高，微粒间的电荷的排斥力增加， -电势降低，微粒间的电荷的排斥力减小。同时也存在着吸引力(VA)，即范德华力。 当VRVA

27、 微粒不易聚集 当 VA VR易聚集,图2-2 混悬剂中粒子间吸引与排斥位能曲线,continue,当两个运动的微粒接近时电荷的斥力增大，引力也增大。当混悬剂中两个微粒间的距离至s点时，引力稍大于斥力，这是粒子间保持的最佳距离，这时粒子形成絮凝状态。,斥力的相互作用能为正号即A线,引力的相互作用能为负号，即B线,两种相互作用能之和为C线,当粒子间的距离进一步缩短时，斥力明显增加，当距离达到m点时斥力最大，微粒间无法达到聚集而处于非絮凝状态,在此点微粒之间产生强烈的相互吸引，以至于在强引力的作用下挤出粒子间的分散介质而使粒子结饼(caking)，这时就无法再恢复混悬状态。,3.絮凝,加入适当的电

28、解质，使-电势降低，以减小微粒间的电荷的排斥力。-电势降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。混悬微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝(flocculation)，加入的电解质称为絮凝剂。 为了得到稳定的混悬剂，一般应控制-电势在2025mV范围内，使其恰好能产生絮凝作用。,4.反絮凝,向絮凝状态的混悬剂中加入电解质（ -电势升高，增加微粒间的电荷的排斥力），使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。 同一电解质可以是絮凝剂，也可以是反絮凝剂，只是用量不同。,（三）微粒长大和晶型转化,1. 微粒长大,在一般情况下药物的溶解度与药物粒子

29、大小无关，但对难溶性药物，当药物微粒小于0.1m 时，药物小粒子的溶解度就会大于大粒子的溶解度。这一规律可以用Ostwald Freundlich方程式表示：,式中，S1-半径为r1的药物粒子的溶解度；S2-半径为r2的药物粒子的溶解度；-固体溶质与溶剂间的表面张力；-固体药物的密度；M-分子量；R-气体常数；T-绝对温度,continue,分子到溶液中,回到粒子表面,当药物微粒小于0.1m 时，小微粒溶解度和溶解速度比大微粒大，致使混悬剂在贮存过程中，小微粒逐渐溶解变得愈来愈小，因混悬剂中的溶液是饱和溶液，大微粒在消耗了小微粒后变得愈来愈大，沉降速度加快，微粒沉降到容器底部后紧密排列，底层的

30、微粒受上层微粒的压力而逐渐被压紧，使沉降的微粒结饼成块，振摇时难以再分散。,2. 晶型转化,自然界中许多有机药物存在多晶型，稳定性、亚稳定型、无定型。外界因素特别是温度可加速晶型之间的转化。 如由溶解度大的亚稳定型转化成溶解度较小的稳定型，导致混悬剂中析出大颗粒沉淀，并可能降低疗效。 难溶性药物在研磨粉碎过程中，可生成大量的无定型，在混悬剂中无定型亦能转化成结晶型，降低溶解度而析出药物的大颗粒状结晶。,小结,在制备混悬剂时，不仅要考虑微粒的粒径，还应考虑其粒度分布，其分布范围愈窄愈好； 对有多晶型的药物，应选用较稳定的亚稳定型或稳定型； 尽量避免用研磨法减小粒径。， 向混悬剂中加入适量的亲水胶

31、（如阿拉伯胶、甲基纤维素等）或表面活性剂（如聚山梨酯80等），能够延缓或防止微粒增大，如向无味氯霉素混悬剂中加入聚山梨酯80，可增加其稳定性。,三、混悬剂的稳定剂,（一）助悬剂 （二）润湿剂 （三）絮凝剂和反絮凝剂,（一）助悬剂(suspending agents),概念 种类,助悬剂的概念和作用,助悬剂系指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。,助悬剂的种类,1. 低分子助悬剂 2. 高分子助悬剂,1. 低分子助悬剂,常用的有甘油、糖浆等。甘油多用于外用制剂，亲水性药物的混悬剂可少加，对疏水性药物应酌情多加。糖浆主要用于内服制剂，兼有矫味作用。,2. 高分子助悬剂

32、,（1）天然高分子助悬剂 （2）半合成或合成高分子助悬剂(3)硅皂土 （4）触变胶,（1）天然高分子助悬剂,西黄蓍胶 用量为0.5%1%，是一种既可内服也可外用的助悬剂。 阿拉伯胶 常用量为5%15%，因其粘度低，常与西黄蓍胶合用，本品只能作内服混悬剂的助悬剂。 海藻酸钠、桃胶、琼脂等，主要用于内服混悬剂。,（2）半合成或合成高分子助悬剂,甲基纤维素(MC) 羧甲基纤维素钠(CMC-Na) 其它如卡波普、聚维酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、葡聚糖等亦可作为助悬剂。,（3）. 硅皂土,不溶于水或酸，但在水中可膨胀，吸水可达自身重量10倍，形成高粘度的聚合物，以阻止微粒聚集。 硅皂土为外用助悬剂

33、。,（4）. 触变胶,振摇凝胶 溶胶 等温互变体系。静置触变胶作助悬剂可使混悬剂中微粒稳定地分散在分散介质中，不合并，不沉淀,例如2%单硬脂酸铝溶解于植物油中可形成典型的触变胶。皂土、硅酸镁铝在水中也可形成触变胶。,（二）润湿剂(wetting agents),润湿剂系指能增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性，以产生较好的分散效果的附加剂。润湿 完全不润湿 完全润湿,常作为润湿剂的是HLB值在711之间的表面活性剂，表面活性剂能降低药物微粒与分散介质之间的界面张力和接触角，使药物微粒易于润湿。 常用的润湿剂是聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。,（三）絮凝剂和反絮凝剂,向混悬剂中加入适

34、量的电解质，使混悬剂微粒的电位降低至一定程度（控制在2025mV）使混悬剂产生絮凝，加入的电解质称为絮凝剂(flocculating agents) 加入电解质使-电位增加，防止发生絮凝，起这种作用的电解质称为反絮凝剂( deflocculating agents) 。 常用的絮凝剂或反絮凝剂有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物(AlCl3)等。,四、混悬剂的制备,1. 分散法 2. 凝聚法 （1）物理凝聚法 （2）化学凝聚法,1. 分散法,将固体药物粉碎成符合混悬剂要求的微粒，分散于分散介质中制成混悬剂的方法，称为分散法。,1. 分散法,加液研磨：药物粉碎时加入适当量

35、的液体进行研磨，这种方法称为加液研磨。,加液研磨时，液体渗入微粒的裂缝中降低其硬度，使药物粉碎得更细，微粒可达到0.15m，而干磨所得的微粒只能达550m，加液量通常1份药物加0.40.6份液体，能产生最大的分散效果。 加液研磨可使用处方中的液体，如蒸馏水、糖浆、甘油、液体石蜡等。,1. 分散法,对于亲水性药物，如氧化锌、炉甘石等， 采用加液研磨法。 对于一些质硬或贵重药物可采用“水飞法” 疏水性药物如硫磺、无味氯霉素等制备混悬剂时。应先将其与润湿剂研磨，再与其它液体研磨，最后加其余的液体至全量。,即将药物加适量的水研磨至细，再加入大量水搅拌，静置，倾出上层液体，残留的粗粒再加水研磨，如此反复

36、，直至符合混悬剂的分散度为止。将上清液静置，收集其沉淀物，混悬于分散介质中即得。“水飞法”可使药物粉碎到极细的程度。,continue,例 复方硫磺洗剂(compound sulphur lotion) 处方 沉降硫磺 30g硫酸锌 30g樟脑醑 250ml甘油 100ml羧甲基纤维素钠 5g蒸馏水 适量共制成 1000ml,continue,制法 取沉降硫磺置乳钵中，加入甘油研磨成细腻糊状；另将羧甲基纤维素钠溶于200ml蒸馏水中，在不断搅拌下缓缓加入乳钵内研匀，移入量器中，慢慢加入硫酸锌溶液（溶于200ml蒸馏水中），搅匀在搅拌下以细流加入樟脑醑，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。,contin

37、ue,注解 沉降硫磺为强疏水性质轻药物，甘油为润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散。 羧甲基纤维素钠为助悬剂，可增加混悬剂动力学稳定性。 樟脑醑系10%樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。,2. 凝聚法,通过物理或化学过程，使分子或离子状态的药物凝聚成不溶性的微粒，再制成混悬剂。,（1）物理凝聚法,主要指微粒结晶法。 选择适当的溶剂，将药物制成热饱和溶液，在急速搅拌下加入另一种不同性质的冷溶剂中，使药物快速结晶，可得到10m以下的微粒占80%90%的沉淀物， 将沉淀物混悬于分散介质中即得到混悬剂。,（2）化学凝聚法,是利用两种或两种以上的化合物进行化学反应生成难溶性药物微粒

38、，混悬于分散介质中制成混悬剂。 为了得到较细的微粒，其化学反应应在稀溶液中进行，同时应急速搅拌。 如氢氧化铝凝胶、磺胺嘧啶混悬剂等用此法制备。化学凝聚法现已少用。,五、混悬剂的质量评定,（一）微粒大小测定 （二）沉降体积比测定 （三）絮凝度测定 （四）重新分散实验 （五）电位测定 （六）流变学测定,（一）微粒大小测定,混悬剂中微粒大小及其分布不仅关系到混悬剂的质量和稳定性，也会影响混悬剂的药效和生物利用度，所以测定混悬剂中微粒大小及其分布，是评定混悬剂质量的重要指标。 常用于测定混悬剂粒子大小的方法有显微镜法，库尔特计数法、沉降法等。,（二）沉降体积比测定,沉降体积比(sedimentatio

39、n ratio)是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。 测定方法：除另有规定外，用具塞量筒量盛供试品l，密塞，摇匀，记下混悬物的开始高度H0，静置t，记下混悬物的最终高度H，沉降体积比F表示为：,continue,式中，H0-混悬物的开始高度；H-混悬物的最终高度。 F值在01之间，F值愈大，表示沉降物的高度愈接近混悬剂高度，混悬剂愈稳定。,（三）絮凝度测定,絮凝度(flocculation value)是评价混悬剂絮凝程度 的重要参数。其定义为絮凝混悬剂的沉降容积比(F)与去絮凝混悬剂沉降容积比(F)的比值,F-絮凝混悬剂的沉降容积比；F-去絮凝混悬剂沉降容积比。 表示由絮凝引起的沉降物

40、容积增加的倍数，值愈大，说明混悬剂絮凝效果好，混悬剂愈稳定,（四）重新分散实验,优良的混悬剂经过贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散，这样才能保证服用时的均匀性和分剂量的准确性。 试验方法：将混悬剂置于带塞的试管或量筒内，静置沉降，然后用人工或机械的方法振摇，使沉降物重新分散。再分散性好的混悬剂，所需振摇的次数少或振摇时间短。,（五）电位测定,电位的高低可表明混悬剂的存在状态。一般电位在25mV以下，混悬剂呈絮凝状态；电位为5060mV时，混悬剂呈反絮凝状态。,continue,常用电泳法测定混悬剂的电位，电位与微粒电泳速度的关系如下：,式中， e介电常数； E外加电场强度（V/cm）；混悬剂

41、的粘度(p)； V微粒电泳速度(cm/s)。,continue,只要测出微粒的电泳速度，就能方便地计算出电位。常用的测定仪器有显微电泳仪或电位测定仪。,（六）流变学测定,用旋转粘度计测定混悬液的流动曲线。,本节重点,一、概述：概念和制备条件 二、混悬剂的物理稳定性：沉降、絮凝和反絮凝 三、混悬剂的稳定剂：三种稳定剂的概念和种类。 四、混悬剂的制备：分散法 五、混悬剂的质量评定：沉降容积比和絮凝度,第七节 乳剂,一、乳剂的概述 二、乳化剂 三、乳剂的形成理论 四、乳剂的物理稳定性 五、乳剂的制备 六、乳剂的质量评定,一、乳剂的概述,（一）乳剂的概念 （二）乳剂基本组成和类型 （三）乳剂种类 （四

42、）乳剂的特点,（一）乳剂的概念,乳剂(emulsions)又称乳浊液，系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。,（二）乳剂基本组成和类型,组成：水相、油相，乳化剂。,类型：乳剂中一种液体为水或水溶液称为水相，用W表示，另一种是与水不相混溶的有机液体，统称为油相，用O表示， 小液滴 分散相、内相或不连续相； 另一相 分散介质、外相或连续相。,类型,o,w,W/O型,O/W型,o,w,根据分散相的不同，普通乳可分为两类： 水包油型，常简写为油/水(O/W)，其中油为分散相，水为分散介质； 油包水型，常简写为水/油(W/O)，其中水为分散相，油为分散

43、介质。,乳剂的类型主要取决于乳化剂的种类、性质及相体积比()。 相体积比定义为分散相的容积分数占整个乳剂容积的百分比。,表2-2 O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别,continue,（三）乳剂种类,根据粒子大小可分为 1. 普通乳：粒径较大，通常在1100m范围。 2. 亚微乳：粒径在0.10.5m范围，常作为胃肠外给药的载体。静脉注射脂肪乳应为亚微乳。 3.纳米乳：粒径为0.1m以下，外观上是透明液体。,（四）乳剂的特点,乳剂中液滴的分散度很大，有利于药物的吸收和药效的发挥，提高生物利用度； 油性药物制成乳剂能保证剂量准确，而且服用方便，如鱼肝油； 水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，也可加入

44、矫味剂； 外用乳剂可改善药物对皮肤、粘膜的渗透性，减少刺激性； 静脉注射乳剂注射后分布较快，药效高，有靶向性。,二、乳化剂,乳化剂：系指在乳剂制备中能使乳剂容易形成，并使乳剂稳定存在的物质。 （一）乳化剂的基本要求 （二）乳化剂的种类 （三）乳化剂的选择,（一）乳化剂的基本要求,具有较强的乳化能力。并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜的能力； 有一定的生理适应能力，无毒，无刺激性，可以口服，外用或注射给药； 受各种因素的影响小。乳剂处方中除药物外，常加有许多其它成分，如酸、碱、辅助乳化剂等，乳化剂应不受这些成分的影响。,（二）乳化剂的种类,1.表面活性剂类 2.天然乳化剂 3. 固体粉末类 4。辅助

45、乳化剂,1. 表面活性剂类,这类乳化剂能显著地降低油水两相间的界面张力，定向排列在液滴周围形成单分子膜，故制成的乳剂稳定性不如高分子化合物。通常使用混合乳化剂形成复合凝聚膜，增加乳剂的稳定性。 阴离子型乳化剂 非离子型乳化剂,阴离子型乳化剂：,如硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、硬脂酸钙（W/O）、十二烷基硫酸钠等，常作为外用乳剂的乳化剂。,非离子型乳化剂：,脂肪酸山梨坦（即span类，司盘，如20，40，60，80等，W/O型） 聚山梨酯（即tween类，吐温，如20，40，60，80等，O/W型）、 卖泽（商品名称为Myrij, 如Myrij 45，49，52等，O/W型）、 苄泽类（商

46、品名称为Brij，如Brij 30，35，O/W型）、 泊洛沙姆：Poloxamer，Pluronic O/W型,2. 天然乳化剂,特点：亲水性强，能形成 O/W型乳剂，在液滴周围能形成稳定的多分子膜，增加了乳剂的粘度，增加了乳剂的稳定性。缺点：不能或很少降低两相间的界面张力，故用量较大，用手工制备乳剂时作功较多。 使用这类乳化剂需加入防腐剂。,阿拉伯胶，常与西黄蓍胶、果胶、琼脂、海藻酸钠等合用。广泛应用于内服乳剂。 西黄蓍胶：乳化能力较差，很少单独使用 明胶：很少单独使用 磷脂本品能显著降低油水间界面张力，乳化作用强，为O/W型乳化剂，可供内服或外用，精制品可供静注。 杏树胶乳化能力和粘度均

47、超过阿拉伯胶，可作为阿拉伯胶的代用品。,3. 固体粉末类,这一类乳化剂为微细不溶性固体粉末，能被油水两相润湿到一定程度，可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。 固体粉末乳化剂能形成何种类型的乳剂，决定于固体粉末与水相的接触面，90则形成W/O型乳剂W/O型乳化剂有氢氧化钙、氢氧化锌等。,4辅助乳化剂,辅助乳化剂乳化能力一般很弱或无乳化能力，主要是与乳化剂合用增加乳剂的粘度，并能增强乳化膜的强度，防止乳滴合并，从而增加乳剂的稳定性。 增加水相粘度的辅助乳化剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜耳胶、果胶、皂土等。 增加油相粘度的辅助乳化剂：鲸蜡醇

48、、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。,（三）乳化剂选择,适宜的乳化剂是制备稳定乳剂的关键。 乳化剂的选择除考虑其乳化能力外，还应考虑其毒性、刺激性、乳剂的给药途径、使用目的、药物性质及油的种类等。,（1）根据乳剂的类型选择,O/W型乳剂应选择O/W型乳化剂，W/O型乳剂应选择W/O型乳化剂。,（2）根据乳剂的给药途径选择,口服乳剂 选用的乳化剂必须无毒，无刺激性，能形成O/W型乳剂，常用高分子化合物或聚山梨酯类为乳化剂。 外用乳剂 选用无刺激性的表面活性剂类及固体粉末类乳化剂，O/W型或W/O型均可。 注射用乳剂应选择磷脂、泊洛沙姆等乳化剂。,常用脂肪酸山梨坦和聚山梨酯类等非离子表面活性剂；软皂、有机胺皂等阴离子表面活性剂亦有应用。,