1、1,糖尿病的药物治疗苏州大学附属第一医院内分泌科 施毕旻,2,血糖异常分型,3,American Diabetes Association. Diabetes Care 2007; 30 (suppl 1):s141. AACE Diabetes Mellitus Guidelines, Endocr Pract. 2007;13(Suppl 1) 2007 IDF Global Guideline for Management of Postmeal Glucose, 2007 IDF WPR2002, Chinese Diabetes Prevention & Treatment Guid
2、eline,血糖控制的临床目标,4,美国临床内分泌医师学会和美国糖尿病学会就住院患者的血糖管理问题发布了新的联合声明，指出对于血糖水平高于10.0 mmol/L的危重患者要采取积极的以胰岛素静脉输注为主要手段的血糖管理措施，将血糖水平维持在7.810.0 mmol/L范围内，但是不推荐将血糖水平控制在6.1 mmol/L以下8。,5,糖尿病的管理,饮食治疗 运动疗法 糖尿病教育 自我监测血糖(7点 4点),6,中国防治指南使用胰岛素治疗的流程,非超重患者,超重BMI 24kg/m2，肥胖BMI 28kg/m2,饮食、运动、控制体重以下药物中的 一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、 磺脲类或格列
3、奈类（两者之一）、 -糖苷酶抑制剂,3个月后 HbA1c6.5,加用胰岛素,超重、肥胖患者,3个月后 HbA1c6.5,饮食、运动、控制体重 二甲双胍,3个月后 HbA1c6.5,加用胰岛素,加用以下药物中的一种或多种： 噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类 （两者之一）、-糖苷酶抑制剂,一定时间内口服药治疗不达标即可以启动胰岛素治疗,7,口服降糖药护理,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂 磺脲类 格列奈类,非促胰岛素分泌剂 双胍类 噻唑烷二酮类 -糖苷酶抑制剂,8,各类口服降糖药的作用机制,磺脲类 格列奈类 促进胰岛素分泌二甲双胍 减少肝糖输出胰岛素增敏剂 增加脂肪、肌肉胰岛素敏感性糖苷酶抑制剂 延缓
4、碳水化合物在肠道的吸收,胰 腺,肠道,肌肉脂肪,肝脏,高血糖,9,磺脲类降血糖作用机理,主要刺激胰岛素B细胞分泌胰岛素胰外效应肝脏胰岛素抵抗减轻外周(肌肉)胰岛素抵抗减轻,10,用药方法及副反应观察,餐前1530分钟服用 主要副作用 低血糖最常见 皮疹 白细胞降低，甚至再障 肝功异常,11,二甲双胍适应症,超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药，可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展 可与其他口服药物联用治疗2型糖尿病 1型糖尿病，用胰岛素治疗血糖甚不稳定，辅用二甲双胍，可能有助于稳定血糖，减少胰岛素用量。 12岁以上青少年糖尿病,12,二甲双胍作用机理,抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出
5、 加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取 减少肠道葡萄糖吸收，改善血脂代谢 不刺激胰岛素分泌，单独应用不引起低血糖 增强机体对胰岛素的敏感性,13,用糖苷酶抑制剂, 抑制小肠-糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后血糖,-糖苷酶抑制剂作用机理,血糖曲线,14,胰岛素增敏剂降血糖作用机理 (罗格列酮、吡格列酮）,增加胰岛素敏感性 减轻外周组织对胰岛素的抵抗 促进外周组织对葡萄糖的摄取,15,联合疗法的原则,单一药物不能满意控制血糖者，可联合用药不同作用机理的药物联合一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用效果因素,16,口服降糖药护理,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂 磺脲类 格列奈类,非促胰岛素
6、分泌剂 双胍类 噻唑烷二酮类 -糖苷酶抑制剂,17,中国防治指南使用胰岛素治疗的流程,非超重患者,超重BMI 24kg/m2，肥胖BMI 28kg/m2,饮食、运动、控制体重以下药物中的 一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、 磺脲类或格列奈类（两者之一）、 -糖苷酶抑制剂,3个月后 HbA1c6.5,加用胰岛素,超重、肥胖患者,3个月后 HbA1c6.5,饮食、运动、控制体重 二甲双胍,3个月后 HbA1c6.5,加用胰岛素,加用以下药物中的一种或多种： 噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类 （两者之一）、-糖苷酶抑制剂,一定时间内口服药治疗不达标即可以启动胰岛素治疗,18,不达标的重要原因是(治疗
7、理念的陈旧) 传统的阶梯式治疗过程中,单药治疗向联合治疗转换延迟 胰岛素使用时机延迟导致患者在胰岛素治疗前累HbA1c7%的时间有很长 , 从而增加了各种并发症的发生风险,19,在降糖治疗时我们需要考虑何时开始胰岛素治疗如何合理 规范地使用胰岛素(类似物),20,正常胰岛素分泌与血糖的关系,21,目前没有统一的起始治疗方案,2型糖尿病: 起始治疗,22,胰岛素及其类似物作用时间,basal insulin analogue,23,理论证据:与人胰岛素相比，诺和锐30 速效成分作用更快，基础成分作用相当,Weyer C, et al. Diabetes Care 1997;10:16121614
8、,快速吸收 快速起效 更大的葡萄糖输注率表明类似物具有更强的胰岛素介导的葡萄糖处置能力,24,何时开始胰岛素治疗（一）,IDF 2型糖尿病全球治疗指南（2007）当口服药物和生活方式干预不能使血糖达标时，应尽早开始胰岛素治疗 当初发病人HbA1c 9.0%时，尽快使用胰岛素治疗 当口服药物已使用至最大剂量仍HbA1c 7.0%，应开始胰岛素治疗 起始方案可以采用联合基础胰岛素或预混胰岛素,25,当使用基础胰岛素时不必停用胰岛素促泌剂（起始剂量为0.单位公斤体重) 如白天血糖不达标，可改为每天多次注射 在饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上HbA1c较高的型糖尿病患者，可直接使用予混胰岛素为胰岛素
9、的起始治疗，胰岛素促泌剂应停用。,26,何时开始胰岛素治疗（二）,对新诊断的与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应把胰岛素作为一线治疗药物。,27,ADA和EASD的共识 OAD失效，加基础胰岛素，如HbAc1仍大于7%，加餐时胰岛素 共识强调，更多保留B-cell功能的情况下，尽早启动胰岛素治疗 FBG13.9 HbAc110% 尿酮体+，酸中毒 三多一少症状典型 随机血糖16.5,表明是1型糖尿病 或胰岛素严重缺乏的2型糖尿病 宜尽早启动胰岛素治疗,28,胰岛细胞在高血糖和各种有害因素的作用下并不是像我们原认为的已经死亡，而是休眠.尽早胰岛素强化治疗并将这种强化治疗维持一段时间，有可能
10、唤醒被抑制的B细胞功能，而这种逆转存在于2型糖尿病的早期，但阶梯式治疗方式错过了逆转B细胞功能不全的机会。,29,胰岛素(类似物)治疗方案,口服降糖药物联合基础胰岛素(类似物) 预混胰岛素(类似物) 速效胰岛素(类似物)多次注射联合基础胰岛素治疗 速效胰岛素(类似物)在泵中应用,30,口服降糖药物联合基础胰岛素(类似物),适应症 适用于内生胰岛功能缺乏不严重的患者 联合口服药物尚可控制餐后血糖者 优点：简单，对部分患者有效，依从性较好方案 在原口服降糖药物的基础上，联合长效胰岛素(类似物) 起步剂量：0.2U/kg/d或10U/d或FPG的mmol/L,根据FPG调整胰岛素剂量，每2天调整一次
11、 目标FPG5.06mmol/L,杨文英 国际内分泌代谢杂志2006 年5 月第26 卷第3 期195-197,31,与2型糖尿病患者相比，对照组24小时血糖谱 (P0.001). Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,空腹血糖升高进一步增高了餐后血糖的水平,空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”,32,Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,降低空腹血糖：有效降低整体血糖,即使餐后血糖相对于基础血糖的增幅不变，但
12、其绝对值 随着基础血糖的下降而下降,33,口服药物联合基础胰岛素(类似物)的不足之处,机体必须尚有一定的胰岛功能 需联合促泌剂和/或-糖苷酶抑制剂控制餐后血糖,1.Raskin P, et al, Diabetes Care. 2005;28:260-265. 2.MaloneJK, et al, Clin Ther. 2004;26: 2034-2044. 3.MaloneJK, et al. Diabet Med. 2005;22:374- 381. 4. McKeage K, Goa KL， Drugs. 2001;61:1599-624,34,临床治疗需要双时相胰岛素,短效人胰岛素 门
13、冬胰岛素(诺和锐) 赖脯胰岛素(优泌乐),餐时胰岛素,基础胰岛素,中效人胰岛素 地特胰岛素、甘精胰岛素,预混胰岛素： 预混人胰岛素 优泌林30R，诺和林30R 预混胰岛素类似物（优泌乐25，优泌乐50，诺和锐30）,35,预混胰岛素(类似物) 适应症,新诊断的血糖较高的2型糖尿病，尤其是FPG超过11.1mmol/L者 口服药物已经使用至较大剂量，HbA1c7.0% 联合使用基础胰岛素或基础胰岛素类似物血糖控制不好者 需要简单、便利、良好控制整体血糖者,Arturo R. Rolla, et al.clinical therapeutics .vol27,No8,2005,1113-1125
14、IDF global guideline for type 2 diabetes,36,预混胰岛素(类似物)的优势,简便 起效快 更好的餐后血糖(类似物) 更少的下餐前的低血糖(类似物) 大多数2型糖尿病患者两次注射已经足够 餐前即刻给药依从性好(类似物),Arturo R. Rolla, et al.clinical therapeutics .vol27,No8,2005,1113-1125,37,两次预混胰岛素(类似物)临床应用 一 空腹血糖11.1mmol/L初发的2型糖尿病患者,起始每日总剂量：0.20.6U/Kg/日左右 每日分2次注射 按早晚餐前剂量平分（1：1）起始要点：密切监
15、测血糖、增减胰岛素剂量，尽快使血糖达标并维持优点：相当一部分患者在停用胰岛素治疗后仅用很少的口服降糖药或仅单纯饮食控制即可使血糖达标,卜石 杨文英 中国处方药 2006.6.No.51，12-14,38,两次预混胰岛素(类似物)的临床应用 根据餐前血糖测定 进行剂量调整,根据前3天的血糖状况调整剂量 每次全天调整量：10U或全天总量的10%,39,两次预混胰岛素(类似物)的临床应用 剂量调整（举例）,Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260-265,40,两次预混胰岛素(类似物)的临床应用 二 口服药物使用至最大剂量HbA1c 7.0%者,停用磺脲类促泌剂
16、，可继续使用二甲双胍、噻唑烷二酮等 起始每日总剂量：0.20.5U/Kg/日 每日分两次注射早晚餐前剂量平分（1：1）起始 最终剂量：2型糖尿病可能达到 1.01.2U/Kg/日1型糖尿病胰岛素用量0.8单位/公斤/日,41,两次预混胰岛素(类似物)的临床应用 三 口服药联合基础胰岛素控制不佳的患者,停用促泌剂及基础胰岛素 起始剂量：基础部分胰岛素总量保持不变举例：30R (/锐30/乐25)基础胰岛素成分占70%-75%，故起始剂量为原基础胰岛素量/0.7或/0.75 早晚餐前剂量1：1起始 监测并根据血糖调整胰岛素用量，方法同“剂量调整”,42,两次预混胰岛素(类似物)的临床应用 四 基础
17、-餐时胰岛素治疗方案者,部分患者因某些特殊情况采取强化治疗，病情稳定后可以改用每日两次预混胰岛素(类似物) 使用方法： 全天胰岛素总量不变 按1：1进行早晚餐前剂量分配或根据强化治疗时实际临床体会进行分配 根据血糖进行剂量调整，方法同“剂量调整”,两次预混胰岛素(类似物) 是强化治疗和良好依从性之间的平衡,43,两次预混胰岛素(类似物)的临床应用 六 胰岛素泵使用者,使用方案白天基础量+ 早、中餐前量=早餐前30R/锐30/乐25剂量夜间基础量+晚餐前剂量=晚餐前30R /锐30/乐25剂量剂量调整方法仍同“剂量调整”,44,两次预混胰岛素（类似物）的不足之处,午饭后血糖不好控制解决办法：1.
18、午餐时加用格列奈类、-糖苷酶抑制剂或二甲双胍3.午餐前注射速效胰岛素类似物或预混胰岛素类似物 晚餐前中效成份 过量-前半夜低血糖，不足-次日空腹血糖不满意解决办法：监测睡前血糖，将血糖控制在56mmol/L,1. 杨文英 国外医学内分泌学分册2005 年5 月第25 卷第3 190-192,45,胰岛素(类似物)的多次注射,Basal-bolus:bolus: 三餐前速效胰岛素(类似物)，basal:基础胰岛素或基础胰岛素(类似物) 预混胰岛素类似物三餐前注射,46,胰岛素(类似物)的多次注射 一 Basal-bolus方案,适用人群 1型糖尿病 2型糖尿病：全天胰岛素剂量已用至生理量，两次预
19、混胰岛素(类似物)无法控制血糖 糖尿病患者的特殊情况 严重感染、生糖激素增加，创伤、心梗等均需要尽快控制血糖者,47,胰岛素(类似物)的多次注射 Basal-bolus方案,使用方法 停用促泌剂，可保留胰岛素增敏剂、双胍和-糖苷酶抑制剂 三餐前速效胰岛素(类似物)+每日12次NPH或每日1次长效胰岛素(类似物) 每日总剂量：原剂量或从0.2-0.5U/kg/日起始基础量：日剂量的50%左右，餐前量：早晚午 1型糖尿病：最终全天总量0.5-1.0 u/kg/d左右2型糖尿病：最终全天总量1.0 u/kg/d左右,48,胰岛素类似物的多次注射 二 预混胰岛素类似物每日三次注射,优势： 降低午餐后血
20、糖漂移 ，减少午餐前及睡前低血糖治疗方案： 胰岛素日剂量：原剂量或从0.2-0.5U/kg/日起始 分配（供选）：中午从4U起始或按早中晚餐前分配比例1：X：1 根据餐前血糖进行剂量调整，参见“剂量调整”,卜石 杨文英 中国处方药 2006.6.No.51，12-14,强化的治疗方案，适用于胰岛功能较差的患者,49,胰岛素(类似物)的临床应用 个性化并富有艺术,个性化：需要具体情况具体分析，提供给患者最有利且可接受的方案富有艺术：全面掌握各种胰岛素特点并灵活运用使临床应用成为艺术,50,糖尿病患者的明天会更好,谢谢！,51,52,53,胰岛素类似物用于初始胰岛素患者,用于口服药控制不佳的患者用
21、于初发的2型糖尿病患者,54,病例1： 患者A：男性，45岁，2型糖尿病,病程6年，DM家族史 体重60kg ，BMI: 21kg/m2 ， HbA1c8.2%，无并发症 目前治疗方案：瑞易宁10mgQD，二甲双胍500mgTID，拜唐苹50mgTID 血糖控制情况如下,55,治疗经过,停用瑞易宁和二甲双胍 诺和锐30早晚各8U开始，根据患者自我血糖监测数值每周调整一次剂量，每次2-4个单位 一个月后诺和锐30剂量为早16U,晚14U血糖监测结果如下,56,患者A选择用预混胰岛素类似物治疗的理由,该患者病史较长，多种口服降糖药联合治疗，血糖控制差（包括空腹，餐后和总体）说明口服降糖药失效，自身
22、胰岛素分泌功能差，需要基础和餐时血糖均得到良好的控制目前比较积极的治疗观念主张在多种口服药半量联合治疗血糖控制仍不好时应尽早开始胰岛素治疗对有糖尿病家族史，起病年龄较小，诊断时血糖较高，口服降糖药效果不佳，体型偏瘦的2型糖尿病患者，应尽早应用胰岛素治疗本例以餐后血糖升高为主，HbA1c8.2%,对于A1C在8.4以下的患者或病程早期的患者更应关注餐后血糖，理由如下,57,基础和餐后血糖对HbA1c的贡献(影响),餐后血糖对HbA1c的贡献(影响)最多达70%，最少约45%,Monnier et al. Diabetes Care 2003; 26, 881-885,58,良好的PPG是HbA1
23、c达标的必要条件,PPG水平是全面血糖控制的主要组成部分，良好的PPG是HbA1c达标的必要条件 甚至HbA1c处于较高水平（10.2%）,PPG对高血糖的影响仍超过25% 随着HbA1c下降，PPG对高血糖的影响增加（对HbA1c 水平7.3%的患者影响超过70%），表示PPG水平是获得中等到良好血糖控制的重要组成部分,Monnier L et al, 2003,59,患者2：初发糖尿病，血糖过高 男，47岁，初发，无合并症，以“乏力，三多一少”就诊 身高178体重：80kg FPG 13.7mmol/l P2PG 21.3mmol/l HbA1c:10.6% 胰岛功能 符合型糖尿病,60,
24、治疗经过,优泌乐25早晚 9-0-8 U开始，根据患者血糖监测数值,每3-7天调整一次剂量，每次个单位 格华止500mgTID,61,1月后优泌乐25剂量为早17U,晚15U, 血糖监测结果如下 FPG 5.4mol/l P2PG 6.9mmol/l 中餐后小时血糖7.3mmol/l .,62,月后HbA1c 6.2 %，复查胰岛功能有一定恢复 FPG 4.3mol/l P2PG5.8mmol/l 中餐后小时血糖6-7.2mmol/l,胰岛素减量为 12-0-10,63,在糖尿病早期B细胞功能损害是可逆的，因此，要保护B细胞功能，延缓其衰竭，必须尽早、尽快严格控制血糖 对初发血糖较高的2型糖尿
25、病患者，早期胰岛素治疗，尽快稳定和控制血糖，减少葡萄糖毒性作用，有助于B细胞的修复,64,患者三,48岁，男性,糖尿病史年，BMI 23.5kg/m2 ,建筑设计师。长期口服药治疗，现瑞易宁10mg qd，拜糖平50mg tid，近半年血糖控制不佳胰岛功能检测示,胰岛素分泌低下,2相分泌延迟,且低平. FBG 9.5mmol/l P2BG 12.6mmol/l HbA1c 7.8 % 在原用药的基础上加用基础胰岛素10u起时，每周根据空腹血糖调整剂量，约一月半，来得时加至15u目前空腹、餐后以及糖化血红蛋白均达标,65,临床选择降糖药物要考虑的因素控制空腹和餐后高血糖的效果 低血糖的风险 患者的依从性 药物的经济学,66,糖尿病患者的明天会更好,谢谢！,67,68,69,
