1、原发性肝癌的综合治疗,孟志强,Epidemiology,China,55%,323,580,46.32,22.54,13.79,8.8,病理诊断 临床诊断 AFP放射免疫测定=400g/L持续4周,排除妊娠、活动性肝病、生殖系肿瘤、转移性肝癌 影像检查有明确占位，排除血管瘤和转移性肝癌,对于不符合临床诊断标准，仍疑为HCC的肝占位需行病理检查 多数HCC发现时已失去手术机会，因此开放式手术活检并非首诊良好选择。肝穿刺活检包括FNA和组织学范畴的空芯针活检,肝穿刺病理检查,方 法,经皮肝穿刺 （percutaneous FNA，P-FNA） US-FNA:操作简单,价廉,应用最多 CT/MRI-
2、FNA:可发现US难以探及之更小或深部病灶，但操作要求更高，价贵，费时。,不经皮肝穿刺 主要是超声内镜引导下的经胃或十二指肠肝穿刺（Endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration，EUS-FNA），可比US/CT/MRI发现更小的病灶，设备技术要求高，成本高，患者不适度大，开展远欠普及。,肝细针穿刺（Fine Needle Aspiration, FNA),肝FNA适应症,局灶性病变 囊性或实性病灶，包括囊肿、炎性病变、各类良恶性肿瘤和瘤样病变。 肝弥漫性病变组织学活检优于FNA 包括肝硬化、肝炎、酒精或药物性肝损伤、脂肪肝、糖尿病和代谢
3、性疾病等改变 细胞形态变化缺少特异性，诊断有赖组织学结构，而FNA难以识别 可作为局灶性病变的邻近组织而出现在FNA涂片中，并影响诊断,定性诊断：敏感性91.52%,、特异性100.00%、阳性预测值100.00%、阴性预测值59.10%及总准确性92.44%。,肝FNA与空芯针活检的比较,FNA更安全 FNA更经济 FNA更省时 诊断准确性相似，FNA可能更好 取材满意度好：可现场染色，迅速判断；可多次多点穿刺 适用于更小和特殊部位病灶 不易受组织机械挤压伤和切片影响 FNA缺陷 缺少组织学结构 获取标本量少 两者共同缺点：均为局部少量取材，难以观察病变全貌，需结合临床、生化和影像学检查,高
4、分化肝细胞肝癌,肝细胞肝癌FNA诊断的难点,HCC 病理分级,组织病理学分级 Edmondson-Steiner（ES）四级分级法 WHO四级分类 细胞病理学分级 高、中、低分化,细胞病理学因素 癌细胞接近良性肝细胞的形态，缺少典型恶性特征 缺少组织学结构，例如不可识别有否门脉区破坏及间质侵犯等； 常发生在肝硬化患者，与再生大结节和不典型增生结节的鉴别诊断甚至在组织学都很困难，细胞学更困难。,高分化HCC的辅助诊断,免疫组化 特殊染色 其它探讨,穿刺相关并发症,穿刺后肝破裂出血11例肿瘤直径10cm者7例 810cm者3例 8cm者1例 肿瘤位于肝脏表面9例 所有患者均伴有严重肝硬化穿刺后30
5、分钟内发生出血6例 30分钟至1小时4例 1小时后发生者1例 腹腔内出血5例，均抢救无效死亡 包膜下出血6例，经过内科抢救治疗后缓解,穿刺后针道种植5例,Chapoutot et al. Needle-tract seeding after ultrasound-guided puncture of hepatocellular carcinoma. A study of 150 patients. Gastroenterol Clin Biol, 1999穿刺后出现种植对患者的预后并没有影响 Ng et al. Impact of preoperative fine-needle aspir
6、ation cytologic examination on clinical outcome in patients with hepatocellular carcinoma in a tertiary referral center. Arch Surg,2004 术前穿刺对于患者手术切除、肝外播散及患者的长期并无明显影响 Saborido et al. Does preoperative fine needle aspiration-biopsy produce tumor recurrence in patients following liver transplantation f
7、or hepatocellular carcinoma? Transplant Proc, 2005术前穿刺增加肝移植后肿瘤复发的危险,1.术前利弊评价 2.四周内影像学资料 3.血小板和凝血酶原时间检测 60 000/mm3 安全40 00060 000/mm3 血小板输注6 seconds 其他biopsy,4. 知情同意 5. 镇静剂 6. 穿刺针选择细针穿刺（Grade A） 7. 操作者水平: 20次 8. 预防性抗生素：心血管疾病、感染高危人群 9. 2 passes 10. 术后检测6h,RECOMMENDATIONS,分期,TNM Okuda BCLC JIS CLIP CUP
8、I 中国分期,门脉压力/ 胆红素,Llovet JM, Burroughs A, et al. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2003 Dec 6;362(9399):1907-17.,BCLC分期和治疗策略（2008） 推荐索拉非尼作为晚期HCC的一线用药,BRM,GENE,TCM,Treatment Methods,Radiation Therapy (RA),PEI,HiFu, etc.,Surgery,Transarterial Chemoembolization (TACE),目前疗效最佳的方法 诊断技术的突破提高了小肝癌的检出率,Surgery
9、,Llovet J et al, Lancet 2003; 362: 190717 Llovet JM et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711,早期HCC的治疗: 手术切除,回顾性研究显示患者5年生存率: 50-70,Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37 Llovet JM, et al. Hepatology 1999 Llovet J et al, Lancet 2003; 362: 190717,手术切除有待解决的问题,5年生存率尚不理想 70%的患者在5年内出现复发 辅助疗法尚有待证实 大肝癌
10、如何选择进行手术治疗？,早期HCC的治疗: 肝脏移植,Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37 Llovet JM. J Gastroenterol 2005;40:22535,肝脏移植: 回顾性研究中患者的生存率,Milan标准下5年生存率可达70，复发率16% 单个HCC5cm 或 肿瘤数目3且均3cm,*4年生存率,大肝癌：手术切除 vs 肝移植,35.9,49.0,62.5,3223,7.5,15.0,38.4,58,5 肝移植,2y,1y,1y,无瘤生存率 (%),n,生存率 (%),2y,5 肝切除,28.2,51.6,疗效TACE的应用
11、使得非手术治疗肝癌的疗效大大提高,TACE,中晚期HCC治疗：动脉栓塞/TACE,Llovet JM, et al. Hepatology 2003;37:429442 Llovet J et al, Lancet 2003; 362: 190717 Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37,荟萃分析显示TACE治疗总体显示生存获益1 中期HCC患者的中位生存期延长至20月2,TACE有待解决的问题,最佳候选患者：肝功能良好、无症状、多结节、无血管侵润或肝外转移 一定程度限制获益人群 大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗 过度治疗？ TACE后复发及
12、转移率较高 栓塞不全、侧支循环建立 TACE后VEGF上调、新生血管增生,联合抗血管生成药物可能 减少介入后的复发和转移率,Guo WJ, et al. Hepatogastroenterology 2004;51:3816. Xiong ZP et al, Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2004,3:386 Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568 Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37,TACE次数对患者生存率的影响,我院肝癌的放射治疗开展较早 发展
13、全肝大野放疗 全肝条形野放疗 局野同中心放疗、超分割放疗 适形放疗 IMRT、呼吸门控技术,RA,全肝大野照射,RA,全肝移动条照射,1 2 3 4 5 6 7 第1次 1 第2次 1+2 第3次 1+2+3 第4次 1+2+3+4 第5次 2+3+4+5 第6次 3+4+5+6 第7次 4+5+6+7 第8次 5+6+7 第9次 6+7 第10次 7,RA,同中心放疗,RA,原发性肝癌的3DCRT Dynamic arc Non-coplanar fields,ABC（Active Breath Control),咬嘴,鼻夹,呼吸管道,病人手持安全开关,球囊阀门,呼吸流量监控设备(室内),空
14、气吸入的传感器,放疗对患者生存率的影响,原发性肝细胞肝癌立体适形放射治疗结果,不能手术的局部晚期肝癌：放疗后3年生存率15-33% 能手术的局部晚期肝癌：3年生存率40 （上海中山）,原发性肝细胞性肝癌介入治疗和立体适形放疗 常规分割放疗,Br J Radiol 2006,SURVIVAL RATES,The cumulative survival rates at 1 year, 3-year and 5-year were 66%, 29% and 13%, respectively. The median survival time was 18.0 months (range 2105
15、months),PROGNOSTIC FACTORS AFFECTING SURVIVAL,From Cox proportional regression analysis, both Child-Pugh grade and radiation dose could be demonstrated as independent predictors for overall survival (p=0.000, 0.009, respectively). Patients with Child-Pugh A grade and radiation dose45Gy may survive l
16、onger.,原发性肝癌的立体适形放疗 大分割放疗 Cancer 2005;103(10):2181-2188,总生存率1年 652年 433年 33,128例原发性肝癌放疗的生存率,存在的问题及展望,无法提高剂量的问题 适形方法途径 放射与其他方法结合,局部非手术治疗 瘤内酒精注射 射频消融 亚氦刀 海扶,早期HCC治疗：经皮消融局部治疗,5年生存率40-70 用于不适合手术的早期患者，小肝癌疗效最佳,对于病灶2-3cm的患者，RFA的局部复发率比PEI低，但生存率优势尚待确认 临床研究显示对于5cm的部分优选肝癌患者，RFA治疗可达到与手术切除相近的疗效,Llovet JM et al.
17、J Hepatol 2008;48:S20-S37 Bruix J, Hepatology 2005;42:1208-36 Lin SM et al. Gut 2005;54:1151 Chen MS, et al. Annals of Surgery 2006; 243:321-328,疗效,Ultrasound Med Biol, 1994,20(Suppl)46,PEI,高强度聚焦超声系统（HIFU） High intensity focused ultrasound,化疗 生物治疗 中药 靶向治疗,肝癌的药物治疗,中晚期HCC的化疗效果欠佳,IFN IL-2 胸腺肽,BRM,肝细胞癌的
18、分子靶向治疗 (Sorafenib),HCC中激活的信号途径,Avila, et al. Oncogene. 2006;25:38663884.,生 存 和 增 殖,细胞黏着,血管生成,（癌基因）,蛋白酶体,无 限 增 殖,转 移,E-钙粘蛋白,细胞黏附分子,受体酪氨酸激酶,SHARP研究：索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的 全球III期随机、安慰剂对照临床试验 Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol (SHARP) Oriental研究：索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的亚太地区III期随机、安慰剂对照临床试验 A
19、randOmized, double-blinded, placebo controllded study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma,索拉非尼两项国际多中心III期临床研究,索拉非尼: 靶向抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成,Wilhelm S, et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109.,III期SHARP试验：总生存时间(意向性治疗人群),Llovet JM等 在2007 年6月ASCO 年会上报道； 芝加哥,伊利诺伊州。,III期SHARP试验：至疾病进展时间
20、(独立回顾),亚洲中晚期HCC患者比较索拉非尼与 安慰剂的III期随机试验：研究设计,终点： OS，至症状进展时间(FHSI8-TSP),TTP，缓解率(RECIST) ,以及安全性 未确定主要终点,索拉非尼 400 mg bid,安慰剂,入组标准 中晚期HCC ECOG PS 0-2 CP A 以前未进行系统性治疗 分层 MVI（门静脉侵润）和/或EHS ECOG PS(0 VS 1-2) 区域,n = 76,随机,n = 150,2:1,Cheng A 等 J Clin Oncol. 2008;26。2008 年6月ASCO 会议第4509摘要；芝加哥,伊利诺伊州,亚太III期试验：总生存
21、时间,Cheng A 等 J Clin Oncol. 2008;26. 2008 年6月ASCO 会议第4509摘要；芝加哥,伊利诺伊州。,亚太III期试验：至疾病进展时间,月,Cheng A 等 J Clin Oncol. 2008;26. 2008 年6月ASCO 会议第4509摘要；芝加哥,伊利诺伊州。,阿霉素 索拉非尼治疗HCC的 II期试验：研究设计,主要目的 TTP（定义为从随机开始至影像学疾病进展） 次要目的 ORR、PFS、OS、TTP的初步评价，研究人群之间的OS和PFS，安全性,Abou-Alfa GK, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5(
22、4):259. 2008 年1月ASCO会议胃肠癌症论坛（ASCO-GI）板报并报告,芝加哥,伊利诺伊州。,阿霉素 索拉非尼治疗HCC的 II期试验： TTP（独立评价）,月,Abou-Alfa GK, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5(4):259. 2008 年1月ASCO-GI板报并报告,芝加哥,伊利诺伊州。,阿霉素 索拉非尼治疗HCC的II期试验：OS,月,阿霉素 + 索拉非尼 中位时间： 13.7个月 (95%CI：10.4N/E),阿霉素 + 安慰剂 中位时间： 6.5个月 (95%CI：4.9-9.5),截尾数据,Abou-Alfa GK, et
23、 al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5(4):259. 2008 年1月ASCO-GI板报并报告；芝加哥，伊利诺伊州,总结： 索拉非尼治疗HCC的临床进展,两项不同人群(西方和亚太)的III期随机研究显示，与安慰剂相比，索拉非尼能显著延长总生存时间 在中晚期HCC患者中进行的II期研究显示，索拉非尼与阿霉素联用具有良好的疗效和耐受性,HCC治疗中的分子靶向药物: 概述,资料来源: Trial Trove, ClinicalTrials.gov (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioP
24、harm Insight, MedTrack,索拉非尼领先靶向药物在HCC的研发,Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37 Zhu AX. Cancer 2008;112:250-9,基于两个大型循证医学研究结果 索拉非尼已成为 晚期肝癌治疗的标准药物,III 期辅助治疗 （STORM）,II 期研究 TACE 后,III 期研究 联合其他靶向药物（特罗凯）,II 期联合TACE （SPACE）,索拉非尼在HCC治疗中的不断研发,TCM,中药对患者生存期影响,存在的问题 抗瘤效率较低 制剂质量控制不佳 缺乏严格的随机研究 规范的治疗方案 优势 不良反
25、应低 生存质量高,TCM,存在的问题及发展前景,发展方向规范化研究标准化、容易应用药物的开发,综合治疗对患者生存期的影响,治疗方案,2008年11月5日，2008年12月17日行两次TACE治疗 2008年12月30日，开始联合索拉非尼治疗至今,2008-11-5, 2008-12-17 TACE,2010-2-23,2010-3-6,AFP Level （g/ml),Jul 30, 1999 Before Treatment,Wei-ming Li, Male, 47yrs, Biopsy:HCC,Nov 26, 1999 After First TACE,May 09, 2000 Afte
26、r 40Gy/20Fx/30d Radiotherapy,Dec 31, 2001,Jan 03, 2003 After Second TACE,Aug 26, 2003 After Third TACE,HCC的治疗现状概述,早期HCC患者的治疗首选治愈性治疗方案 手术切除、肝移植、局部消融 覆盖约3040的HCC早期患者 中晚期HCC患者：70% 无法接受治愈性治疗 肝动脉化疗栓塞（TACE）仅对部分患者有益 结合放疗、中药可提高生存率 分子靶向治疗开拓希望,Zhou XD et al. Cancer 2001;91:1479 Llovet JM, et al. Lancet 2003;3
27、62:190717 Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37,治疗选择,二、无手术切除可能,无手术切除可能 或拒绝手术,肝穿刺病理诊断 无法穿刺者临床诊断2,无转移,肝功能评估,肝动脉化疗栓塞,射频消融、超声聚焦,适形放射治疗,中药,临床试验,姑息支持治疗,有转移,无转移,Child A/B,Child C,有转移,肝移植 （符合适应症者）,肝功能评估,Child A/B,肝动脉化疗栓塞控制原发病灶 中药 临床试验,Child C,姑息支持治疗,手术治疗原则,手术切除原则 1. 对临床肝癌或大肝癌，如患者全身情况和肝功能代偿良好，无肝硬化
28、者，规则性肝切除仍为主要术式。对合并肝硬化的亚临床肝癌或小肝癌，非规则性肝切除成为主要术式； 2. 对肿瘤包膜完整者，倾向于非规则性肝切除；对肿瘤包膜不完整者，多考虑较为广泛的切除； 3. 从部位来说，左侧肝癌，以力求根治为原则，尽可能选用规则性半肝切除或左三叶切除。右侧肝癌，既要照顾根治原则，也要考虑安全性，不强求右半肝切除，一般行非规则性肝肝切除。位于肝中叶，特别是左内叶肿瘤主要施行非规则性肝切除，特殊情况下施行左半肝或左三叶切除术。 肝移植术 目前认为肝移植如用以治疗小肝癌特别是伴有肝硬化者，疗效较好，优于根治性切除术。 二期切除 病人选择 1.右叶或肝门区单个大肝癌，包膜较完整，因伴有
29、肝硬化特别是小结节性肝硬化而不能切除者； 2.右叶大肝癌伴卫星结节，但仍局限于右肝者； 3.主瘤在右叶而左叶有12个小的可切除结节者。 二期切除指征 肿瘤直径缩小至原先的50%以上，对AFP阳性肝癌而言，肿瘤缩小应伴AFP显著下降。白球蛋白比例恢复正常。综合治疗后副反应消失，病人体重上升。各种影像学检查提示技术上有切除可能。,肝动脉化疗栓塞原则,对于不能根治切除的肝癌，首选肝动脉化疗栓塞 ；介入术前应取得病理学依据，如难于取得病理诊断，须符合肝癌临床诊断标准 适应症 1. 不能手术切除的肝癌 2. 对手术切除有困难的肝癌，化疗栓塞可使瘤体缩小，创造二期手术切除机会 3. 肝癌手术不彻底或术后复
30、发者 4. 控制肝肿瘤破裂出血和较大的动静脉短路 禁忌症 1. 肝功能Child C 2. 肿瘤体积超过全肝70%（若肝功能正常，可采用少量分次栓塞） 3. 广泛转移者 4. 门静脉主干癌栓完全阻塞应视侧支循环、肿瘤大小及食管静脉曲张程度酌定。 药物选择（通常23药联合） 1. 铂类：DDP L-OHP 2. 蒽环类：ADM E-ADM THP 3. 中药类：榄香烯 华蟾素 栓塞剂选择 肝动脉栓塞常用的栓塞剂为碘油和明胶海绵，碘油通常和化疗药物混合栓塞，栓塞剂应超选择至供养肿瘤的靶动脉。,放射治疗原则,适应征 病理组织学或细胞学证实的原发性肝癌； 肝硬化Child-Pugh分级A； KPS70
31、。 禁忌征 肝硬化Child-Pugh分级B和 C； 继往有肝脏放疗史； 肿瘤边界在影像学上无法确认； 肝外转移和/或远处转移。,放射治疗原则,放疗技术： TPS计划设计：GTV依据强化CT和碘油沉积范围确定。可见肿瘤外扩至少5mm为CTV。呼吸控制技术如ABC下PTV边界外扩最少为10mm。平静呼吸下的PTV边界确定依据透视下膈上下运动幅度，为1535 mm。要求95的处方剂量包绕至少99的PTV，100的处方剂量包绕至少95的PTV。 关键器官剂量限制：正常肝脏（总的肝脏体积减去PTV）平均剂量23 Gy；脊髓：点剂量 20 Gy，90的对侧肾脏接受的剂量要18 Gy；胃和十二指肠： 45
32、 Gy。 放疗剂量：对肿瘤直径小于10CM的肝癌，剂量一般为60 Gy以上。对肿瘤直径大于10CM的肝癌，通过使用ABC等呼吸控制技术和IMRT技术，处方剂量最好在50 Gy以上。常规分割，每周5次。,超声聚焦（HIFU）治疗原则,适应证 机载超声能清楚显示的肝内实性病灶； 无梗阻性黄疸； 有足够的声通道，或经辅助处理后可获得足够的声通道； 禁忌证 有严重黄疸、腹水或恶液质； 治疗区域存在皮肤破溃或感染时或存在严重疤痕者； 不能耐受相应麻醉或镇痛镇静药物的者； 治疗声径路中存在下腔静脉系统栓子者。,超声聚焦（HIFU）治疗原则,注意事项 对于肿瘤动脉血供丰富，可先行PEI、TACE等治疗后再行
33、治疗； 声通道条件差者，如肋间隙宽度1.5cm或近膈的肿瘤可采用肋骨切除或人工胸水的辅助处理以获得良好的超声通路； 治疗相关区域皮肤接受过40Gy以上放疗时，HIFU治疗需谨慎，可能导致严重的皮肤坏死。,中药治疗原则,遵循辨证辨病治疗原则； 中药可配合肝动脉化疗栓塞、放射治疗等同时使用； 中药配合其它治疗期间以健脾理气法则为主，避免使用活血药物和有毒药物； 单独使用可适当应用有毒中药； 中成药推荐使用华蟾素、艾迪、榄香烯等。,附录1：肝移植复旦标准,单个肿瘤直径小于等于9厘米； 或者多发肿瘤小于等于3个，并且其中最大肿瘤直径小于等于5厘米； 肝内全部肿瘤直径在9厘米以下（含9厘米）； 无大血管
34、侵犯； 无淋巴结转移和肝外转移。,AFP400g/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌，CT/MRI检查有肝癌特征的占位性病变者。 AFP400g/L能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌，并有两种影像学检查有肝癌特征的占位性病变或有病理确诊的肝外转移病灶（包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞）。,附录2：肝癌临床诊断标准,附录3：肝功能Child-Pugh分级标准,原发肿瘤（T）分期 Tx 原发肿瘤大小无法测量； T0 没有原发肿瘤的证据 T1 单个肿瘤结节，无血管侵润 T2 单个肿瘤结节，伴有血管侵润；或多个肿瘤结节，5cm T3 多个肿瘤结节，5
35、cm；或肿瘤侵犯门静脉或肝静脉的主要分支 T4 肿瘤直接侵犯除胆囊以外的附近脏器；或穿破内脏腹膜 淋巴结转移（N）分期 Nx 淋巴结转移情况无法判断 N0 无局部淋巴结转移 N1 有局部淋巴结转移 远处转移（M）分期 Mx 无法评价有无远处转移 M0 无远处转移 M1 有远处转移 TNM分期 I期 T1 N0 M0 II期 T2 N0 M0 IIIa期 T3 N0 M0 IIIb期 T4 N0 M0 IIIc期 anyT N1 M0 IV 期 anyT anyN M1,附录4：肝癌的AJCC分期,a ：单个肿瘤最大直径3cm，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。 b ：单个
36、或两个肿瘤最大直径之和5cm，在半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。 a：单个或两个肿瘤最大直径之和10 cm，在半肝或两个肿瘤最大直径之和5cm，在左、右两半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。 b：单个或两个肿瘤最大直径之和10cm，在半肝或两个肿瘤最大直径之和5cm，在左、右两半肝，或多个肿瘤无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。 肿瘤情况不论，有门静脉分支、肝静脉或胆管癌栓和(或)肝功能分级Child B。 a：肿瘤情况不论，有门静脉主干或下腔静脉癌栓、腹腔淋巴结或远处转移之一；肝功能分级Child A或B。 b：肿瘤情况不论，癌栓、转移情况不论；肝功能分级Child C。,附录5：肝癌的中国分期（2001年，广州）,谢 谢！,
