1、,胃 癌 化 疗 在 日 本 的 现 状,Hiroya Takiuchi, MD 大医院阪医学院附属医院,既往的III期临床研究 (JCOG 9205),JCOG 9205,既往的III期研究 (JCOG 9205),胃癌：旧一代,胃癌治疗的新药,S-1CPT-11紫杉醇多西紫杉醇,F-b-Ala,神经毒性,胃肠道毒性,骨髓毒性,5-FU,抗肿瘤活性,DPD,替加氟,CDHP,OPRT,Oxo,抑制,抑制,在日本广泛用于进展期胃癌治疗的口服型氟脲嘧啶类药物.由替加氟（Tegafur）,吉美嘧啶（ CDHP）和奥替拉西 （ Oxo）三种成分按照分子摩尔比 1:0.4:1组成的口服剂型在两个独立的
2、II期研究中观察到高达 44-49 % 的缓解率和 良好的毒性耐受1,2,1: Y Sakata et al. Eur J Cancer 1998; 34: 1715-1720 2: W Koizumi et al. Oncology 2000; 58: 191-7,S-1: 背景,Boku, J Clin Oncol 1999,CPT+CDDP: 疗效结果,JCOG 9912 5-FU vs. CPT-11+CDDP vs. S-1 ,对于进展期胃癌，尚未确立标准的化疗方案.在我们既往的III期研究中(JCOG9205),5-FU+CDDP 的联合方案与5-FU单药比较未能显示出生存获益.(
3、Ohtsu, J Clin Oncol 2003)S-1(口服的氟脲嘧啶类药物)单药 和 CPT-11+CDDP 的联合方案均在II期研究中显示出令人鼓舞的疗效和可耐受的毒性. (Sakata, Eur J Cancer 1998; Koizumi, Oncology 2000; Boku, J Clin Oncol 1999 ),JCOG 9912: 背景,5-FUci 800mg/m2, 持续静脉滴注, days 1-5 q4wks,CPT-11+CDDP CPT-11 70mg/m2, div, days 1&15 CDDP 80mg/m2, div, day 1 q4wks,S-1 S
4、-1 40mg/m2, po, bid, days 1-28 q6wks,主要终点目标 :总生存期,随机,ASCO 2007,Boku (Abstract4513),优效性研究,非劣效性研究,次要终点目标 :TTF, 无住院生存期 (NHS)毒性, 有效率,目前的III研究(JCOG9912),患者背景,* 1例患者不合格： 腺鳞癌.,ASCO 2007,Boku (Abstract4513),有效率,CR 和 PR病例经过中心回顾确认,ASCO 2007,Boku (Abstract4513),无进展生存期, 单侧时序检验 (优效性),ASCO 2007,Boku (Abstract4513
5、),治疗失败原因,ASCO 2007,Boku (Abstract4513),总生存期, 单侧时序检验 (优效性), 采用Holms法调整多样性,12,24,0,100%,50,36,总生存期的亚组分析,- 与5-FUci 相比的风险比和95置信区间,风险比,* 类型不明者未纳入分析,CPT-11+CDDP,S-1,ASCO 2007,Boku (Abstract4513),概 要 和 总 结,S-1 对生存期的改善略优于5-FU持续静滴;毒性轻微,RR,TTF,NHS和PFS等结果可喜几乎所有亚组的生存期都较5-FU持续静滴组延长CPT-11+CDDP 对生存期的改善与5-FU持续静滴比较并
6、未显示出优势;导致治疗失败的毒性较多,RR,TTF,NHS 和 PFS等结果可喜在靶病灶（）的亚组中，生存期较5-Fu持续静滴组延长，在靶病灶()和腹膜转移(+)的亚组中结果不佳S-1 可以作为不能切除或者复发性胃癌患者的标准化疗方案,ASCO 2007,Boku (Abstract4513),SPIRITS 试验 S-1 vs. S-1+CDDP,S-1+CDDP I/II 研究1),S-1 40-60mg BID for 3wks,Day 1,Day 8,Day 15,Day 22,Day 29,Day 36,CDDP 60mg/m2 on Day 8,S-1,S-1剂量取决于患者体表面积
7、 (BSA)BSA 1.25 : 40 mg BID1.25 - 1.50 : 50 mg BID1.50 - BSA : 60 mg BID,1: W Koizumi et al. Br J Cancer 2003; 89:2207-2212,背景: S-1+CDDP,SPIRITS 研究设计,S-1+CDDPS-1 40mg-60mg/m2, po, bid, days 1-21CDDP 60mg/m2, day 8 q5wks,S-1 S-1 40mg-60mg/m2, po, bid, days 1-28 q6wks,随机,S-1,S-1,CDDP day8,首要终点目标 :总生存期
8、次要终点目标 :PFSTTF有效率安全性,总有效率,标准 : RECIST (院外评审回顾),Fishers 确切概率检验 p值: 0.0018,Koizumi W, et al: Lancet Oncology 2008,无进展生存期,Logrank p值：0.0001 HR：0.567 (95%CI：0.437-0.734),预期可能性 (%),月,Koizumi W, et al: Lancet Oncology 2008,至治疗失败时间,Logrank p值：0.0089 HR：0.699 (95%CI：0.536-0.912),预期可能性 (%),月,Koizumi W, et al
9、: Lancet Oncology 2008,总生存期,Logrank p值：0.0366 HR：0.774 (95%CI：0.608-0.985),预期可能性 (%),月,Koizumi W, et al: Lancet Oncology 2008,药物不良反应-1,Koizumi W, et al: Lancet Oncology 2008,药物不良反应-2,Koizumi W, et al: Lancet Oncology 2008,SPIRITS 研究: 总结,S-1+CDDP 的总生存期优于S-1单药 S-1的中位生存期11.0 个月，S-1+CDDP的中位生存期 13.0个月 S-
10、1+CDDP 耐受良好，未观察到治疗相关性死亡S-1+CDDP 方案可以作为进展期胃癌的一线标准治疗方案,红色区域 : FP vs. S-1+CDDP (FLAGS: 进行中)黄色区域 : S-1 vs. S-1+CDDP (SPIRITS),在不久的将来，S-1+CDDP 治疗进展期胃癌的临床特性将更为明晰,未来的方向: S-1+CDDP,GC 0301/ TOP 002 - S-1 vs. S-1+ CPT-11 -, 肿瘤组织表达 TS 和 DPD 可以作为对一项5-FU敏感的因素 通过抑制肿瘤性DPD来增强5-FU的抗肿瘤活性( DPD抑制性氟脲嘧啶类药物的发展) DIF S-1 联合
11、DIF 和细胞毒药物（CPT11和紫杉类）化疗来克服肿瘤对5-FU的耐药性(与调节 TS表达有关),CPT-11 (紫杉类) + S-1, CDHP（吉美嘧啶）, S-1的成分之一,可以抑制 肿瘤性 DPD的活性、增强 5-FU的抗瘤效力 S-1 对不论低DPD活性还是高DPD活性的人类肿瘤均有效 不过, S-1对TS高表达的人类移植瘤的抗瘤活性仍很低,如何通过与其它药物联合来克服肿瘤细胞对5-FU的耐药性.,CPT-11 (紫杉烷) S-1,5-FU 与 CPT-11联合使用(相互作用) : 协同毒性体外研究: Guichard et al, Int. J. Cancer, 73,729-7
12、34, 1997.Biochem. Pharmacol. 55, 667-676, 1998.Pavillard et al, Biochem. Pharmacol. 56, 1315-1322, 1998.Mans et al, Eur. J. Cancer, 35, 1851-1861, 1999.体内研究: Cao et al, Cancer Res. 60, 3717-3721, 2000.Satoh et al, J. Exp. Therapeu. Oncol. 2, 42-46, 2002.,不过，尚无5-FU联合 CPT-11对TS高表达肿瘤有效的报道,CPT-11 + S-1,
13、S-1, 8.3 mg/kg (14 days); CPT-11, 40 mg/kg (Day 1 and 8) *: P 0.01 (IUT test),AZ-521,4-1-ST,0,2,4,6,8,10,0,5,10,15,RTV (Mean+SD),Control,S-1,S-1/CPT-11,CPT-11,*,RTV (Mean+SD),14.5,TGI(%),40.4,60.9,12,*,20,41.2,TGI(%),38.3,59.9,*,*,*,S-1 和CPT-11 对TS高表达的4-1-ST和AZ-521 裸鼠人胃癌移植瘤的抗瘤作用：,Takiuchi, et al. Ga
14、strointestinal Cancer Research, 2007,肿瘤 4-1-ST AZ521酶 对照组 CPT-11 对照组 CPT-11(75 mg/kg/wk x 2) (75 mg/kg/wk x 2) TS 2.1630.281 1.3750.184* 0.6220.095 0.0820.019*DPD 2.22 0.27 1.84 0.34 78.1012.59 53.8715.40* OPRT 8.1190.663 7.5990.806 6.6490.772 4.7260.600* TP 1.0110.018 1.1680.157 0.1150.030 0.1030.0
15、25 RNR 2.0300.975 3.0761.183 0.4830.282 0.6600.099 TK 15.281.90 15.29 3.41 31.10 3.75 35.97 6.86,N = 5 *, *: P0.05 and P0.01 (Dunnetts test),CPT-11 对4-1-ST和 AZ521人胃癌移植瘤 5-FU代谢酶 活性的抑制作用,Takiuchi, et al. Gastrointestinal Cancer Research, 2007,剂量 N TS 活性 * % of control (mg / kg) (pmol / mg SD),对照组 3 0.
16、994 0.188 100.020 3 0.526 0.118 52.7 40 3 0.292 0.088 29.3 60 3 0.214 0.054 21.4 对照组 5 0.622 0.095 100.0 75 5 0.082 0.019 13.2,第 1天和第8天给予CPT11. 第9天切除移植瘤. * FdUMP结合检验,CPT-11 对AZ-521人胃癌移植瘤 TS活性的剂量依赖性作用,Takiuchi, et al. Gastrointestinal Cancer Research, 2007,S-1 80mg/m2/day 口服 连续21天，休息14天. CPT-11 每周期第1
17、天和第15天静脉输注，起始剂量40mg/m2/day, 逐渐加量至 60,80,100 或 120mg/m2 直至出现剂量限制性毒性.,大阪胃肠癌症化疗研究组,- OGSG 0002 -,CPT-11 + S-1 方案 的I/II研究,大阪胃肠癌症化疗研究组,- OGSG 0002 -,CPT-11 + S-1的 I/II期研究,S-1+CPT-11 S-1 80mg/m2/day 口服3周，休息2周 CPT-11 80mg/m2, day 1, 15,S-1 S-1 80mg/m2/day 口服4周，休息2周,随机,S-1,S-1,CPT-11,研究设计,CPT-11,# 持续治疗直至疾病进
18、展,进展期/复发 (接受过辅助化疗)/ 复发 (未接受过辅助化疗) (2) PS0/PS1/PS2 (3) 研究机构,有效率 (RECIST),326 例病人中的187例,至治疗失败时间 (TTF),总生存期,GC0301/TOP002: 结论,采用RECIST评价的患者中，S-1单药组有效率为26.9%,IRI-S组为41.5%,两者具有统计学显著差异（p0.035）.两组的毒性均可耐受。尽管IRI-S组比S-1单药组中位生存期（MST）延长了2.3个月，但总生存期（OS）并未显示出具有统计学显著差异的优势.鉴于两组中有68例（22）患者因生存时间的延长出乎意料而接受了审查，其后的随访需要更
19、为精准以确认总生存期。,OGSG-0402 - S-1/CPT-11 vs. S-1/TXL-,S-1 早饭和晚饭后口服，连用14天，休息7天为一周期. 紫杉醇 静脉输注 第1天和第8天.,- OGSG 0105 -,大阪胃肠癌症化疗研究组,- OGSG 0105 -,中位生存期 = 13.9 个月,1年生存率 = 57.6%,大阪胃肠癌症化疗研究组,OGSG 0402 研究计划,S-1+CPTS-1 40mg-60mg/m2, po, bid, days 1-21CPT 80mg/m2, day 1&15 q5wks,随机,S-1,S-1,CPT day1&15,首要终点目标 :有效率 次要
20、终点目标 :PFSTTFOS安全性,S-1+PTXS-1 40mg-60mg/m2, po, bid, days 1-14PTX 50mg/m2, day 1&8 q3wks,序言 - JCOG & N-SAS-GC -,JCOG 9501 ; 总生存期,分层 log-rank检验: P=0.57, HR=1.03 (0.77-1.37),生存比例,辅助化疗 - N-SAS-GC & ACTS-GC -,INT-0116 研究保守手术 (D0/1)术后化放疗 (CRT) (5FU+ LV)可以延长 OS 和 DFS .可治愈性胃癌不能只行D0/1术。 (NEJM 2001) MAGIC 研究围
21、手术期化疗 (CTX) (ECF) 可以延长OS 和 DFS. (NEJM 2006) 日本的试验 : D2术后的化疗 JCOG8801, JCOG9206-1, JCOG9206-2 未能证实术后化疗的疗效(Lancet 1999, J Clin Oncol 2003, ASCO-GI 2005) NSAS-GC: 一项小型的P3试验显示术后CTX (高剂量 UFT)可以延长 OS. (ASCO 2005),日本的试验: 背景,日本临床肿瘤学组的策略 浆膜阴性 JCOG 8801 * * 、JCOG 9206-1 * 浆膜阳性 JCOG 9206-2,* J Clin Oncol 2003、
22、 * *Lancet 1999,胃癌的辅助化疗,JCOG 8801 治疗计划,MMC (1.4mg/m2) 5-FU (166.7mg/m2) (前3周每周2次),口服 UFT(300mg/m2) (连续口服18个月: 总剂量 165g/m2),观察,手术 (n=252),JCOG 8801 (浆膜阴性),T Nakajima, et al: LANCET, 1999,*Lancet 1999,JCOG 8801: 结果,*Lancet 1999,JCOG 8801: 结果,* 包括少数显微镜下T3期病人,N-SAS-GC: 目的,JCOG8801试验的亚组分析显示,含有UFT的辅助化疗 可以
23、轻度改善根治性手术后t2期患者的生存，特别是t2 + n1-2者. N-SAS-GC试验是为了评价根治性手术后、 t2 + n1-2的进展期胃癌患者从含有UFT的辅助化疗中得到的生存获益.,N-SAS-GC 全国术后辅助研究 - 胃癌,T2, N1-2, M0 所需样本量 = 500 首要终点目标： 总生存期,T.Kinoshita et al：proc ASCO (#4021), 2005,N-SAS-GC 全国术后辅助研究 - 胃癌,T.Kinoshita et al：proc ASCO (#4021), 2005,无复发生存期（ RFS ）,生存比例,N-SAS-GC 全国术后辅助研究
24、- 胃癌,T.Kinoshita et al：proc ASCO (#4021), 2005,总生存期,生存比例,N-SAS-GC: 结论,我们认为与其他使用UFT 的试验相比较，本试验的良好结果归结于以下原因. UFT的每日给药剂量高于其它既往试验. 300-400mg/body 500-600mg/body (360mg/m2)将研究对象锁定在既往试验(JCOG8801 试验)显示的生存获益人群上.,ACTS-GC - S-1 vs. 单纯手术 - II期和III期病人,S-1: 热烈祝贺!,N Engl J Med 357: 1810-1820, 2007.,随机,单纯手术,S-1,II
25、, IIIA, IIIB期 需要样本量 = 1000首要终点目标; 总生存期 次要终点目标; 无复发生存期S-1 安全性,ACTS-GCS-1 用于胃癌的辅助化疗研究,ACTS-GCS-1用于胃癌的辅助化疗研究,总生存期 -全部随机-,ACTS-GC S-1 用于胃癌的辅助化疗研究,无复发生存期 -全部随机-,ACTS-GC S-1 用于胃癌的辅助化疗研究,总生存期 - 期-,ACTS-GC S-1 用于胃癌的辅助化疗研究,总生存期 - A期-,ACTS-GC S-1用于胃癌的辅助化疗研究,总生存期 - B 期-,0,1,2,3,4,5,0,50,100,总生存期 (%),(年),HR = 0
26、.73 0.45-1.18 p = 0.192 (log-rank test),3年 OS - S-1 64.3% - 单纯手术 56.6%,不良事件 (1),手足综合征 (S-1 组)Grade 1/2: 1.4%, Grade 3/4: 0%,不良事件 (2),复发部位,ACTS-GC S-1 用于胃癌的辅助化疗研究,S-1 对所有分期的患者均有效，早期患者有获得更佳疗效的趋向.S-1似乎主要减少淋巴结和腹膜复发.,ACTS-GC: 讨论,胃癌患者术后采用S-1进行辅助化疗是安全有效的. 根治性D2切除术后的II/III期胃癌患者可以考虑将S-1单药作为标准治疗.,ACTS-GC: 结论,
