1、糖尿病肾病的西医诊治进展 与中药治疗研究,中日友好医院 李平,内容提要,糖尿病肾病是CKD的 第一杀手！,糖尿病严重危害国民健康与经济发展,International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas update poster, 6th edn. Brussels, Belgium, 2014.,复旦大学公共卫生学院, 祝菁菁,等.中国卫生经济，2013,32(4):32-34,WHO. Robert C. Atkins, et al. Blood Purif 2010;29:317320,JAMA. 2013 Sep 4;310(9):948-
2、59,2014年资料显示全球有3.87亿糖尿病患者；我国流行病学资料表明：2010年中国有1.14亿糖尿病患者。 世界卫生组织预计2025年糖尿病将消耗我国40%的医疗卫生资源。,糖尿病并发症防治面临严峻的挑战,20年来唯独DN致死率未见改善,New England J Med, 2014, 370 (16) J InI Med Res，2009，37：1493-1500,一旦出现临床大量蛋白尿，DN进展至终末期肾病速度约为其他肾病的14倍！,我国糖尿病人群中糖尿病肾病(DN)患病率约40%,BMC Family Practice 2014, 15:8. 中华内科杂志，2012,51:18-2
3、3,中国慢性病预防与控制，201 1，5：509-511,糖尿病肾病防治面临的挑战,N Engl J Med.2014 ,370(16):1514-23,20年来唯独糖尿病肾病致死率未见改善！,我国已成为糖尿病大国,JAMA,2013,310(9):948-959,糖尿病肾病为导致透析的第一位病因,USRDS 2013 ADR,晚期并发多器官损害,内容提要,临床如何诊断糖尿病肾病？,美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南,糖尿病肾脏病的筛查 1型糖尿病患者在发病后5年开始筛查； 2型糖尿病在确诊后即开始筛查； 筛查内容 尿白蛋白/肌酐 血肌酐 肾小球滤过率 影响尿白蛋白的因素 代谢紊乱：酮症、高血
4、糖 血流动力学因素：运动、蛋白摄入、利尿剂、尿路感染,KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007 Feb; 49(2 Suppl 2): S12-154.,糖尿病肾病的临床诊断,糖尿病肾病的早期诊断线索： 确诊有糖尿病（1型 或 2型）。 肾小球滤过率增高、或有微量白蛋白尿（开始为间歇性，后来为持续性）。 临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。 糖尿病肾病的诊断依据为
5、： 确诊有糖尿病，1型糖尿病病程常超过10年，2型糖尿病罹病时间常超过5年。 微量白蛋白尿合并糖尿病视网膜病变。 持续、大量白蛋白尿。 临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。确诊常需要肾活检病理诊断。,糖尿病肾病的Mogenson分期,肾小球高滤过和肾脏肥大期，GFR增高，约150ml/min。无明显的组织病理损害。 正常白蛋白尿期。尿蛋白排泄率（UAE）20ug/min或30mg/24h；GFR增高或正常，约130-150ml/min；肾小球基底膜（GBM）开始增厚和系膜基质增加。 早期DN，微量白蛋白尿期。UAE20ug/min或30mg/24h；GFR大致正常约130ml/min；GB
6、M增厚和系膜基质增加明显，部分小球结节性硬化。,I 期：,II 期：,III 期：,其中I - III期为早期,临床DN，大量白蛋白尿期。UAE 200ug/min或0.5g/24h； GFR明显 下降约60-130ml/min ； 结节性肾小球硬化，毛细血管腔闭塞，肾小球动脉硬化、玻璃样变，肾小球部分荒废。ESRD期（尿毒症期）。 GFR呈进行性下降，晚期10ml/min； 大量蛋白尿，肾小球广泛硬化、荒废。,IV 期：,V 期：,糖尿病肾病的Mogenson分期,糖尿病肾病的病理特征,DN的基本病理特征是肾小球系膜基质增多、基底膜增厚和肾小球硬化，早期表现为肾小球体积增大。 DN还常有肾小
7、动脉透明样变、肾小管间质损害。 免疫荧光检查可见IgG呈节段性沿肾小球毛细血管襻、肾小囊基底膜、肾小管基底膜线样沉积。 电镜检查可见肾小球毛细血管基底膜增厚和系膜基质增多。,糖尿病肾病的病理分期2010 JASN,弥漫性糖尿病肾小球硬化症，GBM增厚，系膜基质增多,结节性糖尿病肾小球硬化症，系膜基质结节状增生，K-W结节形成,Nodular sclerosis ( Kimmelstiel-Wilsons nodule) (Masson trichrome stain) normal nodular sclerosis,Accumulation of increased mesangial ma
8、trix,exudative lesion (with nodular sclerosis),normal,糖尿病肾病免疫荧光与电镜检查,免疫病理：血浆白蛋白、IgG以及其他球蛋白均可呈线状沿GBM沉积。电镜：GBM弥漫性均质增厚，系膜基质增多。,糖尿病肾小球硬化症，IgG沿毛细血管壁线状沉积,糖尿病肾小球硬化症，系膜基质增多， GBM均匀性增厚,Thickening of the basement membrane ( DM-GBM ) ( normal GBM),Excess production of type IV collagen by epithelial cells Degree
9、 of thickening : No relation to renal function (related to duration period of hyperglycemia),糖尿病肾病在临床上需与以下疾病鉴别,原发性肾小球疾病,高血压肾损害,淀粉样肾病,肥胖相关性肾病,内容提要,如何治疗糖尿病肾病？,糖尿病合并CKD的治疗及目标值,控制血糖，HBA1C的目标值应7% 控制血压，血压的目标值应130/80mmHg 调节血脂，LDL-C的目标值应100mg/dL 控制蛋白摄入，推荐摄入0.8g/kg/d 控制体重，BMI目标值在18.5-24.9kg/m2 培养健康的生活方式（戒烟、运
10、动、坚持服药）,有希望的新药和老药新用,蛋白激酶C-抑制物-ruboxistaurin 氨基葡聚糖-舒洛地特 糖基化代谢终产物形成抑制物-维生素B6 抗纤维化治疗-甲苯吡啶酮、抗CTGF抗体 内皮素拮抗剂-avosentan、SP301 肾素直接抑制物-阿利吉仑醛固酮拮抗剂-螺内酯、epleronone 抗炎药-己酮可可碱 过氧化物酶增殖活化剂-罗格列酮、吡格列酮,病例举例,病例举例,病例特点,肾活检,病例随访结果,糖尿病肾病的治疗要点,内容提要,中医中药治疗糖尿病肾病 作用如何 ？,糖肾方,祝谌予,时振声,吕仁和,糖肾方对 STZ诱导糖尿病肾病大鼠的治疗作用,1. DNA Marker 2.
11、 Sham 3. Model 4. High dose TSF 5. Low dose TSF 6. MN,糖肾方对自发性糖尿病肾病大鼠的治疗作用,randomization,Patient screen,Signed consent,2 weeks run-in,TSF group,Placebo group,Basic western medicine treatment + TSF and,Basic western medicine treatment +placebo,Examinations passed,Data analysis： General linear model &
12、Mixed effect linear model,糖肾方治疗糖尿病肾病的多中心临床试验,2 : 1,Allocation concealment: at the drug distribution procedure,protocol,time,2007.62009.12,centers,6 centers,randomization,Stratified blocked randomization,Outcome messurement,Primary outcome,Secondary outcome,Others,24 hour urinary protein, urinary alb
13、umin excretion rate,Renal function andblood lipid parameters,TCM syndrome and quality of life,Database,Epidata,Single input,Statistical methods,Missing value imputation,measurement data: General linear model & Mixed effect linear model,Numeration data ：chisquare test or rank sum test,临床试验方案,192 pati
14、ents screened,11 excluded,Randomized n=181,TSF,n=122例 （stage ,n=65, Stage ,n=57）,Withdraw,n=13 discontinue,n=1,13 excluded Vialation of protocol：n=4 Only baseline information,n=9,analysis FAS：n=109 （ stage, n=59, stage ,n=50） PPS：n=105 （ stage ,n=58 , stage,n=47）,Withdraw, n=7 discontinue,n=2,6 excl
15、uded Vialation of protocol：n=2 Only baseline information,n=4,PLA,n=59 （stage,n=31, Stage ,n=28）,analysis FAS：n=53 （ stage ,n=27,stage ,n=26） PPS：n=48 （ stage ,n=25, stage ,n=23）,病例纳入流程,TSF：Tangshen Formula PLA：placebo,基线水平分析 (1),Main parameters：There were no significant difference of the main parame
16、ters between TSF group and placebo group。,基线水平分析 (2),多中心临床研究表明：糖肾方具有调节脂代谢紊乱、 减少蛋白尿、保护肾功能的作用,P=0.026,P=0.0204,6家中心、随机双盲、安慰剂平行对照临床试验。注册号：ChiCTR-TRC-10000843,P=0.024,50,糖肾方改善了2型糖尿病动物脂代谢异常 和肝肾损伤,自发性2型糖尿病模型db/db小鼠,自发性2型糖尿病模型OLETF大鼠,LETO,OLETF,糖肾方组,36周龄,56周龄,油红O,PAS,db/m,db/db,db/db+糖肾方,蒙诺组,36周龄 56周龄,肾小球硬
17、化指数,研究证实肌苷、腺苷、SAH和亚油酸含量是与糖尿病肾病患者肾功能进展密切相关的敏感性指标。 以腺苷为例,与对照组相比，糖肾方可以更好改善由于糖尿病肾病引起的体内代谢紊乱，并向正常水平发展，表明糖肾方在保护和恢复肾功能方面具有优于西药的疗效。,III期,IV期,创新指标：潜在疗效标志物定量辅助评价,内容提要,如何开展糖尿病肾病的 基础与临床科研？,中药治疗糖尿病肾病转化医学研究,临床诊治规律,中医证候研究,核心病机与治法,经验方：糖肾方,病,效,方,证,糖尿病肾病,气阴两虚夹瘀证,糖肾方,临床疗效,基础研究,证候客观化,药理学指标 系统生物学,组方科学性,临床试验,RCT临床试验,经典疗效指标,系统生物学评价,益气养阴活血通络法：名老中医经验传承,益气养阴活血通络法：临床推广应用,理,疗效机理,来源于临床,应用于临床,临床规律总结,基础研究升华,临床试验验证,Email : Tel: 010-64227163,
