1、侵袭性肺部真菌病的诊疗思考 -CT的非特征性改变对IPA的诊断价值及临床应用,IPA的认识历程及流行趋势,1. Rankin NE, et al. Br Med J 1953; 1: 918-919; 2. Kousha, M et al. Eur Respir Rev 2011; 20(121): 156174 3. Chamilos G, et al. Haematologica 2006; 91: 986989; 4. Nucci M, et al. Haematologica. 2013; 98(11): 1657-1660; 5. Maertens J, et al. Cancer
2、2009; 115(2): 355-362; 6. Nucci M, et al. Clin Infect Dis. 2010; 51(11): 1273-1280,1953年，英国医生Rankin NE首次描述了侵袭性肺曲霉病（IPA）1,2,一项在美国德克萨斯Anderson癌症中心进行的尸检研究（1989-2003年）显示：恶性血液病患者中，侵袭性曲霉感染更常见3,IPA的死亡率高4 42天死亡率：40.8%（Maertens J, et al. 2009）5 90天死亡率：42.0%（Nucci M, et al. 2010）6,早期常规CT检查 显著缩短IPA诊断时间，降低死亡率,C
3、aillot BD, et al. J Clin Oncol. 1997;15:139-147,法国某医院对37名血液病患者进行的回顾性研究：其中23名组织学证实、另有14名临床诊断为侵袭性肺曲霉病。该医院在1991年10月以后，对肺部X线检查有浸润表现的粒缺伴发热患者全部早期进行肺部CT检查，比较不同诊断策略对患者生存率的影响。,Thus, medial imaging and serum galactomannan antigen currently constitute the basis of the screening approach, although they both hav
4、e some limitations in specificity. 影像学检查和血清GM抗原检测是目前诊断IPA的基础，尽管它们都尚有不足。,Desoubeaux G, et al. Med Mal Infect. 2014;44(3):89-101,IPA的诊断：更新和推荐 (2014，法国),通过对现有各种诊断手段进行分析，得出结论：,回归临床， 如何通过影像学表现诊断IPA？,IPA：CT的特征性表现 （2008 EORTC/MSG IFD诊断标准 & 2014中国血液病患者IFD诊疗指南）,胸部CT检查至少存在以下三项之一1,2： 致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征(halo sign
5、)； 空气新月征 (Air-crescent sign) 空洞形成 (Cavity),Pauw BD, et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:18131821; 中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页; 3. Park SY, Journal of Infection 2011;63:447-456,CT的特征性改变对IPA具有重要诊断价值,结果显示：35例患者后续组织学证实了曲霉感染；这意味着，特征性CT改变对IPA的阳性预测率高达90%；,Yeghen T, et al. Clin Infec
6、t Dis. 2000;31(4):859-68,英国伦敦某医疗中心的一项前瞻性研究；87例血液科IPA患者*；39例患者因为胸部CT提示曲霉感染（至少出现以下一种CT改变：Halo Sign、空洞等），而进行了肺切除术；,IPA诊断： 手术后组织学诊断，活检诊断，尸检诊断； 影像学诊断：有IPA高危因素，同时胸部CT有1项特征性改变，且发热对抗生素无反应； 微生物学诊断：有临床病程，影像学表现支持IPA，至少从痰或BAL标本中培养出曲霉，但缺乏进一步的组织学证据； 细胞学诊断：有临床病程，影像学表现与IPA匹配，相关部位的曲霉细胞学检查阳性，但缺乏进一步的组织学证据；,Halo Sign是临
7、床诊断IPA的特征性表现,1. Desoubeaux G, et al. Med Mal Infect. 2014;44(3):89-101；2. Greene RE, et al. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-379；,Halo Sign的组织学特征2,法国医生Caillot等人在2001年首先描述了Halo Sign1目前认为Halo Sign出现早，对IPA诊断有重要提示意义，特别是粒缺患者1,文献报道IPA患者中Halo sign的发生率,1. Greene RE, et al. Clin Infect Dis 2007; 44(3): 373379;
8、 2. Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837 3. Caillot D, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(1): 253-259; 4. Caillot BD, et al. J Clin Oncol. 1997;15:139-147,Greene, et al1 (N=235),百分比（%）,Bergeron, et al2 (N=55),Caillot, et al3 (N=25),第1天,第3天,Caillot, et al (N=37),1. 235例确诊或临床诊断为IPA的患者，86%为血液学免疫
9、抑制的患者（白血病：N=116；allo-HSCT：N=57；其他：N=30） 2. 55例根据EORTC/MSG标准（2008），诊断为确诊或临床诊断IPA的患者（急性白血病：N=22；allo-HSCT：N=23；其他：N=10） 3. 25例粒缺且手术证实为IPA的血液科患者，其中92%为急性白血病 4. 37例血液病患者的回顾性研究：其中23名组织学证实、另有14名临床诊断为IPA（急性白血病：N=32）。,但为何临床中Halo Sign的比例没有那么高？,CT检查的时机？不同的患者类型有不同的CT表现？医生的读片差异？其他？,几项临床研究的启示,日 本,意大利,美 国,美国研究：评估
10、非特征性CT改变的临床意义,Nucci M, et al. Clin Infect Dis 2010:51:1273-80,美国阿肯色州大学医学院骨髓瘤研究与治疗中心进行的回顾性研究； 2003.1-2009.12间的125例次患者，其中91%为多发性骨髓瘤； 根据EORTC-MSG标准，分为两组：,对照组,病例组,确诊或临床诊断：符合以下任意一项CT的特征性改变：,致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征；空洞形成；,血清GM（+）,不符合上述3项CT特征性病变，但有肺部侵袭性病变(pulmonary infiltrates) ：,血清GM（+）,研究结果1. CT的非特征性特征性改变，
11、普遍存在,特征性CT改变 （N=83）,致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征空洞形成,非特征性CT改变（N=42）,实变（51%）毛玻璃浸润（66%）胸腔积液（23%）,非特征性改变的患者中有26例后续复查了肺部CT（平均中位时间13.5天）：42.3%患者(N=11)变为特征性改变,Nucci M, et al. Clin Infect Dis 2010:51:1273-80,研究结果2. CT非特征改变 vs. 特征性改变患者的临床特征基本类似,非特征性vs. 特征性,粒缺和严重 粒缺时间更短,特征性 （N=83）,非特征性 （N=42）,研究结果3. CT的非特征性 vs. 特征
12、性改变，生存率类似,非特征性,特征性,无论CT特征性 or 非特征性改变，最常用的抗真菌药物是伏立康唑（占62%）,90天累积生存率：非特征性-68%特征性-53%两组无显著差别（P=0.08）,Nucci M, et al. Clin Infect Dis 2010:51:1273-80,意大利研究：评估非特征性CT改变的临床意义,意大利某医疗中心进行的回顾性研究； 2006.2-2011.1间的109例患者 化疗的急性髓性白血病（AML，N=56） 淋巴增生性疾病（LD，N=31） Allo-SCT（N=22） 根据EORTC-MSG标准，分为两组：,Girmenia C, et al.
13、Clin Microbiol Infect 2012; 18: 990-996,对照组,病例组,符合以下任意一项CT的特征性改变：,致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征空洞形成,微生物标准：血清GM（+）或培养分离出曲霉,不符合上述3项CT特征性病变，但有肺部侵袭性病变(pulmonary infiltrates) ：,实变毛玻璃样改变小结节（1cm）,微生物标准：血清GM（+）或培养分离出曲霉,研究结果1. CT的非特征性特征性改变，普遍存在,Girmenia C, et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 990-996,中位随访15天后，51.
14、5%的非特征性特征性CT改变，其中： AML（42.9%）、LD（50%）、 allo-SCT（63.6%）,Girmenia C, et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 990-996,P=0.2,P=1.0,P=0.5,P=0.07,1月累积生存率,P=0.2,P=0.5,P=0.7,P=0.3,3月累积生存率,研究结果2. CT的非特征性 vs. 特征性改变， 1月和3月累积生存率总体相似,日本研究： 通过CT发现Halo Sign出现前的影像学征象,Kyo K, et al. Program and Abstract of the 52 Inte
15、rscience Coference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2012; Abstract M-1226,日本广岛某医疗中心（2010.10-2011.10）进行的研究； 入选了30例无IPA病史、接受积极化疗的急性白血病患者：临床诊断为IPA（GM0.5，且CT提示IPA）,GM：一周2次； CT：1. 入院时/随访时每周1次； 2. 如发热38.5，24小时内复查CT；3. 如发热没有改善，每3天复查一次CT； 4. 如GM0.4，复查CT；,检查频率,患者平均进行了8次CT检查；所有30名(100%)患者起初都表现为非特征性的CT
16、改变（气道侵袭性）；,研究结果,小 结：不同的研究，共同的发现,Nucci M, et al. Clin Infect Dis 2010:51:1273-80; Girmenia C, et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 990-996 Kyo K, et al. Program and Abstract of the 52 Interscience Coference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2012;Abstract M-1226,发现1. CT的非特征性特征性改变：普遍存在,发现2. CT
17、的非特征性 & 特征性改变：临床预后相似,CT的特征性 & 非特征性改变： 关系何在？,一项动物研究的启示,免疫抑制的兔模型（阿糖胞苷 & 甲基泼尼松龙）往支气管内滴入烟曲霉孢子取肺组织，进行病理切片,Hope WW, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54(11): 4879-4886,肺组织病理切片： IPA是一个动态变化的过程，气道侵袭早于血管侵袭,肺泡巨噬细胞吞噬孢子,炎症浸润、孢子萌发、菌丝形成,肺动脉闭塞,Hope WW, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54(11): 4879-48
18、86,早期炎症,支气管和肺泡累及,血管侵袭,肺梗死,气道-血管侵袭性IPA的演变过程,Hope WW, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54(11): 4879-4886,IPA的CT表现：血管侵袭性 & 气道侵袭性,Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,血管侵袭性,气道侵袭性,至少一个有halo sign的结节，无任何气道侵袭的特征,小叶中心的小结节，有或无树芽征，无halo sign的结节,从“病生机制”到“CT改变”： 一个新的IPA演变模型的提出（2013年）,Nucci M,
19、 et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-1660,CT的特征性 & 非特征性改变： 是何关系？,进一步的探索,血管侵袭性 vs.气道侵袭性CT改变： 一项法国的前瞻性研究 (2012),Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,入选根据EORTC/MSG标准（2008），诊断为确诊或临床诊断侵袭性曲霉病的患者（N=55）基线时所有患者均行胸部HRCT检查，并在HRCT检查24小时内进行纤维支气管镜检查研究目的：1. 评估患者特征与HRCT表现的关系；2. 评价患者特征与真菌学检查的关系；,CT表现和
20、临床特征相关性,A：allo-HSCT* (N=23),B：AL (N=22),C：其他 (N=10),P=0.0002 (A vs. B),P=0.005 (B vs. A) P=0.005 (B vs. C),P=0.0007 (A vs. B) P=0.14 (A vs. C),P=0.005 (B vs. A) P=0.048 (B vs. C),Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,* allo-HSCT的患者：移植到发生IPA的时间132天,胸部CT表现与基础疾病相关性,其他包括：淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、
21、骨髓增生异常综合征、毛细胞白血病血管侵袭性：至少一个有halo sign的结节，无任何气道侵袭的特征，可有其他征象气道侵袭性：小叶中心的小结节，有/无树芽征，无halo sign的结节，可有其他征象非血管 & 气道侵袭性：有/无halo sign的实变、有空腔形成的实变、无halo sign的大结节，或/无空气半月征,AL患者为主(P=0.01),非AL患者为主(P=0.049),Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,备注：从移植到发生IPA的中位时间为132天。,胸部CT表现与患者的白细胞计数相关性,*：至少一个有halo sign
22、的结节，无任何气道侵袭的特征#：小叶中心的小结节，有/无树芽征，无halo sign的结节,Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,83%,46%,P=0.043,至少有1个气道侵袭征象的患者,曲霉分离率（%）,没有气道侵袭征象的患者,另外，对11名有血管侵袭、且有呼吸道标本的患者进行分析： 9人呼吸道标本中未分离到曲霉菌 只有2人分离到曲霉菌,气道侵袭性CT表现-呼吸道标本曲霉分离率更高,Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,合并IPA的血液病患者，呼吸道标本中曲霉菌分离率与
23、基础疾病和白细胞计数有关；CT表现气道侵袭性疾病，真菌学检查更容易为阳性结果。移植、非急性白血病、白细胞计数100/mm3气道侵袭性IPA相对多见；AL合并白细胞计数100/mm3的血管侵袭性更常见,小结：血管侵袭性 vs.气道侵袭性研究结果,Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,不同患者类型的气道-血管IPA的演变模型,Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-1660,Bronchial phase,Angioinvasive phase,侵袭性肺部真菌病的诊疗思考,1. 重视
24、非特征性CT改变在IPA诊断中的价值,对于新提出的CT的非特征性改变特征性改变的演变模型（非特征性CT改变-让IPA早现端倪？），尚待进一步论证；但鉴于IPA的高死亡率，CT出现非特征性改变时，同样需要高度重视，积极考虑启动抗真菌治疗；,中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,肺部IFD诊断分层和抗真菌治疗策略,非特异性CT表现 气道？,CT特异性表现 血管,支气管镜 + BAL-GM + 真菌学分离,血GM试验 + CT引导的肺部活检？,未确定 - 诊断驱动治疗,拟诊 - 诊断驱动治疗,2. 优化IPA的诊疗流程,AGIHO(2012)：IPA的
25、诊疗流程,Annals of Oncology 23: 823833, 2012,NCCN：IPA的诊疗流程,JNCCNJournal of the National Comprehensive Cancer Network | Volume 11 Number 8 | August 2013,Positive-a: microbiologic and/or histopathologic tests; development of nodular infiltrates, with discrete nodule, nodule with halo, or cavitary lesion;
26、or any infiltrate with positive BAL GM or other mold biomarker assay.Negative-b: absence of nodular infiltrate, any infiltrate with positive BAL or serum GM assay; positive respiratory culture for mold; Negative-c: No infiltrates + neg biomarkers - low clinical suspicion.,小 结,曲霉感染主要发生在肺部（80%），而CT是肺部IFD的重要提示：非特异性/特异性-反映真菌侵袭肺部的不同方式或不同阶段非特异性特异性：- 对应不同诊断级别-治疗必要性-相应治疗策略 非特异性（未确定）病例：需要更多临床研究- 强调：支气管镜检 + BAL-GM/真菌学检查 启示：临床发现肺部CT异常，要积极考虑曲霉感染的可能，及早干预，选用肺部浓度高且对于曲霉疗效佳的药物，如威凡。,THANKS,
