1、病毒性肝炎 viral hepatitis,天津医大二院感染风湿科 王磊,案例,女，32岁，个体食品销售行业，发热，上腹不适，恶心，食欲不振1周，尿色加深2天。 查体：体温 37.8，全身浅表淋巴结未触及，巩膜黄染，双肺未闻及干湿性啰音，腹软，无压痛，肝肋下2cm，质软，轻度肝区叩击痛。肾区无叩击痛。双下肢无水肿。 既往史：3年前曾因阑尾炎行手术治疗史，否认有高血压、糖尿病、冠心病史，否认有肝炎、结核传染病史，否认有长期用药史。 个人史：经常因业务需要经常在饭馆进餐，否认近1个月到疫区接触史。自述其父亲患肝硬化。,化验： 血常规：WBC 8.3109/L 中性粒细胞74%，RBC 3.2101
2、2/L Hb 105g/L ，PLT 190109/L 肝功能：ALT 560U/L AST 200U/L，总胆红素 84mol/L 直接胆红素 56mol/L 肾功能：BUN 9.6mmol/L 肌酐 120mol/L 肝炎全项：抗HAV IgM阴性；抗HCV阴性；抗HDV IgM阴性；抗HEV IgM阴性 乙肝两对半：HBsAg (+) HBsAb(-) HBcAb IgM(+) HBeAg(+) HBeAb(-) 乙肝DNA 8105 copies/ml,分组讨论的题目,本病例最可能的诊断，黄疸的鉴别诊断？导致肝损害的疾病有哪些？还需要做哪些检查？该病的社会意义是什么？ 2) 病毒性肝炎
3、免疫学指标的临床意义（论述），如何用其分析患者的传染性，病毒携带者的定义？ 3) 病毒性肝炎的发病机制（简述）与临床表现，及诊断依据？ 4) 病毒性肝炎的传播途径，如何与乙肝患者相处？ 5) 病毒性肝炎的并发症（简述）与预后？ 6) 病毒性肝炎的治疗与预防？,谢谢,病毒性肝炎定义,是由各种肝炎病毒引起的以肝损害为主的传染病。包括：甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎等。其他病毒：巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、黄热病毒、SARS冠状病毒等也可引起肝脏炎症，但不包括在“病毒性肝炎”的范畴内,甲型肝炎流行的地理分布,HAV流行分布,高,中等,低,很低,乙型肝炎流行的地理分
4、布,发病地区 乙肝标记物 携带比率 比率 (HBsAg阳性)高 7095% 820% 中等 2055% 27% 低 46% 2%,乙肝携带者不能从事的职业,食品加工业、餐饮服务行业、化妆品业、药品和卫生用品生产行业。 也不能从事教师、供水、食品药品经营、公共场所行业等需要有健康证明的行业。 不能从事学前教育、航海技术、飞行技术、面点工艺、临床医学,返回,病原学,甲型肝炎病毒：嗜肝RNA病毒。7个基因型，我国至今均为型 感染早期（多于12周内）产生抗HAV IgM抗体。 戊型肝炎病毒：RNA病毒。至少存在7个基因型。血清学标志：抗HEV IgM 两者以粪-口传播为主。起病较急，为自限性疾病，不形
5、成慢性和病毒携带状态。,乙型肝炎病毒 DNA Dane颗粒,HBV基因,S区：Pre-S1, Pre-S2,HBsAg,P区: DNA多聚酶,C区:HBcAg, HBeAg,X区:HBxAg,乙肝抗原-抗体系统 （掌握）,什么是“奥抗”：1965年布鲁伯格和阿尔特偶然发现澳大利亚土著人血清中有一种能够和黑猩猩血清中某物质产生抗原-抗体反应的神秘蛋白，他们将这种蛋白命名为澳大利亚抗原（简称“奥抗”）。后来发现这种抗原与输血后肝炎有关，即HBsAg,乙型肝炎表面抗原和抗体,包括：HBsAg，抗-HBs，前S1抗原及其抗体，前S2抗原及其抗体 感染HBV后3周HBsAg开始在血中出现。 抗-HBs为
6、保护性抗体。在HBsAg消失后数周出现 S区基因变异：HBsAg阴性，但仍可有HBV低水平复制。,血清亚型,HBsAg有多个抗原决定簇，分成血清亚型：a、d/y、r/w等 我国以adr和adw亚型为主 根据a决定簇的核苷酸序列，HBV分成不同的基因型。 亚型有助于流行病学调查,全球乙肝病毒8种基因型主要分布,不同基因型乙型肝炎对干扰素疗效,A型D型B型C型 我国C型占60%，B型占30%，另有少数为D型和B+C型混合感染。 南方以B型为主，北方以C型为主。,乙型肝炎核心抗原和抗体,HBcAg不易检出 抗-HBcIgM在HBsAg阳性后24周出现（一般持续6个月） 抗-HBcIgG可持续数年，是
7、既往感染HBV标志 窗口期：当HBV感染时，HBsAg已消失，而抗-HBs尚未出现之前，血液中只能检出抗-HBc（或同时尚有抗-HBe）。此期很可能有传染性。,乙型肝炎e抗原和抗体,HBeAg蛋白一级结构与HBcAg大致相同。 HBeAg为HBV活动性复制和传染性强的标志。 前C区基因变异：HBeAg阴性，变异病毒继续复制。可能出现假“小三阳”。 抗-HBe不能作为HBV停止复制的绝对指标。其长期存在可能为前C区变异或病毒与宿主DNA整合。,其他乙肝标志,乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA） 乙型肝炎病毒DNA聚合酶（HBV DNAP） 大三阳：HBsAg、抗-HBc、HBeAg阳性 小
8、三阳：HBsAg、抗-HBc、抗-HBe阳性 血清学转换：e抗原血清学转换（抗-HBe在HBeAg转阴后出现）HBsAg血清学转换（HBsAg转阴，抗-HBs出现）,HBV标志物及临床意义,慢性HBV携带者： HBsAg和HBV DNA阳性， HBeAg或抗HBe阳性，ALT、AST正常 肝组织学一般无明显异常 非活动性HBsAg携带者： HBsAg阳性，HBeAg阴性， 抗HBe阳性或阴性， HBV DNA低于最低检测限/测不到。 ALT正常，肝组织学：病变轻微,乙肝病毒携带者,相关研究与风险因素,发生HBV感染的年龄与慢性HBV携带状况感染发生在新生儿期 90%成为携带者 感染发生在儿童期
9、 40-60%成为携带者 感染发生在成人期 1-5%成为携带者,单股正链RNA。6个基因型。可检测标志物：抗-HCV、HCV RNA 我国以1b型为主，其次是2a型。治疗失败多发生在1型和4型，HCV治疗反应率为1型38-52%， 而2、3型则可以达到90%。,丙型肝炎病毒,丁型肝炎病毒,单股负链RNA。 3个基因型需与HBV共生才能复制的缺陷病毒。 型全球分布，暴发型肝炎发生率较高。型流行于日本、亚洲北部和台湾，型仅见于南美。 可检测标志物：HDAg、抗-HD、HDV RNA,返回,发病机制,免疫反应是引起肝损害的重要原因 无症状携带者的发生可能和感染年龄小、免疫功能尚未健全、家族遗传基因等
10、因素有关，常为免疫应答低下，长时间、持续呈免疫耐受状态。 重型乙肝患者：机体的强免疫应答是肝细胞大块坏死的重要原因。,病理生理,黄疸：肝细胞性 肝性脑病：与血氨及其他毒性物质，氨基酸比例失调有关。 出血：凝血因子合成减少、脾抗、DIC 腹水：钠潴留、门脉高压、低蛋白血症 肝-肾综合征：肾血流量下降 肝-肺综合征：动-静脉分流、内毒素血症,病毒性肝炎临床分型,潜伏期,1甲型肝炎潜伏期平均为 30 d（15-45 d）； 2乙型肝炎潜伏期平均为 70 d（28-180 d）； 3丙型肝炎潜伏期平均为 60 d（15-150 d）； 4戊型肝炎潜伏期平均为 40d（l0-75 d）； 5丁型肝炎的潜
11、伏期尚未确定，可能相当于乙型肝炎的潜伏期。,一、急性型,急性黄疸型肝炎：黄疸前期：发热、食欲不振、恶心、右季肋痛黄疸期：尿色加深、皮肤黄染、肝肿大恢复期：黄疸消失、肝功能恢复 急性无黄疸型肝炎：症状较轻、大多有肝大、触痛和叩痛、肝功能异常,二、慢性型,慢性肝炎病史超过半年，或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HBsAg携带史，本次又因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者。发病日期不明或虽无肝炎病史，但肝组织学检查符合慢性肝炎改变的。,返回治疗章节,三、肝衰竭,急性肝衰竭：2周以内出现级及以上肝性脑病。出现严重消化道症状、进行性黄疸、出血倾向、肝进行性缩小。 亚急性肝衰竭：起病226周以内出现精
12、神、神经症状。病程较长，可达数月。存活者1/3发展为肝炎后肝硬化。 慢加急性肝衰：慢性肝病基础上，急性亚急性肝功能失代偿临床症候 慢性肝衰竭：肝硬化基础上，肝功进行性,四、淤胆型肝炎,主要表现为较长期（超过3周）肝内梗阻性黄疸。 黄疸三分离：消化道症状轻，ALT上升幅度低，凝血酶原时间延长或凝血酶原活动度下降不明显而与黄疸重呈分离现象。,诊断,流行病学资料：接触史 临床表现：症状、体征、起病时间 实验室检查：肝功能、肝炎标记物阳性、超声影像、肝组织学,慢性乙肝病毒感染类型,HBeAg阳性乙肝：HBsAg、DNA、HBeAg阳性；抗Hbe阴性 HBeAg阴性乙肝：HBsAg、DNA阳性，HBeA
13、g阴性 隐匿性慢性乙肝：HBsAg阴性，DNA阳性，抗HBs、抗Hbe和或抗HBc阳性，20%均阴性有慢性乙肝临床表现，除外其他肝损害。 携带者,返回疫苗章节,鉴别诊断,黄疸鉴别：溶血性、梗阻性、肝细胞性 肝损害相关鉴别其它病原微生物感染酒精、药物、有毒食物、自身免疫性隐性遗传铜代谢障碍wlison病 在急性重型肝炎中，需与妊娠急性脂肪肝鉴别：1、上腹痛 2、胰腺损害 3、肾损害4、出血倾向5、血尿酸与BUN升高不成比例 6、DIC证据 7、超声呈脂肪肝波形8、血糖可降至正常值的l/31/2,返回,传播途径,甲型病毒性肝炎：经粪口途径传播，不能通过胎盘传给胎儿。但妊娠晚期患病，分娩过程中接触母
14、体血液或受粪便污染可使新生儿感染。,乙型、丙型、丁型肝炎流行病学,传染源：急、慢性肝炎患者和病毒携带者 传播途径： 乙肝：1、血液和血制品，2、母婴传播，3、破损的皮肤粘膜，性接触，生活中的“微创伤口”是密切接触感染乙肝的途径。 丙肝：输血和血制品，还存在经皮传播 丁肝：与乙肝相似,乙肝父婴传播,我国国内研究：161对母亲HBsAg阴性，父亲阳性，所生新生儿16例感染。且HBV C区基因同源性99100% Ali等用乙肝患者精子和金仓鼠卵受精，病毒探针检测证实，含乙肝DNA的精子可以顺利完成受精过程。,母婴传播途径,宫内传播 1、经胎盘传播；屏障受损，母血渗漏 2、精子传播 3、乙肝病毒感染的
15、单核细胞通过胎盘屏障。 产时传播：占40%-60% 产后传播：母亲唾液及母乳喂养。,丙型病毒性肝炎母婴传播,晚期妊娠患丙肝，约2 /3发生母婴传播。 文献报道仅当母血中丙肝RNA滴度高时才发生母婴传播。 许多发生宫内感染的新生儿在出生后1年内自然转阴。,如何与乙肝病毒感染者相处,一般接触（即无血液暴露的接触）不会感染。如：握手、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所。 夫妻密切接触，配偶未接种疫苗，使配偶成为慢性乙肝的几率仅为6% 乙肝不会通过消化道传播。 经吸血昆虫（蚊、臭虫等）传播，未被证实。,易感人群,普遍易感 甲型肝炎：感染后可产生持久免疫力，再感染者极少。 其他可获得一定的免疫力,返回,
16、并发症,肝性脑病、自发性腹膜炎 上消化道出血 肝肾综合征(hepatorenal syndrome)、浮水 肝硬化：免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关， 肝癌：肝硬化患者中年发生率17%。HBeAg阳性和/或HBV DNA 2,000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）、年龄大、男性、ALT水平高是肝硬化和HCC发生的显著危险因素,预后,甲型、戊型肝炎多不转为慢性 妊娠晚期合并戊型病死率1040% 乙肝1040%发展成慢性或携带， 丙肝慢性化率5085% 慢性乙肝自然转阴：未治疗，HBsAg转阴，抗HBs阳性。转阴率每年约12%。转阴2个高峰时期：102
17、0岁，每年约为2.7%；50岁以后，每年6.6%.,防御系统: 免疫反应,防御系统取胜恢复,不分胜负 “慢性游击战”慢性肝炎,防御系统对 病毒不予理采病毒携带者,肝脏,乙型肝炎的预后,乙肝病毒,返回,治疗,治疗原则,以休息、适当营养为主，辅以适当药物，避免各种因素导致肝损害。 区别急性与慢性肝炎 乙型肝炎：最大限度长期抑制或清除HBV，延缓或阻止疾病进展。 丙型肝炎：应强调早期（证实为初始感染半年内）进行抗病毒治疗。,慢性肝炎定义,治疗药物,抗病毒药物 干扰素（IFN）：IFN-，不存在耐药通过产生抗病毒蛋白，抑制病毒复制。 分类：普通干扰素（短效）聚乙二醇干扰素（长效） 核苷类似物：存在耐药
18、可能通过对病毒的聚合酶或逆转录酶的抑制。 包括：恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定、阿德福韦,治疗药物,免疫调节：胸腺素1 抗肝细胞损害：甘草甜素、水飞蓟素、磷脂酰胆碱、山豆根五味子制剂：联苯双酯，双环醇（只降ALT，不降AST）适用于轻度ALT升高和肝病恢复期。 促蛋白合成：马洛替酯 抗纤维化：缺乏肯定有效药物。丹参、冬虫夏草,其他治疗,一般支持疗法 对症治疗 人工肝 肝移植,乙肝抗病毒治疗相关名词,维持应答：HBV DNA血清学低于检测水平，HBeAg血清学转换； 完全应答：对于HBsAg缺失的维持或持续应答。 持久应答：停药后未发生临床复发。 病毒学复发：治疗停止时，血清学HBV DNA200
19、0IU/ml 临床复发：病毒学复发及ALT 2XULN DNA水平2103IU/ml=104拷贝/ml,乙肝抗病毒治疗相关名词,理想终点：患者发生HBsAg血清学消失或转换，且ALT复常。 满意终点：患者经治疗后获得持续应答，达到HBeAg血清学转换及HBV DNA检测不到（PCR法），且ALT复常。 次预期终点：患者通过维持治疗来达到血清病毒阴转或低水平复制且ALT复常。即在不停药的情况下达到为此应答。,慢性乙肝抗病毒治疗,适应症：a、HBV-DNA105拷贝/ml，（HBeAg阴性者为 104拷贝/ml），b、ALT 2ULN，如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素2ULN，c、A
20、LT 2ULN，肝组织KnodellHALL 4或 G2炎性坏死。A+（B或C），如不符合标准，HBV-DNA持续阳性，且ALT异常也应考虑抗病毒。 代偿期肝硬化：HBeAg+104；HBeAg-103 失代偿期肝硬化：只要检测DNA,乙肝治疗终点,将HBeAg血清学转换作为满意的治疗终点。 欧洲肝病学会指南建议：HBeAg血清学转换后巩固治疗6-12个月，HBV DNA持续检测不到，可以停药。 美国和亚太指南建议： HBeAg血清学转换后巩固治疗6个月，HBV DNA持续检测不到，可以停药。 我国2010年指南建议：转换后，再巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变，且总疗
21、程已达2年者，可考虑停药。,乙肝病毒携带者,慢性丙型肝炎治疗,适应症：凡血清HCV-RNA阳性。且无抗病毒治疗禁忌症。 血ALT不作为抗病毒的决定性指标。,丙型肝炎病毒学应答,快速病毒学应答（RVR）：4周时血清HCV RNA定量检测低于最低检测限。 早期病毒学应答（EVR）：12周时血清HCV RNA定性检测阴性（或定量检测小于最低检测限），或定量检测降低2个对数级（log）以上。 持续病毒学应答（SVR）：治疗结束至少随访24周时，定性检测HCV RNA阴性（或定量检测低于最低检测限。,丁型肝炎,IFN-是目前唯一可被选择用于慢性丁型肝炎的药物。剂量宜大，疗程宜长。 停止治疗后，6097%
22、复发。 以保肝对症治疗为主。 丁型肝炎较单纯乙肝更易慢性化和重型化。,预防,控制传染源 切断传播途径 保护易感者,疫苗,甲肝和乙肝疫苗 禁忌症：对疫苗成分过敏者；严重发热性疾病；免疫缺陷或接受免疫抑制剂者 妊娠期需权衡利弊；哺乳期尚无临床评估,乙肝疫苗,一般接种时间：0，1，6个月。新生儿越早越好。加速程序（0，1，2，12个月） 特殊情况：0，7，21天，第12个月。 可能感染：疫苗联合乙肝免疫球蛋白，启用快速免疫程序。（在不同部位注射） HBsAg阳性母亲所生新生儿：尽早（12h内）使用乙肝免疫球蛋白，同时在不同部位接种疫苗。,乙肝疫苗加强免疫,目前国内未制定统一加强免疫方案。 学龄期接种
23、超过5年的，加强免疫5g/次，共2次，间隔1个月。 成人尤其高危人群，加强免疫10g/次，共2次，间隔1个月。 指标：抗-HBs阴性或滴度10mIU/ml。,隐匿性慢性乙肝定义,意外暴露处理,立即检测：HBV DNA 、乙肝两对半、肝功能 已接种过疫苗，抗HBs10IU/L，可不进行特殊处理。 未接种过疫苗，或免疫水平不确定：应立即注射HBIG200-400IU，同时不同部位接种疫苗。,母婴传播预防,有甲型病毒性肝炎密切接触史的孕妇，接触后7d内可肌内注射丙种球蛋白2-3ml。其新生儿出生时及出生后1周各注射1次丙种球蛋白，急性期禁止哺乳。,乙型病毒性肝炎预防,孕前急性感染治愈后2年再孕。据报
24、道，父亲患病，母亲预防接种，约90%婴儿出生后获得被动抗HBs。 新生儿预防免疫： 1、主动免疫：出生后24h疫苗30g，后1、6个月各10g。 免疫率达75% 2、被动免疫：出生后注射免疫球蛋白0.5ml，生后1、3个月各注射0.16ml/kg。 免疫率达71% 3、联合免疫：出生6h内和生后3-4周各肌注100U球蛋白，联合疫苗接种。 免疫率达95%,乙型病毒性肝炎预防,产后哺乳：母血HBs-Ag、HBe-Ag、抗HBc 3项阳性及后2项阳性均不宜哺乳。乳汁中病毒DNA阳性者不宜哺乳。,丙型肝炎母婴传播预防,尚无特异免疫方法。 1、减少医源性感染 2、丙种球蛋白进行被动免疫 3、对抗丙型肝炎病毒抗体阳性母亲所生的婴儿，在1岁前注射免疫球蛋白。,返回,
