1、高血压的“立体化”管理,目录,从高血压指南变迁看高血压的“立体化”管理 ARB替米沙坦，更优化管理诊室血压、家测血压及动态血压 ARB替米沙坦在中国首获降低心血管风险适应症 替米沙坦卓越的24小时强效降压与心血管保护作用源于独特分子结构,2013指南年： 2013 ESC/ESH 震撼发布， JNC8高血压指南即将出炉,2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension http:/www.theheart.org/article/1553901.do?utm_medium=email&utm_source=2
2、0130620_heartwire&utm_campaign=newsletter,2013年6月14日，在意大利米兰举行的欧洲高血压领域规模最大的大会ESH年会上，具有里程碑式意义的高血压临床管理指南即2013ESH/ESC高血压指南正式发布！,指南指引着高血压治疗的方向,1733,第一次 测量血压,罗斯福死于 继发于高血压的卒中,1945,与高血压的斗争仍将继续 GUIDELINE 在这场战斗中发挥着重要的作用 经验的凝结，实践的方向,1970,2010,血压数值的控制,1990,整体心血管风险的控制,JNC,WHO,ESC/ESH,中国高血压防治指南,2013,回顾高血压指南变迁： 形成
3、4大体系,WHO,JNC,ESC/ESH 2009再评价,2013,ESC/ESH,各国,最新指南,随指南变迁，高血压管理不断细化、优化,降低血压 保护靶器官 减少心脑血管事件,血压本质：DBP,心血管综合征,血压分级：轻中重度,1、2、3级,血压测量：诊室血压,诊室血压 家测血压 动态血压,风险评估：危险因素,危险因素 亚临床靶器官损害 心脑血管疾病,治疗目标：降低血压,目标血压：DBP90,根据整体心血管风险划分个体化目标血压值,降压治疗措施决定因素： 血压水平,综合考虑血压水平和心血管风险,截止2010年，指南推荐的血压管理理念 主要为不断优化的“平面化”二维管理,100,120,140
4、,160,180,200,分级,70,80,90,100,110,120,舒张压，mm Hg,收缩压，mm Hg,分期,无血管或靶器官损害,有血管或靶器官损害,血管或靶器官并发症,既往指南在仍以诊室血压为诊断标准的基础上 更强调ABPM和HBPM的监测价值,2007 ESC/ESH,尽管诊室血压应作为标准，但ABPM可提高对患者心血管风险的预测,家测血压较诊室血压更能预测靶器官损伤进展及心血管风险,2010 中国高血压防治指南,Mancia G, et al. Eur Heart J. 2007 Jun;28(12):1462-536. 中国高血压防治指南2010. 中华心血管病杂志. 201
5、1, 39(7):579-616,随后，NICE和加拿大指南推荐 ABPM 和HBPM可用作高血压诊断的依据,2010 NICE指南,2011加拿大高血压指南,2011 NICE指南: 首次正式推荐优选ABPM诊断高血压,2010 NICE,若诊室血压140/90mmHg，须行ABPM以确诊高血压,http:/www.theheart.org/article/1267237.do,著名心血管网站 theheart.org 的一篇评论指出： ABPM更经济有效，其地位在最新NICE指南中得到提升,2011加拿大高血压指南推荐 ABPM和HBPM均可作为高血压诊断的依据,2013年1月，Hyper
6、tension杂志发表 基于结局导向的家庭血压阈值,一项国际多中心队列研究，平均随访8.3年，纳入6470例高血压患者，分别测量家庭和诊室血压，通过对患者进行多因素调整分析，测定家庭血压阈值，在此阈值下，分别与诊室测量的1级(120/80mmHg)、2级(130/85mmHg)高血压前期、 1级高血压(140/90mmHg)或2级高血压(160/100mmHg)的10年心血管风险相似,结局导向的家庭血压阈值分别为 1级高血压前期：120/75mmHg 2级高血压前期：125/80mmHg 1级高血压： 130/85mmHg 2级高血压： 145/90mmHg,现有高血压指南对家庭血压目标值的推
7、荐仅限于1级高血压，为135/85mmHg,Niiranen TJ, et al. Hypertension. 2013 Jan;61(1):27-34.,基于上述新进展，目前已经形成 高血压分级、分类、分期的“立体化”三维管理理念,100,120,140,160,180,200,诊室 血压,家测 血压,动态 血压,分级,70,80,90,100,110,120,舒张压，mm Hg,收缩压，mm Hg,分期,分类,无血管或靶器官损害,有血管或靶器官损害,血管或靶器官并发症,目录,从高血压指南变迁看高血压的“立体化”管理 ARB替米沙坦，更优化管理诊室血压、家测血压及动态血压 ARB替米沙坦在中
8、国首获降低心血管风险适应症 替米沙坦卓越的24小时强效降压与心血管保护作用源于独特分子结构,100,120,140,160,180,200,诊室 血压,家测 血压,动态 血压,分级,70,80,90,100,110,120,舒张压，mm Hg,收缩压，mm Hg,分期,分类,无血管或靶器官损害,有血管或靶器官损害,血管或靶器官并发症,高血压分级、分类、分期的立体化管理理念,准确测量血压，使用普遍有效的降压药物,全面测量不同时间的血压，选择优化降压的药物,综合测量血管与靶器官的结构与功能，选择强适应症药物,BMJ. 2003. 326:1427-31.,纳入354项RCT的荟萃分析显示， 在5大
9、类常用降压药物中，ARB降压疗效突出,该项Meta分析纳入354个随机、双盲、安慰剂对照研究，共56000名受试者,纳入17万加拿大高血压患者数据的真实世界研究显示 以ARB为基础的联合治疗方案血压达标率更高,以ARB为基础的联合方案组,血压达标率,以非ARB为基础的 联合方案组,P=0.004,0,Petrella R, et al. Clin Ther. 2011, 33(9):1190-1203.,一项回顾性分析，纳入加拿大西南安大略省基层医疗数据库中17万例18岁、且坚持降压药物治疗9个月的高血压患者，旨在比较以ARB为基础的降压治疗方案与非ARB的降压治疗方案，在真实世界中的降压疗效
10、,24小时动态血压结果显示， 替米沙坦较缬沙坦更显著降低清晨血压,White WB, et al. Am J Hypertens. 2004 Apr;17(4):347-53.,一项随机、双盲研究，纳入490例轻中度高血压患者，随机接受替米沙坦40-80mg/d或缬沙坦80-160mg/d 治疗8周，比较二者对24小时动态血压的降压疗效,缬沙坦80-160mg (n=246),*P0.05 vs 缬沙坦,*,收缩压,舒张压,替米沙坦40-80mg (n=244),血压降幅(mmHg),*,最后6小时,收缩压,舒张压,血压降幅(mmHg),*,早上6:00-中午12:00,*,24小时动态血压结
11、果显示， 替米沙坦漏服后24小时的降压疗效较缬沙坦更优,Lacourcire Y, et al. Blood Press Monit. 2004 Aug;9(4):203-10.,一项多国、随机、双盲、强制滴定研究，纳入930例轻中度高血压患者，随机接受替米沙坦40-80mg/d或缬沙坦80-160mg/d 治疗8周，比较二者漏服24小时的降压疗效,家测血压结果显示， 替米沙坦较氯沙坦显著降低清晨和夜间血压,Nishimura T, et al. Clin Exp Hypertens. 2005, 27(6):477-89.,纳入72例30岁以上的日本原发性高血压患者，分别接受替米沙坦、坎地沙
12、坦、氯沙坦和缬沙坦治疗4周。比较四者的降压效果,氯沙坦25-100mg (n=18),*P0.05 vs 氯沙坦,#,收缩压,舒张压,替米沙坦10-40mg (n=18),血压降幅(mmHg),#,清晨,收缩压,舒张压,血压降幅(mmHg),夜间,*,# P0.01 vs 氯沙坦,24小时动态血压结果显示， 替米沙坦较氯沙坦显著降低各时段血压,Mallion J, et al. J Hum Hypertens. 1999;13(10):657-64.,一项多国家、多中心、双盲和双模拟的随机对照研究，233名轻度至中度高血压患者分别用美卡素和氯沙坦治疗6周， 比较二者的降压效果,诊室血压结果显示
13、， 替米沙坦较氯沙坦显著提高降压有效率,Mallion J et al. J Hum Hypertens. 1999 Oct;13(10):657-64.,一项多国、多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组研究，纳入223例轻中度高血压患者，随机接受替米沙坦40mg/d、80mg/d或氯沙坦50mg/d 治疗6周，比较二者的降压疗效,*P0.05 vs 氯沙坦,替米沙坦40mg (n=57),诊室SBP有效率(%),替米沙坦80mg (n=54),氯沙坦50mg (n=57),*,替米沙坦40mg (n=57),诊室DBP有效率 (%),替米沙坦80mg (n=54),氯沙坦50mg (n=57)
14、,*,袖带收缩压自基线下降10mmHg；袖带舒张压90mmHg，或袖带舒张压自基线下降10mmHg,家测血压结果显示， 替米沙坦较坎地沙坦更显著降低夜间血压,Nishimura T, et al. Clin Exp Hypertens. 2005, 27(6):477-89.,纳入72例30岁以上的日本原发性高血压患者，分别接受替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦和缬沙坦治疗4周。比较四者的降压效果,坎地沙坦2-12mg (n=18),*P0.05 vs 坎地沙坦,*,收缩压,舒张压,替米沙坦10-40mg (n=18),血压降幅(mmHg),家测血压结果显示， 替米沙坦较奥美沙坦更显著降低清晨血压,S
15、asaki T, et al. Hypertens Res. 2008, 31(5):921-9,清晨SBP(mmHg),替米沙坦 40mg/d,奥美沙坦 20mg/d,*P0.005 vs. 基线 #P0.01 vs. 奥美沙坦,替米沙坦40mg/d,清晨DBP(mmHg),替米沙坦 40mg/d,奥美沙坦 20mg/d,*P0.05 vs. 基线 #P0.05 vs. 奥美沙坦,0,0,基线,第3个月,第6个月,基线,第3个月,第6个月,替米沙坦40mg/d,一项开放标签研究，纳入20例伴慢性心衰和代谢综合征的高血压患者，研究前接受替米沙坦40mg/d治疗3个月以上，研究开始时换用奥美沙坦
16、20mg/d治疗3个月，随后再换用替米沙坦40mg/d治疗3个月。比较二者的降压疗效,目录,从高血压指南变迁看高血压的“立体化”管理 ARB替米沙坦，更优化管理诊室血压、家测血压及动态血压 ARB替米沙坦在中国首获降低心血管风险适应症 替米沙坦卓越的24小时强效降压与心血管保护作用源于独特分子结构,心/脑血管 死亡,终末期心脏病 脑损害 & 痴呆,终末期 肾病,危险因素 糖尿病 高血压,内皮 功能障碍,微量 白蛋白尿,充血性心衰 再发卒中,肾性 蛋白尿,大量 蛋白尿,Adapted from Dzau, Braunwald. Am Heart J 1991;121:12441263.,心肌梗死
17、 & 卒中,动脉粥样硬化 和左室肥厚,心室扩大 充血性心衰,重塑,ONTARGET TRANSCEND,VALUE LIFE CHIEF NAVIGATOR,RENAAL IDNT IRMAII MARVAL DROP ORIENT,VAL-HEFT I-PRESERVE CHARM ELITE,MOSES,VALIANT OPTIMAL,ROADMAP,大多数ARB的心肾事件链研究的 阳性结果主要集中在肾脏保护,ARB的心血管保护研究 结果不一致,5.2.1.4 Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor
18、 blockers Both classes are among those most widely used in antihypertensive therapy. Some meta-analyses have suggested that ACE inhibitors may be somewhat inferior to other classes in preventing stroke 284,395,421 and that angiotensin receptor blockers may be inferior to ACE inhibitors in preventing
19、 myocardial infarction 424 or all-cause mortality 393. The hypothesis raised by these meta-analyses has been undermined by the results of the large ONTARGET, directly comparing outcomes under treatment with the ACE inhibitor ramipril and the angiotensin receptor blocker telmisartan (section 5.2.2.2)
20、. ONTARGET has shown telmisartan not to be statistically inferior to ramipril as far as incidence of major cardiac outcomes, stroke and all-cause death is concerned. ONTARGET has also disproved the hypothesis that the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activity of telmisartan may rend
21、er this compound more effective in preventing or delaying onset of diabetes: incidence of new diabetes was non-significantly different between telmisartan and ramipril in ONTARGET. Most recently, the hypothesis has been raised of an association of angiotensin receptor blockers with cancer onset 425.
22、 A much larger meta-analysis, including all major randomized trials investigating all major compounds of the class, has subsequently found no evidence of increased cancer incidence 426, for which there is also no basis from a mechanistic standpoint 427. Among the well known ancillary properties of A
23、CE inhibitors and angiotensin receptor blockers, are their peculiar effectiveness in reducing proteinuria (see section 6.9) and improving outcomes in chronic heart failure (section 6.11.2).,5.2.1.4血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂这两类药是应用最广泛的降压治疗。 一些荟萃分析提示：血管紧张素类受体阻滞剂在预防心肌梗塞或全因死亡率方面可能不如ACE抑制剂。 这些荟萃分析结果被ONTARGET
24、削弱了，ONTARGET是直接比较ACE抑制剂雷米普利和血管紧张素受体拮抗剂替米沙坦的结果，显示雷米普利和替米沙坦在主要心血管事件、中风和全因死亡率方面没有显著差异。 ONTARGET也反驳了这一假设，即替米沙坦可能具有过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的活性，在预防或延缓糖尿病的发生更有效。ONTARGET替米沙坦和雷米普利之间在新发糖尿病方面无显著差异。 最近，提出了一个假说：血管紧张素受体拮抗剂与癌症有关。一个更大的荟萃分析，包括所有主要的随机试验调查的所有主要的化合物，发现没有证据表明血管紧张素受体拮抗剂增加癌症的发病率，这也是没有根据的。众所周知，ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞
25、剂，有其独特的降蛋白尿和改善慢性心力衰竭效果。,长期单独应用替米沙坦以及联合应用 替米沙坦与雷米普利多中心终点试验,全球最大的ARB临床研究,冠心病 脑血管病 外周动脉疾病 糖尿病伴靶器官损害,既往的ARB心血管保护 研究的“入组人群广泛性”存在局限,VALUE2 高血压 + 额外危险因素 对于心肌梗死：缬沙坦 氨氯地平,CHARM4 心力衰竭 坎地沙坦 = 标准治疗 (CHARM增加部分 :坎地沙坦 +ACEI 标准治疗),ELITE II6 心力衰竭 氯沙坦 = 卡托普利,心力衰竭/新近心肌梗死,VALIANT3 新近心肌梗死 缬沙坦 = 卡托普利,Val-HeFT5 心力衰竭 缬沙坦 =
26、 标准治疗,I-PRESERVE7 心力衰竭 厄贝沙坦 = 标准治疗,既往的ARB研究中，没有与ONTARGET研究类似，招募如此广泛的高危心血管风险的患者,Dahlf B, et al. Lancet 2002; 359: 9951003 Julius S, et al. Lancet. 2004;363:2022-31 Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 2003;349:1893-906 Pfeffer MA, et al. Lancet 2003 362: 75966 Cohn JN, et al. N Engl J Med 2003;345;1667-75
27、 Pitt B, et al. Lancet 2000; 355: 158287 Massie BM, et al. N Engl J Med 2008 4;359:2456-67,心血管高危患者,ONTARGET研究背景 ACEI治疗高危患者的主要临床研究,HOPE研究：雷米普利被证实的心血管保护作用,雷米普利, n=4645; 安慰剂, n=4652,MI, 卒中, 心血管死亡,心血管死亡,MI,卒中,22% P0.001,26% P0.001,20% P0.001,32% P0.001,%,% 雷米普利治疗相比安慰剂危险性降低,10 Yusuf S., et al. N Engl J M
28、ed 2000;342:145153,-,ACEI 金标准,研究背景ACEI的心血管保护作用广为证实 但是，大约 15% 到25%的患者不能耐受ACEI,ONTARGET需要解决的问题：ARB替米沙坦是否和ACEI雷米普利有同样的心血管保护作用？ 2. ARB+ACEI的心血管保护作用是否优于ACEI？研究终点: 主要终点: 心血管死亡，心梗，卒中，因心衰住院 次要终点（HOPE研究的主要终点）:心血管死亡，心梗，卒中,ONTARGET是迄今为止规模最大、历时最长的ARB类药物的临床试验，也是全球最大的有关心血管保护的临床研究，堪称里程碑式研究，被新英格兰医学杂志称为“非劣效临床研究的典范”
29、参与的国家和地区共40个,是全球最大的一项探讨心血管保护的国际多中心研究,Argentina France The Netherlands Spain Australia Germany New Zealand Sweden Austria Greece Norway Switzerland Belgium Hong Kong Philippines Taiwan Brazil Hungary Poland Thailand Canada Ireland Portugal Turkey China Italy Russia UK Czech Republic Korea Singapore U
30、kraine Denmark Malaysia Slovakia United Arab Emirates Finland Mexico South Africa USA,N Engl J Med 2008;358:1547-59.,TRANSCEND ：在不能耐受血管紧张素转换酶抑制的心血管病患者中随机评价替米沙坦的试验,ONTARGET: 研究设计,The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:154759,9 The TRANSCEND Investigators. Lancet 2008; 372: 1-10,0.00,0.05,0
31、.10,0.15,0.20,ONTARGET研究显示，替米沙坦减少高危患者心血管死亡、心肌梗死、卒中和因心力衰竭住院的疗效与雷米普利相当,N Engl J Med 2008;358:1547-59.,8542,8177,7778,7420,7051,8576,8214,7832,7473,7095,替米沙坦,雷米普利,1687,1703,二者联合,8502,8133,7738,7375,7022,1718,替米沙坦,雷米普利,替米沙坦+雷米普利,患者例数,随访时间（年）,累积危害发生比例,0,1,2,3,4,5,ONTARGET中国亚组分析显示，替米沙坦减少高危患者心血管风险与雷米普利相当,Y
32、u Li-tian et al. Chin Med J. 2011;124(12):1763-1768, Published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8,TRANSCEND 研究显示， 替米沙坦降低心血管死亡、心梗、卒中发生率达13%,替米沙坦成为中国首个获得降低新血管风险适应症的ARB类药物,1. 氯沙坦钾片说明书 2.厄贝沙坦说明书 3. 奥美沙坦说明书 4. 缬沙坦说明书 5.坎地沙坦说明书 6.替米沙坦说明书,基于上述循证，替米沙坦 在中国目前唯一获降低心血管风险适应症,目录,从高血压指南变迁看高血压
33、的“立体化”管理 ARB替米沙坦，更优化管理诊室血压、家测血压及动态血压 ARB替米沙坦在中国首获降低心血管风险适应症 替米沙坦卓越的24小时强效降压与心血管保护作用源于独特分子结构,替米沙坦新型双苯并咪唑结构确保独特药代学特点,Ries et al. J Med Chem 1993;36:40404051; Biochemical and Biophysical Research Communications xxx (2010) xxxxxx ; TheodoreW. Kurtz and Michal Pravenec. Journal of Hypertension 2004, 22:2
34、2532261,替米沙坦，三角型大芳香结构保证独特药代学特点： 受体解离半衰期最长 血浆半衰期最长 高脂溶性，表观分布容积最大,替米沙坦是受体解离半衰期最长的ARB 可持久、平稳降压,Kakuta et al. Int J Clin Pharmacol Res 2005;25:4146, 活性代谢物EXP3174,0,50,100,150,200,250,替米沙坦,奥美沙坦,坎地沙坦,氯沙坦,缬沙坦,受体解离半衰期 (分钟),替米沙坦与AT1受体解离半衰期最长，结合能力最强,强效、持久、平稳降压的基础,替米沙坦是血浆半衰期最长的ARB 可有效控制24小时血压,Burnier, Brunner.
35、 Lancet 2000;355:637645 Brunner. J Hum Hypertens 2002;16 (Suppl 2):S13S16,0,6,12,18,24,替米沙坦,厄贝沙坦,奥美沙坦,坎地沙坦,缬沙坦,氯沙坦,依普罗沙坦,血浆半衰期,(,小时,),替米沙坦血浆半衰期长达24小时,有效控制24小时血压的基础,50,100,150,200,250,300,350,400,替米沙坦,L,替米沙坦是亲脂性和体内分布容积最大的ARB，局部RAS作用，可更多保护靶器官,450,500,平均稳态表观分布容积最大，表明替米沙坦可以广泛分布于脏器，所以代谢时间长达24H,更多保护靶器官的基础
36、,Song, White. Formulary 2001;36:487499,Vd: 5 L：表示药物大部分分布于血浆 ； 10-20 L：表示药物分布于全身体液 ； 40 L：表示药物分布于组织器官 ； 100 L：药物集中分布于某个组织器官或大范围组织内 Vd的单位: 可用 L 或 L/kg (体重)表示。如:华法林: Vd = 0.1 L/kg * 60kg = 6L, 说明药物主要在血中。地高辛: Vd = 10L/kg * 60kg = 600L, 为该药亲组织性的表现。,表观分布容积 (Apparent volume of distribution),RAAS系统的不同角色及功能,
37、Ardaillou R, Michel JB. Nephrol Dial Transplant. 1999;14:283-286,循环RAAS（短期效应） 通过影响动脉的顺应性和钠水代谢调节动脉血压组织RAAS（长期效应） 参与组织（心、脑、肾、血管）重构、炎症反应及组织损伤,高组织渗透性美卡素 可穿透血管壁，阻断系统和组织中的RAAS,. Lancet 2000; 355: 63745,AT1受体分布在肾脏、心脏、血管平滑肌、大脑、肾上腺、血小板、脂肪细胞和胎盘中,美卡素,血管,血管外器官,AT1受体,替米沙坦是通过肾脏排泄最少的ARB， 安全性好,0,10,20,30,40,50,替米沙坦
38、,依普罗沙坦,缬沙坦,厄贝沙坦,坎地沙坦,氯沙坦,奥美沙坦,肾脏排泄率,(%),Song, White. Formulary 2001;36:487499,经多个国际多中心临床试验证实，替米沙坦80mg 单片剂量即可实现24小时强效降压和全面心脑肾保护,100,120,140,160,180,200,诊室 血压,家测 血压,动态 血压,分级,70,80,90,100,110,120,舒张压，mm Hg,收缩压，mm Hg,分期,分类,无血管或靶器官损害,有血管或靶器官损害,血管或靶器官并发症,ARB是常用的有效降压药物,ARB替米沙坦更优化管理诊室血压、家测血压及动态血压,ARB替米沙坦在中国首获降低心血管风险适应症,ARB替米沙坦， 契合“立体化”血压管理理念，是优化我国高血压管理的理想选择,替米沙坦 “立体化”血压管理的优选ARB,
