1、1,浙江院一致性评价工作经验交流,浙江省食品药品检验研究院,2,汇报内容,1、背景介绍 2、企业自行溶出曲线前期评价流程 3、经验,3,背景介绍,国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知 (国发20125号)（20120120） 全面提高仿制药质量。对2007年修订的药品注册管理办法施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按药品注册管理办法要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。,4,涉及企业多、文号数量
2、大 （基本药物：570个化学品种涉及3.3万个文号） 将对整个制药业优胜劣汰起到助推作用。,5,评价方式： 固体制剂 体外溶出不同介质的溶出曲线（杂质等？）生物等效性部分企业建议但临床机构调研：资源不够，且BE等效，不一定认为是临床等效，故尚不能与体外溶出作为互换手段。注射液第二阶段,背景介绍,6,参与单位 国家局：总负责 一致性评价办公室：制定仿制药质量一致性评价的年度目录及相关技术指导原则，组织专家审评 省局：协调省所起草；审核提交相关资料，动态抽样； 药检机构：参比溶出曲线的确立及后期产品复核 企业：参照有关技术指导原则开展研究，评价其生产的药品与被仿制药的一致性；申报,背景介绍,7,指
3、导原则 口服固体制剂参比制剂确定原则 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则,背景介绍,8,第一批（2012）目录及承担单位 目录：18个品种 承担单位：江苏所、上海所、天津所、北京所、大连所、浙江院共14个单位,背景介绍,9,第二批（2013）目录及承担单位 2013年07月11日，国家食品药品监督管理总局办公厅“国家食品药品监督管理总局办公厅关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知”（食药监办药化管201338号） 75个品种（包括第一批），36个单位参加 浙江院：共6个品种 ，盐酸特拉唑嗪片（24）、盐酸普罗帕酮片（122）、盐酸雷尼替丁胶囊（436）、盐酸雷尼替丁片（
4、84）、氯吡格雷片（1）、克林霉素磷酸酯胶囊（1）,背景介绍,10,国外的借鉴： 主要采用溶出曲线对比的方法 美国：药的再评价 1971年启动生物等效性评价，历时10多年，淘汰6000种 日本：日本药品品质再评价工程 1997年起评价了由657中API制备的5000多种产品 体外至少四条溶出曲线 与原研制剂一致 pH1.0盐酸溶液 pH4.0醋酸盐或磷酸盐缓冲液 pH6.8磷酸盐缓冲液,背景介绍,11,企业自行溶出曲线前期评价流程,查阅资料-1日本橙皮书数据及USP推荐方法 日本橙皮书：CDE网站，不全 FDA溶出数据库：Dissolution Methods Database,12,13,方
5、法：桨板法，转速为每分钟50转,14,FDA：只提供一种介质，且不提供参考曲线，但提供参比制剂（Orange Book）,15,企业自行溶出曲线前期评价流程,查阅资料-2BCS分类,不同管理当局对于高溶解性和高渗透性的定义,WHO对高溶解和高渗透性定义相对宽松。,16,http:/ ，水杨酸片测定仅为溶出度的“适应性考察”。,19,2013年2月28日，中检院来函“关于溶出仪性能校验的函” （1）要求： 外观 规格 传动轴的摆动 传动轴的垂直度（0.5) 转篮的摆动 溶出杯垂直度（1.0) 转篮与搅拌桨的深度（252mm） 搅拌速度（2rpm） 震动等,企业自行溶出曲线前期评价流程,20,21
6、,（2）推荐6款主流溶出仪： ERWEKA Distek Hanson Agilent SOTAX 天大天发 （3）其他 同时提交溶出仪器校正报告（半年一次）； 我院已机械校正仪器：SOTAX、Disteck和Agilent,22,DISTECK,23,SOTAX,24,Agilent,25,溶出仪器常见问题 1、不同品牌仪器校验工具都不一样，一般委托仪器生产商进行校验，存在问题： (a)收费贵 (b)校验数据的可信性 2、不同溶出仪器间溶出曲线结果的差异 (a)设计上的差异，可以改进 (b)品牌差异,26,不同溶出仪器见的差异如何避免？ 为使数据可信，一般要求至少进行2种不同品牌间的溶出曲线
7、测试，各点相互间偏差不得过5% （？）（f2约65）。,27,Agilent 溶出仪与SOTAX AT7 smart 后者与手动取样一致 Agilent注射泵取样&SOTAX AT7 smart活塞泵取样(10ml) 理论上：注射泵较活塞泵好 注射泵：每个取样点后排空管路, 即管路残留几乎为0（取样提前时间短） 活塞泵：无法完全排空，需要大量的溶媒来润洗管路, 一般润洗溶媒25mL以上（取样提前时间早）,设计上的差异：自动取样方式的差异,更改Agilent设置,1、取样循环管路的死体积(管路内可装溶媒量)为6mL, 所以循环6mL足够使溶出杯内的溶媒完全在取样点前润洗管路。 2 、取样设备Ag
8、ilent8000内置了Prime Loss Volume (默认3.2mL), 即在每个取样点前会自动把前3.2mL润洗回溶出杯, 所以其实取样前的润洗体积为6+3.2=9.2mL, 是全部管路长的1.5倍, 足够完成润洗过程原设定方法为：10ml,Confidential,28,29,SOTAX AT7 smart与美国DISTEK6100溶出仪有差异 前者偏低，后者与手动取样一致 差异： SOTAX 活塞泵取样& DISTEK注射泵取样 (取样1.5ml)：OK SOTAX 玻璃纤维膜在线过滤& DISTEK采用过滤片在线过滤（10m）：不OK对滤膜过滤和滤头取样两种方式进行考察，样品中
9、辅料较多时，导致溶出杯中样品量减少从而使得样品溶出降低。仪器改造成过滤头过滤（10m），解决。,设计上的差异：在线过滤方式的差异,30,前提：均通过机械校准（均委托仪器商校准） 国产和进口？ （1）AQMS 两台溶出仪器（天大及Hanson，均通过机械校准）存在明显差异（天大快），但同一批次在不同仪器见间f2接近50（实际数据f2=5052），是否能够认为仪器间是一致的。 （2）TBFX 不同溶出仪器间差异较大（天大及瓦里安）？ 查找原因： （a） pH1.2、pH 4.0、pH 6.8间的差异，由于管路吸附造成，采用手动取样两者一致; （b）水中2种仪器确实存在差异（天大快）；,品牌差异,3
10、1,前提：均通过机械校准（均委托仪器商校准） 进口和进口？ LBGL不同的溶出介质中，我院选用3个品牌（均委托仪器商进行机械校准通过）的仪器间差异能被接受，但分析数据，Sotax的结果较其他2个品牌结果明显偏高，故主要考察数据均来源于Disteck（75mg规格）和Agilent（25mg规格）。,品牌差异,32,33,企业自行溶出曲线前期评价流程, 选择参比制剂,34,企业自行溶出曲线前期评价流程, 溶解性及稳定性确认,不同pH中的溶解性尤其注意依赖性溶解前后介质的pH值取具塞试管，加入过量原料药，分别加入pH1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0溶出介质各，摇匀，密
11、塞置37水浴中振荡直至形成过饱和溶液（如稳定可过夜），滤过，取续滤液作为供试品溶液（当出现主成分在某种介质中极不稳定、溶解后即迅速分解，无法测定的情形则该介质中溶解度可免做） 溶出介质中的稳定性 物理稳定性：过饱和析出，快速测定，UV 化学稳定性,35,案例,*1：在370.5条件下，搅拌至少3h后饱和溶液，采用HPLC法测定得到。 *2：晶型 溶解度与晶型 基本一致。 本品为pH依赖性药物，不同规格的产品在同一介质中会因溶解度的差异而呈现不同的溶出行为。,溶解度,36,案例,稳定性,分别取1片置不同的1000ml容量瓶中，分别加入pH1.0、pH2.0、pH4.0、pH6.8和水等溶出介质，
12、超声溶解，再用相应的溶出介质定容至刻度，摇匀过滤，取滤液分别放在37和25环境中每隔2小时精密量取该溶液10l注入液相色谱仪，考察稳定性,25和37时稳定性试验结果,37,企业自行溶出曲线前期评价流程, 设计实验方案先进行预试验 方法：蓝法 50-100rpm，浆法50-75rpm（不用小杯法） 不同pH介质：常规 普通1.0或1.2、4.04.5、6.8和水 肠溶制剂:1.0或1.2、4.0、6.0、6.8和水 体积：500ml、900ml、1000ml（一般与标准统一） 时间：5和/或10、15和/或20、30、45、90、120min,此后每隔1小时。,38,截至时间考虑 ？ 解决： a
13、.连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内。 b. 当出现溶出饱和现象时，某溶出量始终不再增加，溶出曲线达到平台期。如出现溶出饱和现象，即至某溶出量后始终不再增加，此时应连续测得的个时间点溶出量差值不超过3%，试验也可提前结束。 c. 一般在酸性溶出介质(pH1.0-3.0)中考察时间不超过2小时。 d. 在其它各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。,39,溶出曲线测定条件的优化？ 不同介质溶出曲线中，至少保证有一条溶出曲线达到85%以上； 优化顺序：提高转速、添加表面活性剂及酶等。,40,关于转速的选择转速均指导原则中浆法的首选转速50rpm，但结果显示，在水、pH4.0及pH6.8
14、的介质中，50rpm溶出较慢，故在上述介质中，将转速提高至75rpm。,案例,水中溶出曲线结果（%）（DISTEK 7100 & 4300型溶出仪）,41,实验方案确立问题方案是否可全面参考日本橙皮书解决：可作为参考，但不完全照搬 （1）盐酸特拉唑嗪片：同橙皮书 （2） 盐酸普罗帕酮片：与橙皮书不同。区别： 测定方法上的考虑，中国国情？转速考虑？尽可能区分？溶出介质上的考虑？尽可能区分？,42,溶出量测定方法的确立？ 早期指导原则中推荐用HPLC法（检测方法的选择与优化：由于高效液相色谱法线性范围宽，重现性好，辅料或杂质对主成分干扰几近排除，因此推荐采用液相色谱法进行测定。但若其他测定方法可做
15、到重现性好，干扰小，操作简便也可使用），后删除，如何理解？ 解决：考虑今后复核时，不同企业辅料差异较大，依然推荐首选HPLC，如原标准采用UV法测定，可参考标准其他项目的HPLC条件进行测定，必要时进行确认。 我院3个品种均直接采用HPLC法 部分所采用UV法，也可以（除非采用末端吸收，如上海所卡托普利采用203nm测定，建议修改）,43,（a）pH6.8，60min溶出量均小于50%，故拟定方案中拟将转速提高至75rpm（指导原则中浆法的最高转速）。 （b）pH4.5，60min溶出量均小于50%，按照指导原则，本品作为难溶性药物普通制剂，同时考虑本品为溶出pH依赖性药物，故在pH4.04.
16、5范围内，拟选择pH值较低的pH4.0缓冲液作为溶出介质进行考察，转速为75rpm。 （c）0.1mol/L盐酸液与pH2.0缓冲液溶出曲线完全一致，其中pH2.0缓冲液为现质量标准中溶出介质，从上述结果看出，20min可能为溶出量85%的关键点，故增加该点的考察）,案例,44,取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，分别以上述五种溶剂1000ml为溶出介质，pH1.0、pH2.0转速为每分钟50转,水、pH 4.0磷酸盐缓冲液及pH 6.8磷酸盐缓冲液为75转，依法操作，经5、10、15、20、30、45、60分钟时（其中水、pH 4.0磷酸盐缓冲液及pH 6.8
17、磷酸盐缓冲液增加90分钟及120分钟2个点，前面点5或和20分钟点可以删除，如取样仅1.5ml,且自动取样，建议保留；水中增加90min点），取溶液适量滤过，并及时回补溶出介质，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。,案例,45,企业自行溶出曲线前期评价流程, 测定及评价,测定 主要问题：RSD 评价f215min+85%,46,经验,问题1：规格问题,47,经验,问题2：溶出速度快慢问题。 常见:(1)水溶性好的药物，国内制剂较原研速度快，原研溶出慢的意义？如盐酸普罗帕酮片国内溶出均很快。(2)酯溶性药品，原研快，但国内往往很慢，如尼莫地平片。解决：国内企业的溶出数据仅作为参考，主要以原研企业
18、数据为准。 国内制剂快也不好，慢也不行。,48,经验,问题3：溶解性和渗透性（BCS分类） BCS I类药物（快速溶出），原研究15min点Q85%与自制品如何判断？解决：（1）曲线；（2）10%,49,问题4：批内均一性考察要求？批间均一性好的评价标准？ （1）f2小于50肯定不一致，但大于50是否就是一致，50的要求是否太低。 （2）早期研究结果显示部分原研制剂均一性很差，如何解决？,经验,50,问题5：明确溶出曲线制定时，应进行哪些配套考查？ 解决：1、滤膜吸附性实验2、管路吸附性实验：在溶出曲线取样一个点分别进行手动取样和仪器自动取样，比较手动取样和仪器自动取样结果的一致性，表明溶出仪
19、管路对API有无吸附。3、稳定性实验：溶出液在不同时间进样测定，考察稳定性，覆盖至测定结束的时间。,经验,51,案例,采用的全自动取样模式，考虑可能存在手动取样的情况，所以考察滤膜吸附，取溶出液过滤，舍去不同体积的初滤液后测定，经考察舍去2ml初滤液（限度小于2%），滤膜就以经饱和，能满足实验的要求。（滤膜：尼龙6， 0.45um）,滤膜吸附,52,案例,在pH2.0和pH4.0介质中对30min时间点用手动取样和自动取样两种取样方式考察两种结果一致性。经考察手动取样结果(离心)与自动取样结果一致（限度：差值小2%）。,管路吸附,53,问题6：f2计算点的数量 ？解决：采用相似因子（f2）法最
20、适合采用34个或更多取样点。,经验,54,问题7：溶出介质经验 ？ （1）指导原则中磷酸盐缓冲液配置推荐使用“磷酸二氢钾”，考虑钾盐与SDS联合使用很容易导致SDS析出，建议此时用“钠盐”较好。 （2）吐温和SDS：吐温批间差异较大，而SDS质量可以控制，SDS容易析出（0.2%，10），而吐温在5也不析出。国外大试剂商ACROS及Sigma的吐温溶出曲线一致，但国产批与批，不同企业间其均有差异。,经验,55,问题8：产品在溶出介质中降解，如何解决测定问题？ 借鉴 （1）KTPL：pH6.8：极不稳定，主峰不存在，峰位发生改变，无法测定。提交方案中 203nm末端吸收，建议考察采用日本橙皮书的2，2-二硫代二吡啶试剂衍生比色后测定，能进行宏观评介；如采用UV法，其他企业辅料有干扰的风险。 （2）TBFXZ：光降解及随pH提高稳定性降低，采用UV法，将降解杂质和主成分混在一起检验，被认可。 （3）NMDP：采用0.15%SDS作为溶出介质，测定过程中析出结晶，采用光纤溶出仪，但明显高于传统的测定方法。不被认可。建议必要一味强调进口与国内制剂的区分度，将SDS浓度降的很低。 （4）AQMS：pH 1.24.0不稳定，故在pH 2.0介质中采用HPLC法将主峰和降解杂质分别定量测定，相加作为总溶出量。,经验,56,谢谢！,
