肝癌的诊断与治疗.ppt.ppt

1、肝癌的诊断与治疗,黄汉飞,肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，男：女4：1，世界每年肝癌新发病例.万例，位居恶性肿瘤发病率第5位，死亡.万例，占死亡率第3位，5年生存率低于5。,概述,概述,常见的致病因素 1.化学致癌物包括性激素、N-亚硝基二甲苯、黄曲霉等，研究最深入、也是最强烈的天然化学致癌物是一种普遍存在的黄曲霉菌属真菌的产物，称为黄曲霉毒素B1；黄曲霉菌和其产物可见于各种储存的谷物，特别是一些湿热地区贮存在冷藏条件下的大米这样的谷物里。最强的肝癌致癌物是由植物、真菌、细菌合成的天然产物。,概述,2.肝炎病毒研究显示慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者与肝细胞癌（HCC）发生率增高有密切关系，从HB

2、V感染到HCC发生的平均时间约为52年，与之相比，从丙型肝炎病毒（HCV）感染到HCC发生的平均时间为62年，而输血引起的HCV约为4050年。HCV相关HCC常伴有肝硬化，而HBV相关HCC仅一半有肝硬化，其余为慢性活动性肝炎。6080的HCC被证实有慢性活动性肝炎。,概述,3.其它 与HCC相关的因素 （1）血色病，（2）Wilson病，（3）抗胰蛋白酶缺乏等。,概述,肝癌常见的临床表现 1.症状 腹痛（91）、腹胀（43）、体重减轻（35）、乏力（31）、饱胀和厌食（27）、呕吐（8）等。 2.体症 肝大（84）、脾大（65）、腹水（52）、黄疸（45）、发热（38）、肝杂音（28）、消

3、瘦（11）等。乏力和不适在东方HCC患者中占70。,概述,肝癌常见的临床表现 3.伴癌综合症 低血糖、红细胞增多症、高钙血症、高胆固醇血症、异纤维蛋白血症、类癌综合症、甲状腺激素结合球蛋白增高、性征改变（男性乳房发育、睾丸萎缩、性早熟）等。,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,甲胎蛋白（AFP）AFP是诊断HCC和临床随访的首选血清学检测指标。AFP是哺乳动物在胚胎期由肝细胞和卵黄囊合成的胚胎性血清蛋白，正常情况下主要存在于胎儿组织中，故称甲胎蛋白，正常情况下，出生后1年内应降至正常成人水平。1944年由Pederson等首先在胎牛血清中发现，后Bergstrang用免疫方法在人胎血清中检测

4、到相似的蛋白质。,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,甲胎蛋白（AFP）AFP是一种糖蛋白，有590个氨基酸组成，分子量为70KD，半衰期4.55.7天，一般肝癌患者术后2个月内降至正常。AFP生物合成及其分子具有不均一性，由卵黄囊产生的AFP可与伴刀豆素A（ConA）结合，而肝脏产生的AFP不能与ConA结合。,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,甲胎蛋白（AFP）成年期AFP主要来源于内胚层的恶性肿瘤，如肝癌及性腺肿瘤。在肝细胞恶变过程中，某些细胞基因被重新激活，原已丧失合成AFP能力的细胞又重新开始合成，其含量在肿瘤患者体内明显增加。在结肠癌、肾癌、肺癌等肿瘤也可见AFP升高，甚至是

5、明显升高，应注意鉴别。,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,甲胎蛋白（AFP）多年试验证实，AFP是诊断原发性HCC最敏感、最特异的指标。AFP的特异性仅次于病理检查的诊断方法，假阳性率约20。AFP的测定是目前最好的早期诊方法，可早于临床症状出现612个月作出诊断。,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,甲胎蛋白（AFP）AFP 100350 ug/l 密切随访，注意小肝癌的可能。AFP 350500 ug/l 参考其它检查高度警惕肝癌可能。AFP 5001000 ug/l 含量短期内升高，肝癌可能性很大。AFP 1000 ug/l 基本可确定肝癌。,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,

6、甲胎蛋白（AFP）异质体AFP异质体是一种单链糖蛋白，不同组织细胞合成AFP异质体其糖链结构有所不同，对植物凝集素的结合能力亦不同。由于不同来源肿瘤其AFP糖链不同，可通过多种植物凝集素将其分开，检测AFP异质体的植物凝集素有多种，常用的有伴刀豆素A（ConA）、扁豆凝集素（LCA）、豌豆凝集素（PCA）、蓖麻凝集素及芸豆凝集素（PHAE）等。应用不同的植物凝集素可鉴别不同组织来源的AFP。,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,甲胎蛋白（AFP）异质体应用ConA、LCA、PCA、PHAE及蔓陀罗凝集素（DSA）作亲和免疫电泳可分出5条区带，不同的疾病有不同的区带谱。HCC L3,P4肝外肿

7、瘤 C1,L3,P4,P5,D4慢性肝病 C2,LCA带,P2,D1,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,甲胎蛋白（AFP）异质体LCA结合型异质体在原发性肝癌阳性率为（4532）COA结合型异质体在原发性肝癌阳性率为80胚胎型恶性肿瘤阳性率为58转移性肝癌阳性率72,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,甲胎蛋白（AFP）异质体意义：提高诊断率 以AFP400 ug/l为诊断肝癌阈值，阳性率60，亚临床肝癌和小肝癌阳性率为40.747.6，两种指标（AFP与AFP异质体）联合阳性率可达96.2。,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,谷氨酰转肽酶（GT） GT同工酶主要来源于肝脏的细胞膜蛋

8、白，与 细胞的氨基酸吸收以及生理解毒功能有关，在不同 组织和不同发育阶段，GT可出现同工酶改变。,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,谷氨酰转肽酶（GT） 在发生肝细胞癌变时，GT同工酶活性增高，通常比相应组织高出10倍以上，慢性肝炎、肝内、外梗阻及一些肝外肿瘤也有明显GT同工酶升高，故总GT同工酶活性测定对于肝癌诊断特异性较差；但如无肝外疾病或AFP阴性肝癌有一定价值。GT电泳时在球蛋白区域出现、和酶带（GT）是原发性肝癌所特有。,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,岩藻糖苷酶（LFucosidase AFU） 是存在于血清中的一种溶酶体酸性水解酶，广泛存在于人体组织细胞，参与糖蛋白、糖

9、脂和寡糖的代谢。原发性肝癌患者血清AFU显著高于其它良、恶性肿瘤，其活性动态曲线对判断肝癌治疗效果、估计预后和判断肿瘤有无复发有着重要的临床意义。,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,岩藻糖苷酶（LFucosidase AFU） 其升高可能与以下有关:肝细胞和肿瘤细胞坏死使溶酶体大量释放，正常肝细胞的变性坏死可能使摄取和清除糖苷酶的力能下降，肿瘤合成糖苷酶的功能亢进，肝细胞可能分泌某种抑制因子，抑制肝细胞对糖苷酶的清除能力，或释放某些刺激因子，使肝细胞或肿瘤细胞本身合成糖苷酶。,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,岩藻糖苷酶（LFucosidase AFU） 但AFU升高在某些转移性肝癌、

10、肺癌、卵巢癌及某些非肿瘤性疾病如肝硬化、慢性肝炎和消化道出血也可出现，应注意鉴别。,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,异常凝血酶原（APT） 在正常情况下，肝细胞内质网的凝血酶前体经VitK依赖性酶的作用，使肽链N端的10个氨基酸残基羧化成羧基谷氨酸，从而形成活性凝血酶原。羧基谷氨酸是凝血酶原参与凝血过程中与Ca2结合的必需基团。,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,异常凝血酶原（APT） 当HCC时缺乏VitK、羧化酶或存在VitK拮抗剂，羧化作用不完全，形成异常凝血酶原（脱羧凝血酶原蛋白，descorboxyrrothrombin protein PIVKA2），91%HCC患者出现

11、APT升高。但其它肝病如慢活肝、转移性肝癌剂VitK缺乏也可升高。,肝癌的辅助检查,超声检查,研究显示，超声检查比反复测定AFP敏感，对诊断高危人群的小HCC尤为敏感。超声可以显示直径为2cm以上的肿瘤，对早期诊断有定位价值，对AFP阴性病例，B超检查尤为重要。,肝癌的辅助检查,超声检查,通过彩色多普勒超声成像（DCFI），可以分析测量进出肿瘤的血流量，判断病灶的供血情况，有助于肝脏其它占位病变的鉴别诊断，如肝血管瘤、肝内局限性脂肪堆积、肝脓肿、肝硬化结节、炎性假瘤及肝包虫病等。,肝癌的辅助检查,CT,CT对肝癌的诊断阳性率达94，可显示2cm的肿瘤，螺旋CT造影剂增强扫描可显示早期肿瘤，如结

12、合肝动脉造影或注射碘油的肝动脉造影，对1cm以下肿瘤检出率可达80以上。经动脉门静脉成像CT，敏感性高，可发现0.3cm的小肝癌。但缺点是检测到的微小病变可解释为血流空白和良性病变，也可解释为假阴性。,肝癌的辅助检查,MRI,MRI检查无电力辐射，特别适合探测肝内病变，对于鉴别肝血管瘤有较大价值。目前应用较多的肝脏特异性MRI对比剂为肝阳性对比剂（MnDPDP）和另一类网状内皮系统对比剂（SIPO）明显提高了肝内小的恶性肿瘤的检出率，尤其是5mm左右的小结节。应强调的是在常规肝脏CT及MRI检查中，除平扫外，还应包括强化扫描，缺乏强化扫描的肝脏检查是不完善的检查。,肝癌的辅助检查,X线血管造影

13、,选择性腹腔动脉造影和肝动脉造影能显示直径在1cm以上的癌结节，阳性率达87，结合AFP，常用于诊断小肝癌。一般在超声显像、CT或MRI检查不满意时进行此项检查。多结合肝动脉栓塞化疗同时使用。数字减影肝动脉造影（DSA）可清楚显示直径1.5cm的小肝癌,肝癌的诊断,诊断标准,1.AFP400ug/l，能排除活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌等，并能触及明显肿大、坚硬及有结节肿块的肝脏或影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。,（2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订）,肝癌的诊断,诊断标准,2. AFP400ug/l，能排除活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌等，并有两

14、种影像学检查具有肝癌特征的占位性病变者；或有两种肝癌标志物（AP、GT、AFP、AFU等）阳性及一种影像学检查具有肝癌特征的占位性病变者。,（2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订）,肝癌的诊断,诊断标准,3.有肝癌的临床表现，并有肯定的远处转移灶（包括肉眼看见的血性腹水或在其中找到癌细胞），并能排除继发性肝癌者。,（2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订）,肝癌的诊断,鉴别诊断,1.继发性肝癌 一般发展较慢，症状减轻，AFP常阴性，多由胃肠道、呼吸道、泌尿道恶性肿瘤和乳腺癌转移而来，确诊的关键是找到肝外的原发灶或病理证据。,肝癌的诊断,鉴别诊断,2.活动性肝病 肝病活动时，AFP升高，此

15、时应结合ALT及AFP异质体检测以及其它肝癌标志物综合分析，如ALT持续增高至正常的数倍，AFP和ALT动态曲线平行或同步升高，慢性活动性肝病可能性较大；如二者分离，AFP升高而ALT正常或由高降低，则多考虑肝癌。3. 其它 还应与肝硬化、肝脓肿、肝血管瘤、多囊肝、包虫病相鉴别。,肝癌的治疗,手术治疗,早期病人，特别是小肝癌病人，手术切除是提高5年生存率的最有效治疗手段。,肝癌的治疗,手术治疗,手术的适应症(1). 诊断明确，估计病变局限在一叶或半肝者。(2). 临床诊断不能排除肝癌，必要时探查切除。(3). 肝功能正常，A/G1.5，T65g/l,TBil25umol/l,凝血酶原时间不低于

16、正常的50；肝硬化时，Child A级。(4). 无明显黄疸，无门静脉癌栓，无腹水及远处转移者。(5). 心、肺、肾功能良好，可耐受手术。,肝癌的治疗,手术治疗,手术禁忌症（1）. 严重肝硬化或肝萎缩。 （2）. 严重肝功能异常，尤其胆碱脂酶4000u/l，A/G倒置，或PTT延长。（3）. 肝细胞黄疸。（4）. 腹水。,肝癌的治疗,手术治疗,手术禁忌症（5）. 肿瘤过大，余肝较少。肝切除量在肝功能正常者不超过70，中度肝硬化者不超过50，或仅能行半肝清除。（6）. 肿瘤广泛播散，或散在多结节型。（7）. 门静脉或肝内门静脉同时有癌栓。（8）. 其它心、肺、肾疾病不能耐受手术。,肝癌的治疗,手

17、术治疗,肝癌术后评估研究显示肝癌根治术后的5转移复发率为65.5，即使小肝癌也达43.5。肝癌切除后的1、3、5年存活率分别是8092、6186、4174；1、3、5年的复发率分别是20、50、75。,肝癌的治疗,手术治疗,肝癌术后评估影响预后的因素 （1） 肿瘤的大小 小肝癌术后无病生存率明显高于大肝癌，而转移复发率明显低于大肝癌；（2） 伴有门静脉癌栓者复发率明显高于不伴癌栓者；（3） 切除宽度也是影响病人术后生存的重要因素；（4）围手术期输血 围手术期输血者无瘤生存率低于未输血者；（5） 女性病人生存期常较男性病人长、复发率低，可能与其性激素受体有关,肝癌的治疗,手术治疗,肝癌术后评估

18、影响预后的因素 ：6） 肿瘤细胞DNA倍体 异倍体肝癌生存率明显低于二倍体肝癌；（7） 增殖细胞核抗原（PCNA）指数 与肝癌大小、门静脉侵袭及肿瘤复发密切相关；（8） DNA甲基化 DNA甲基化越低，肝癌的转移能力越强；（9）端粒酶活性 端粒酶活性强者，转移复发率高，无病生存率低。,肝癌的治疗,手术治疗,肝癌术后评估研究还发现以下细胞因子与肝癌的复发转移相关 （1）血清细胞间黏附分子1（ICAM）水平高者常伴肝内转移、预后差； （2）血管内皮生长因子（VEGF）水平与肝癌血管侵犯、肝内转移密切相关； （3）血小板衍生内皮细胞生长因子（PDECGF）与肝癌侵袭转移过程中的血管生成有关，伴门静脉

19、癌栓者明显增高,肝癌的治疗,手术治疗,肝癌术后评估 （4）P53基因突变与肝癌侵袭转移密切相关； （5）碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）与肝转移复发有关； （6）血清基质金属蛋白酶2和9（MMP2和MMP9）与肝癌转移复发密切相关；,肝癌的治疗,手术治疗,肝癌术后抗复发治疗 （1）术后局部区域化疗栓塞 上海第二军医大学东方肝胆医院沈锋等报告，预防性TACE可显著提高肝癌术后的总无瘤生存率，在2年内抑制复发的作用有显著性差异，超过2年差异不明显。一般认为，肿瘤直径3cm、有完整包膜、手术切缘距离2cm者，预防性TACE对无瘤生存率影响不明显。,肝癌的治疗,手术治疗,肝癌术后抗复发治疗 （1）术

20、后局部区域化疗栓塞肝癌复发的高危因素有：肝癌体积大，包膜不完整(或无包膜），门静脉癌栓，肿瘤肝内转移或子灶形成，合并活动性肝炎和肝硬化，以及手术切缘距离过小。对具有以上高危因素的肝癌术后可考虑TACE治疗。,肝癌的治疗,手术治疗,肝癌术后抗复发治疗 （1）术后局部区域化疗栓塞已进行的临床研究显示，术后单次TACE治疗优于多次TACE。这主要是考虑到在肝硬化背景下多次TACE可能导致肝功能进一步损害，因此，只有在非肝硬化的肝癌病人，切除的范围较小，才可考虑术后多次TACE治疗。,肝癌的治疗,手术治疗,肝癌术后抗复发治疗 （2）卡培他滨口服化疗上海东方肝胆医院报告了治疗和对照组各15例术后肝癌病人

21、，多为早期肝癌，肝功能为Child-Pough A级，1年复发率有显著性差异（P0.05）。提示临床上对于体积较小仅行局部根治性切除，术后肝功能代偿良好，有HBV感染但病毒负荷较低者，可将卡培他滨作为预防复发的一种措施。,肝癌的治疗,手术治疗,肝移植 目前越来越多的学者接受将小肝癌，特别是伴有严重肝硬化的小肝癌列为肝移植的适应症。1966年Mazzaferro等报道48例伴有肝硬化的小肝癌患者进行肝移植的结果，总死亡率为17%，4年生存率为75%，其中83%为无瘤生存。,肝癌的治疗,手术治疗,肝移植 综合国外各移植中心的资料，合并肝硬化、肿瘤单发、直径5cm或肿瘤数3个且肿瘤直径3cm，无大血

22、管侵犯和肝外转移的原发性肝癌病人，比较适合肝移植治疗，70%左右的5年生存率接近良性终末期肝病移植效果。,肝癌的治疗,手术治疗,肝移植依据米兰标准选择病人进行肝移植，存活率不受肿瘤诊断的影响，5年存活率为7080，无病存活率与总生存率相同。,肝癌的治疗,手术治疗,肝移植一项研究显示，80例病灶在5cm以上的准备肝移植，其中43例进行了移植，37例未移植，移植病人5年存活率是44，而未移植病人是3。,肝癌的治疗,手术治疗,肝移植,肝癌的治疗,手术治疗,肝移植多变量分析了214例病人显示肝癌移植病人的预后与以下因素有关：肿瘤的大小（2cm与2cm）,数目（单个与多个），单叶与多叶，血管侵犯（无、微

23、小、巨大），无或有淋巴结转移与较差的预后有关。,肝癌的治疗,血管介入治疗（TACE),1979年日本学者Yamada et al报告了经肝动脉注入碘油栓塞治疗肝癌，开创了介入治疗的新纪元。经动脉导管灌注化疗和栓塞治疗是介入放射学应用最广泛的方法，对肝癌很有疗效，可明显提高患者的3年生存率，已成为肝癌非手术治疗中的首选方法。常用的药物有ADM、DDP、MMC、5-FU。,肝癌的治疗,血管介入治疗（TACE),动脉栓塞的最初含义是模仿外科结扎动脉，从而引起肿瘤内缺血，通过改变细胞表面的泵来增加药物穿透，进而提高有效率。但最新研究显示，肿瘤缺血可能的危害大于疗效，因为可通过上调血管内皮生长因子刺激血

24、管生成、肿瘤浸润、肿瘤代谢和阻碍肿瘤细胞凋亡，传统的动脉栓塞已让位于长期的动脉开放。,肝癌的治疗,血管介入治疗（TACE),经动脉注入含有药物的微粒，如含有阿霉素的Polyvirryl alcohol,可缓慢释放阿霉素，在局部浓度高，可长达14天。动物研究已证实了上述发现，药物动力学显示药物在血浆中不存在，结果还有待进一步证实。,肝癌的治疗,血管介入治疗（TACE),经动脉注入 90Y微粒，有两种类型，一种是以直径2510um的玻璃球载体，另一种是直径2935um的树脂微粒为载体，每一个微粒活性为40Bq，120GY以上剂量的中位存活为55.9周。,肝癌的治疗,血管介入治疗（TACE),适应症

25、（1） 小肝癌。 （2） 肿瘤较大不易作期根治术，可先行介入治疗，待肿瘤缩小后行期根治性手术。 （3） 肝癌根治术后行肝动脉介入栓塞化疗预防复发。 （4） 部位特殊，如肿瘤临近的血管不易手术者。 （5） 中晚期肝癌合并癌栓，做为姑息性治疗，减轻疼痛，延长生命的手段。,肝癌的治疗,血管介入治疗（TACE),禁忌症（1） 严重的肝功能障碍和肝细胞黄疸。 （2） 大量腹水伴少尿。 （3） 明显肾功能不全。 （4） 明显凝血功能障碍和出血倾向。 （5） 终末期患者。 （6） 门静脉主干瘤栓完全阻塞（但有侧枝循环建立者仍可进行）。门静脉分支癌栓不是绝对禁忌症。,肝癌的治疗,血管介入治疗（TACE),治疗

26、方法以化疗药物灌注加碘油和明胶海绵效果最好。治疗次数和时间间隔需根据不同的患者和前一次的治疗效果行“个体化治疗”。,肝癌的治疗,血管介入治疗（TACE),术后疗效的评价及预后因素 （1）肿瘤的分期 分期早预后好。 （2）肿瘤的类型 富血运肿瘤比乏血运肿瘤预后好；有包膜的肿瘤比无包膜的肿瘤预后好，前者15年生存率为79、67、46、40%、19%,后者的13年生存率为54、37、11；小肝癌的预后好于大肝癌，小于5cm的肝癌3年生存率为24，大于5cm和巨块型肝癌分别只有12和2。 （3）与肝功能、门静脉癌栓，患者的自身状况也有关。,肝癌的治疗,经皮无水酒精注射（PEI）,无水酒精引起细胞内蛋白

27、分解和小血管栓塞，导致肿瘤凝固性坏死。,肝癌的治疗,经皮无水酒精注射（PEI）,适应症 对于5cm的肝癌疗效好，但对转移性肝癌疗效欠佳。禁忌症 大量、难治性腹水，明显的出血倾向，肝外转移。,肝癌的治疗,经皮无水酒精注射（PEI）,方法 （1) .术前禁食4小时，B超或CT定位， （2) . 在中心或边缘分次注射，每次注射不要在同一穿刺部位， （3) .B超或CT观察注射效果，每周2次重复治疗，直到病灶均匀注射。,肝癌的治疗,经皮无水酒精注射（PEI）,方法（4) .一般讲，2cm病灶需34次，23.5 cm病灶需48次注射，3.55cm612次，注射次数大概是病灶直径（cm）的2倍。注射无水酒

28、精的量18ml，或用公式计算V=4/3(R0.5)3,R为肿瘤的半径。,肝癌的治疗,经皮无水酒精注射（PEI）,疗效 直径3cm左右的有效率可达100，1，3，5年的生存率为8597，47- 65%, 26%-40%。近年报告，PEI与TACE联合可提高疗效。,肝癌的治疗,经皮射频肝内电凝治疗（RF）,经皮射频电凝治疗（RF） 是工作状态电极的非绝缘部分的交流电进入组织，造成粒子振荡而摩擦产热，利用高温来凝固破坏组织。1993年Rossi首选在动物试验的基础上报道了超声引导下治疗肝癌。局部温度可达近100左右，电极由单针、双针到目前的十针,极束放射针群可使一次凝固坏死区直径达35cm.,肝癌的

29、治疗,经皮射频肝内电凝治疗（RF）,适应症 （1）肿瘤直径5cm,尤其是直径3cm，而肝功能差，不能耐受手术者；（2）年老体弱，不宜手术者；（3）肝实质内深在或靠近大血管的小肝癌，手术切除有困难者；（4）肝癌术后复发，再次手术切除困难者；（5）转移性肝癌，原发灶已切除者；（6）对无手术指征的大肝癌，全身情况好，肝功能尚可，可将肿瘤分区进行多次射频热凝固治疗。,肝癌的治疗,经皮射频肝内电凝治疗（RFA）,4cm左右的病灶RFA的疗效优于PEI，且总存活率和无癌率均高于PEI，已逐渐取代后者。一项研究显示，小于5cm的孤立性病灶外科手术与经腹腔镜RFA的4年生存率无明显差别，但复发率高于外科手术。

30、,肝癌的治疗,组织间微波治疗,由于肝癌组织含水量丰富，肿瘤血管形态异常，呈现抱团状、扭曲状，血管交换能力差等特点，易吸收微波产热，并在极短的时间产生65100的局部高温，使肿瘤组织凝固性坏死，达到原位灭活或局部根治的目的，另外还可刺激机体细胞免疫功能增强。微波治疗仪频率多为2450MHZ,连续可调低输出功率，最高输出功率80200W。可在体外、术中及与腔镜联合使用。,肝癌的治疗,组织间微波治疗,适应症 一般用于直径6cm（尤其3cm）的单发结节；多发结节少于3枚；肿瘤位置合适，Child分级是A级或B级，C级应慎重。无门静脉广泛侵犯。禁忌症 病灶较大，尤其78cm，多发结节多于3枚或是弥漫浸润

31、型；肿瘤边界不清；晚期病例，合并严重肝硬化、大量腹水、门静脉高压等。,肝癌的治疗,组织间微波治疗,3cm以下的肿块效果较好，2cm左右的病灶CR达100，但6月随访局部复发率较高。疗效与RFA相同，1、2、3、4、5年生存率分别是93、82、73、66和57。,肝癌的治疗,高强度聚焦超声波治疗 （HIFU）,高强度聚焦超声波是应用亚电晶体持续放射超声 波，同时利用超声可视性、可聚性、方向性原理将超声波（1001000W/cm2,甚至1000 W/cm2）聚焦在0.51.0cm范围内，于10秒内产能1001000 W/cm2，甚至更高，使靶区温度瞬间达60100,致靶区组织发生凝固性坏死。,肝癌

32、的治疗,高强度聚焦超声波治疗 （HIFU）,优点 （1）能直接破坏癌组织，焦斑可沿肿瘤的三维立体形态进行运动性扫描治疗，直到完全覆盖“切除”肿瘤；（2）治疗区与非治疗区分界清楚，聚焦区以外组织无损伤或损伤较小；（3）可反复进行治疗多次，直至将肿瘤组织破坏；（4）无创性，且具有良好的可视性、可聚性、方向性，整个治疗过程可控制。,肝癌的治疗,化疗,常用的化疗药物有MMC、5-FU、ADM、DDP、L-OHP等，但全身化疗一般疗效较差，有效率低于1030；有报告单药吉西他滨（健择）有一定疗效。偶尔，小部分未能切除的肝癌对联合化疗有很好的疗效，从而可手术切除；然而的处于临界肝功能状态的肝功能影响较大。

33、迄今为之无证据显示与对照组相比可延长生存期，联合化疗主要用于经动脉给药。,肝癌的治疗,化疗,有报告肝癌减瘤术后辅助化疗与不手术只行TACE相比，两者的5年生存率分别是48.7和17.1。其机理是肝癌切除术后，残留的肿瘤细胞由原来的Go期进入增殖期，对化疗的敏感性提高；加之术后肿瘤负荷减少，化疗相对比较容易缓解，治疗指数得以提高。,肝癌的治疗,化疗,研究显示对残癌高危的病人（肿瘤直径5cm，多结节或有血管侵犯），辅助性动脉栓塞化疗可延长病人的生存期，辅助性动脉栓塞化疗组与对照组的1、3、5年生存率分别是86.67、61.28、44.36和69.95、49.86、37.40，生存曲线有显著差别（P

34、=0.0216）。,肝癌的治疗,化疗,然而对低危病人，辅助性动脉栓塞化疗组与对照组的1、3、5年生存率分别是97.39、70.37、50.85和93.48、75.85、62.39，生存曲线无显著差别（P=0.3956）。,肝癌的治疗,化疗,1999年Patt et al等报告，应用动脉内联合化疗取得了一定疗效。PIAF方案：DDP 80 mg/m2 d 12b-IFN 500万u d1 d3 d5ADM 40 mg/m2 d15-FU 400 mg/m2 d1-4,(Am J Clin Oncol 22:209-213 1999),肝癌的治疗,化疗,1例全身转移的病人肺内转移灶消失，局部有病灶

35、缩小切除后达病理CR。,(Am J Clin Oncol 22:209-213 1999),肝癌的治疗,化疗,Leung et al等报告接近同样的方案（50例），DDP 80 mg/m d142b-IFN 500万u 2 d1 d d5ADM 40 mg/m2 d15-FU 400 mg/m2 d14,（Clin Cancer Res 5:1676-1681,1999),肝癌的治疗,化疗,PR 26%,中位存活89月，9/13 可切除，其中4例达病理CR；2001年最终报告15例行外科切除，8例达病理CR ，其余95坏死。2/50因中性粒细胞减少性脓毒血症死亡，0以上白细胞减少34，血小板减

36、少22。,（Clin Cancer Res 5:1676-1681,1999),肝癌的治疗,放射治疗,单纯放射治疗肝癌疗效仍然较差，国内报告5年生存率在3.125，受肝脏耐受性的限制，多以姑息性治疗为主。I125粒子局部置入。,肝癌的治疗,放射治疗,根治性放疗的指征（1）一般情况好，卡氏评分在70分以上；（2）无黄疸、腹水，肝肾功能正常；（3）单发癌灶直径9cm；（4）无远处转移和肝内多发转移；无门静脉癌栓；（5）原发灶较小但手术切除有困难者。,肝癌的治疗,放射治疗,姑息性放疗的指征（1）肝内多发弥漫病灶；（2）单发病灶直经9cm；原发病灶直径小于9cm，但有较严重的肝硬化，不能耐受根治性放疗

37、者；（4）门静脉有癌栓者；（5）转移性肝癌。,肝癌的治疗,放射治疗,禁忌症 （1）恶液质；（2）严重的黄疸、腹水；（3）严重肝硬化、肝功能严重受损，有严重的出血倾向；（4）全身广泛转移；（5）消化道出血；（6）炎性肝癌。,肝癌的治疗,治疗方案的选择,任何治疗方法仅仅是治疗过程中的一个环节，合理的选择是提高疗效的关键。治疗方案的选择取决于下列因素：不同的病期；肝功能的代偿能力和肝硬化的程度；肿瘤的大小、生长部位、分布情况、浸润范围；门静脉、腔静脉、胆管内有无癌栓；病人的全身状况。在考虑上述因素的基础上，一般先将肝癌可切除和不可切除两类，分别进行外科综合治疗和非外科综合治疗。,肝癌的治疗,治疗方案

38、的选择,目前有以下几种模式： 巨大肝癌经综合治疗缩小后二期切除，如TACE、肝动脉结扎或加栓塞、局部注药和放射性核素治 疗。 根治性切除后的抗复发治疗，如小剂量化疗、TACE、口服化疗药物和免疫治疗。,肝癌的治疗,治疗方案的选择,目前有以下几种模式：复发性肝癌的外科综合治疗，如再手术、超声介入治疗和TACE。小肝癌的微创治疗，早期仍应提倡切除，但对肝硬化严重、肝癌小且位于肝实质隐匿部位者，B超介入和TACE相结合可取的较好疗效。,肝癌的治疗,靶向治疗,Sorafenib 的作用机制与肝癌肝癌是高血供肿瘤，已经证明VEGF在肝癌的进展和血管生成中发挥了重要的作用。 Raf/MEK/ERK 信号传

39、导通路在肝癌细胞的生存和生长中发挥了重要的作用肿瘤。ERK 在93%的肝癌患者和53%的肝硬化患者中呈激活状态。,肝癌的治疗,靶向治疗,Sorafenib 的作用机制与肝癌II期研究表明基线期时pERK水平升高，则对Sorafenib的反应较好 (n=33)。Sorafenib 在Raf激酶水平抑制Raf/MEK/ERK信号转导途径 ， 同时抑制VEGFR 和 PDGFR,双通路抑制肿瘤细胞新生血管的生成，为进一步用Sorafenib 治疗肝癌提供了理论依据。,肝癌的治疗,靶向治疗,多吉美（索拉非尼）治疗HCC的期临床研究 Abou-alfa GK, et. JCO,2006, 24(26):

40、4293-4300,肝癌的治疗,靶向治疗,设计： 国际、多中心、非对照的期临床试验； 参加的中心来自保加利亚, 法国, 意大利, 以色列和美国 目的： 评估Sorafenib治疗晚期难治性肝癌患者的有效性、安全性、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）。,肝癌的治疗,靶向治疗,入组标准： 不能手术的 HCC患者,没有进行过系统化疗； ECOG评分为0或1级； Child-Pugh肝功能分级：A级或B级； 血清学检查显示存在HBV或HCV感染，或甲胎蛋白浓度异常。,肝癌的治疗,靶向治疗,2002 年8月至2003年6月,共入组147例，137例可以评价；其中，男性97例（71%），女性40例（2

41、9%）；年龄2886岁 (平均69岁)；肝功能分级Child-Pugh A 98例（72%）,Child-Pugh B 38例（28%），不明1例（1%）；,肝癌的治疗,靶向治疗,肝炎病史：Hepatitis B 有23例（17 %），Hepatitis C 有66例（48%）；TNM 分期：II 期 4例（3 %），IIIA/IIIB期 42 例（31%），IV 期91例（66 %）； AFP 阳性104例（76 %），阴性 33例（ 24 %）。,肝癌的治疗,靶向治疗,治疗方案： Sorafenib 400mg po Bid 4 weeks 为1个周期, 根据WHO标准，每2个周期进行评价

42、; 同时，测定血浆Sorafenib水平，部分病例还采用免疫组化法检测pERK和血细胞RNA表达法进行双标记分析；,肝癌的治疗,靶向治疗,平均服药时期为3.4个月(0 7.4个月), 平均周期为4个(19个),72% 的病例(92/128)接受6个周期；132例中断服药, 79例是因为疾病进展，27例是因为药物不良反应，11例因为死亡；有12例直到2004年5月16日仍然服药。,肝癌的治疗,靶向治疗,按WHO标准的疾病反应率 (研究者评价)： 部分缓解(50%, PR): 8(5.8%) 少部分缓解 (25 to 50%, MR): 6(4.4%) 疾病稳定(SD, 16weeks): 50(

43、36.5%) 疾病控制率 (PR+MR+SD): 46.2% 其他有效性指标： 疾病进展时间(TTP)： 4.2月 中位总生存期(mOS)： 9.2月 既往文献表明HCC患者的mOS 仅为90 天。,肝癌的治疗,靶向治疗,肝癌的治疗,靶向治疗,肝癌的治疗,靶向治疗,尽管许多病例的肿瘤的体积增大，可是CT扫描显示肿瘤中央坏死（Tumor Necrosis, TN）；对于11例病人，严格观察评价了肿瘤的中央坏死情况，发现肿瘤的体积增大是因为肿瘤中央坏死区扩大。基线时，mean TN 为9.8%(0.4%33.5%),肿瘤的直径是6.4cm(2.514.2 cm),面积是28.9 cm2 (5.39

44、1.3 cm2). 随访，mean TN 变为27%(0.7%75%),肿瘤的直径是7.2cm(1.716.0 cm),面积是36.9cm2(2.1162.5 cm2 ).,肝癌的治疗,靶向治疗,肝癌的治疗,靶向治疗,肝癌的治疗,靶向治疗,传统的评估抗肿瘤效应的WHO或RECIST方法已不足够用来评价新的靶向治疗药物索拉非尼的作用机制预示着肿瘤稳定和复发延迟更有治疗的意义抗癌细胞增殖和血管生成的作用也会导致肿瘤的改变，中央坏死（Necrosis）显 示 抗 肿 瘤 效 应,肝癌的治疗,靶向治疗,与药物最相关的不良事件是胃肠道反应 (63%), 皮肤反应 (47%) 和全身反应 (疲乏29.9%

45、)；3度不良反应有疲乏 (9.5%), 腹泻 (8.0%), 手足综合症 (5.1%)。137 例患者中，有67例死亡： 与研究药Sorafenib无关； 主要因为疾病进展或肝功能衰竭； 60天死亡率为10%；13/14例死于疾病进展，有1例死于内脏出血。,肝癌的治疗,靶向治疗,结论索拉非尼在晚期HCC患者的治疗中显示了抗肿瘤活性；索拉非尼具有良好的安全性，剂量限制性毒性反应相对少见，无药物相关死亡事件发生； 对于肿瘤坏死作为一项可能的临床显著的终点事件，有待进一步研究；,肝癌的治疗,靶向治疗,结论TTP评价、肿瘤细胞基线pERK水平与患者治疗反应之间呈显著相关性；基因表达谱数据，可以用于进一

46、步评价的期临床试验中；这些数据为进一步评价索拉非尼治疗晚期HCC的随机期临床试验提供支持。,肝癌的治疗,靶向治疗,2007年2月12日,拜耳医药有限公司和Onyx制药公司联合发布了SHARP研究的初步结果。这项纳入602例患者的期双盲随机安慰剂对照研究结果表明,与安慰剂相比,索拉非尼可显著延长晚期肝细胞癌或原发性肝癌患者的总体生存期,且两组患者严重不良反应发生率无显著差异。为此,负责数据监测的数据管理中心(DMC)建议提前终止该试验,鉴于此,拜耳公司及Onyx公司将终止研究,并让所有安慰剂组患者开始接受索拉非尼治疗。,肝癌的治疗,靶向治疗,其他靶向治疗药物在晚期肝细胞癌治疗中的探索,抗血管内皮

47、生长因子受体药物贝伐单抗单药 （24例） I期临床试验,肝癌的治疗,靶向治疗,抗血管内皮生长因子受体药物贝伐单抗+吉西他滨+奥沙利泊 (30例） II期临床试验入组患者经GEMOX-B方案治疗后缓解率约为20%,另有27%的患者肿瘤稳定,故总有效率约达50%。所有入组患者的中位生存期为9.6个月,中位疾病无进展生存期(PFS)为5.3个月,3个月与6个月时的疾病无进展率分别为70%与48%。GEMOX-B方案治疗后最常见的/度不良反应为疲乏、高血压、白细胞减低及短暂的转氨酶升高。,肝癌的治疗,靶向治疗,抗表皮生长因子受体药物埃罗替尼单药（38例） II期临床试验西妥西单抗单药（30例 阴性） II期临床试验,谢谢！,