1、Col. DR. Kittisak Wilawan,如何看待 激素替代治疗,泰国Phramongkutklao 部队医院,围绝经期的研究与讨论是医学领域的一个重要突破揭示围绝经期综合征是由于激素缺乏引起的，是可以治疗和预防的。所有女性，无论年龄多大，均可终生享受“性”的幸福。,雌激素缺乏引起一系列症状,Newton KM, et al.,J,Womens,Health,. 1997;6:459,-,65.,Reasons Women Gave for,Initiating or Continuing HT,妇女开始或继续使用激素替代治疗的理由,雌激素时代的终结几十年来，人们一直相信激素替代治疗
2、可以保护女性心脏，并使其青春永驻。现在证据比较充分，HRT中单一使用雌激素的时代已经结束了。,WHI激素替代治疗研究的主要目的,评估雌激素孕激素（EP）是否较单用雌激素 减少冠心病（CHD）和其他心血管疾病的发生率 减少所有骨质疏松相关骨折和髋骨骨折的发生率 降低乳腺癌的风险综合评估激素替代治疗对绝经后妇女整体健康的风险和益处,“盲目崇拜” 到 “怀疑一切”,1960s HRT 冲击波“青春永驻”,2000s HT 恐惧“恐惧一切”,激素治疗,盲目崇拜,怀疑一切,平均寿命 (岁 ),1950- 1955,1960- 1965,1970- 1975,1980- 1985,1990- 1995,2
3、000- 2005,10,20,30,40,50,60,70,80,90,瑞典,中国,越南,肯亚,United Nations Population Division, World population prospects The 2004 Revision,全球10大疾病负担源（1990年和2020年）,1990年10大疾病负担源 2020年10大 疾病负担源,下呼吸道感染 缺血性心脏病 腹泻（痢疾） 重性抑郁症 围产期疾病 交通事故 重性抑郁症 脑血管疾病 缺血性心脏病 慢阻肺 脑血管疾病 下呼吸道感染 肺结核 肺结核 麻疹 战争 交通事故 腹泻（痢疾） 先天性疾病 HIV/AIDS,C.
4、J.L Murray and A.D. Lopez, eds., The global burdened Disease (1996),亚洲妇女,目前相关研究较少 乳腺癌的发生率较低 虽然相对危险度（RR）类似，但绝对危险度偏小,有关WHI研究的几点说明,WHI研究并不是探讨激素对有症状的围绝经期或绝经早期妇女的治疗结局.因此，WHI研究结果可能不适用于多数更年期门诊患者（更年期门诊患者一般有更年期症状）,ET/HT的个体化治疗方案,雌激素/孕激素的种类 雌激素/孕激素的剂量 雌孕激素联合治疗方案（周期性联合治疗或连续联合治疗） 激素药物的代谢产物及其特性 治疗的灵活性 临床治疗经验 患者对治
5、疗的满意度,9种亚洲妇女在围绝经期血管症状发生率的比较*,Source: Tan D, et al. Maturitas. 2005;52:35-51,围绝经期综合征 我们该做些什么呢,Hickey, David (July) 366:409,几乎所有妇女在围绝经期均受到不同症状的困扰，并且，多数妇女希望接受某种治疗以消除或减轻更年期症状。目前，雌激素仍是潮热和阴道干燥等更年期症状最有效的治疗手段，但对那些不愿接受HRT治疗的妇女而言，HRT治疗方案仍显不足,心血管疾病,UK Office for National Statistics, 2005,不同年龄段绝经前后心血管疾病发生率的比较,A
6、dapted from the Framingham Study, DHEW No 74, 1974,流行病学：冠心病事件和激素替代治疗,2,1.5,1,0.5,0,相对危险度RR,住院病人对照研究,普通人群对照研究,前瞻性内部对照研究,横向研究,前瞻性外部对照研究,所有研究,前瞻性内部对照研究和横向研究,Stampfer and Grodstein. Raven Press, 1994,WHI: CHD危险度,10-19,绝经时间（年）,年龄（岁）),CHD事件,HR,CHD事件,HR,The Womens Health Initiative Steering Committee. JAMA
7、 2004; 291: 1701-12,Writing Group for the Womens Health Initiative Investigators. JAMA 2002; 288: 321-33,WHI: 风险或受益？,CHD,风险,CHD,受益,+7,-3,每年万名妇女CHD事件的风险,妊马雌酮（CEE） +甲羟孕酮（MPA）,单一妊马雌酮CEE,Hsai et al. Arch Intern Med 2006; 166: 357-65,Manson et al. N Engl J Med 2003; 349: 523-34,WHI 雌激素治疗结果: CHD事件的累积危险比,H
8、sia J et al. Arch Intern Med. 2006;166:357-365.,Kaplan-Meier 评估,年龄 50-59,年龄 60-69,年龄 70-79,WHI1 CEE + MPA 安慰剂 CHD事件的病例数 亚组 (年发生率)绝经时间（年） 10 31 (0.19) 34 (0.22) 1019 63 (0.38) 51 (0.32) 20 74 (0.75) 44 (0.46)NHS2 开始CEE + MPA CHD事件的病例数 RR (95% CI) 绝经时间4年 89 0.71(0.56-0.89) 绝经时间10年 31 0.90(0.62-1.29),W
9、HI / NHS 结果：绝经时间,CHD事件的危险比,WHI研究容许约4% - 6%有冠状动脉硬化性疾病妇女入组；NHS研究容许约6有冠状动脉硬化性疾病妇女入组。图中垂直虚线表示了CHD总的OR（1.24)，各亚组之间的交互作用没有显著性。 1Manson JE, et al. N Engl J Med. 2003;349:523-34. 2Grodstein F, et al. J Womens Health. 2006;15(1)44.,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,选用合适激素尤其重要 !,尽量选择最好的雌激素和孕激素,HRT对代谢的影响
10、,不同HRT治疗方案对代谢产生不同影响 HRT对代谢的影响突出表现在心血管系统 不同 HRT治疗方案对心血管系统的影响不同,虽然它们均是小汽车. .但它们的功率表现明显不同!类似于不同HRT治疗方案!,类固醇,来自天然 适当合成和变化 来自于天然物质，如大豆和山药，但其经历过化学合成，结构相应发生了变化17b-雌二醇雌酮硫酸雌酮合成雌激素戊酸雌二醇（酯化）雌三醇,天然的 自然界中天然存在的,合成的 实验室人工合成的,纯天然的 化学结构未发生任何变化妊马雌酮（CEE）,炔雌醇 己烯雌酚,雌激素的分类： 天然雌激素vs合成雌激素,孕激素分类,类固醇,天然的 自然界天然存在的,合成的 实验室中人工合
11、成的,孕甾烷衍生物 MPA 甲地孕酮 环丙孕酮 氯地孕酮 美屈孕酮 地屈孕酮,黄体酮衍生物,睾丸酮衍生物,孕酮,19-去甲孕酮衍生物 诺美孕酮 地美孕酮 曲美孕酮 普美孕酮 Nesterone,非乙炔化 地诺孕素 曲螺酮,乙炔化 炔诺酮 异炔诺酮 炔雌烯醇 炔诺酮醋酸盐 替勃龙 炔诺醇醋酸盐 左炔诺孕酮 去氧孕烯 诺孕酯 孕二烯酮,Stanczyk FZ. Rev Endocr Metab Disord. 2002;3:211-24.,脂质的变化（）,Godsland I. Fertil Steril 2001 :75:898-915,HRT对脂质/脂蛋白的影响,降低总胆固醇 降低LDL脂蛋白
12、 升高或降低 HDL脂蛋白和甘油三脂 降低脂蛋白-a 提高小而密的LDL的清除率 提高餐后脂质的清除率 减少LDL的氧化,动脉粥样硬化和胰岛素抵抗的相互关系,高血压 肥胖 高胰岛素血症 糖尿病 高甘油三酯血症 小而密的LDL 低HDL 高凝状态,胰岛素抵抗,动脉粥样硬化,伴有糖尿病的绝经后妇女,患心血管疾病的风险增加3倍以上 因心肌梗死而死亡的风险增加4倍以上,雌激素和雌激素-孕激素对血糖及脂质代谢的影响,0=无影响 , - = 不良影响 , + = 有益影响,孕激素类药物 EST A-E AND A-A GLU A-M 孕酮 - + - (+) + + 甲羟孕酮 - + (+) - + -
13、地屈孕酮 - + - (+) - (+) 氯地孕酮 - + - + + - 美罗孕酮 - + - (+) - - 环丙孕酮 - + - + + - 曲螺酮 - + - + - +,孕酮衍生物,孕激素类药物的受体效应,地屈孕酮的结构,CH3,CO,CH3,CH3,O,H,地屈孕酮,逆转的甾体结构（retrosteroid）,CH3,CO,CH3,CH3,O,H,黄体酮/孕酮,地屈孕酮与体内内源性孕激素的结构极为相似,正是由于3D-(逆转)-结构，地屈孕酮具有高度选择性 其代谢产物也有类似结构生物利用度好，并且肝毒性小,地屈孕酮的结构,地屈孕酮,黄体酮,肾素-血管紧张素-醛固酮系统（ RAAS ）
14、通路,血管紧张素原,BP,肾素,肝脏,血管紧张素 II,血管紧张素 I,肾上腺皮质,醛固酮,外周血管收缩,TPR,BP,JGA 细胞,BP = 血压 TPR = 总外周阻力 JGA = 近球小体,+血管紧张素转换酶,其他组织,+,血容量体液量,Na+/水贮留 K+ 排泄,血管紧张素 II,醛固酮,增加血浆容量升高血压钠、水贮留的相关症状 (水肿，胃胀，体重增加,乳房胀痛）,地屈孕酮,血管紧张素 I,肾素作用基质 (血管紧张素原),肾素,RAAS和性激素,HRT和心血管系统,脂质和脂蛋白 糖代谢及其胰岛素调节 躯体脂肪的分布 凝血和纤溶系统 同型半胱氨酸 炎性标记物 血压 动脉功能,甲羟孕酮/妊
15、马雌酮（MPA/CEE） 对脂代谢的影响,MPA10 mg/d+CEE 0.625mg/d 周期性治疗,PEPI J Am Med Assoc 1995; 273: 199-208,CEE 0.625 mg/d,Lobo R. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 925-30,地屈孕酮/雌二醇对脂代谢的影响,胆固醇,甘油三脂,LDL,HDL,HDL2,HDL3,apo B,apo AI,Lp(a),E2 2 mg/d,地屈孕酮10 mg/dE2 2 mg/d 周期性治疗,Crook et al. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 2
16、98-304,Godsland I. Fertil Steril 2001; 75: 898-915,不同雌激素对特定指标的相对效能,地屈孕酮的相关研究,一项多中心、双盲、随机安慰剂对照研究 579名未切除子宫的绝经后健康妇女入组（年龄4445岁）,Stevenson et al. Climacteric 2005; 8: 352-59,研究设计,研究对象随机分配至5个治疗组，治疗时间为两年 安慰剂对照组 17雌二醇1mg/d，后半周期14天加用地屈孕酮5mg/d （或10mg/d）序贯用药 17雌二醇2mg/d，后半周期14天加用地屈孕酮10mg/d（或20mg/d）序贯用药,Stevens
17、on et al. Climacteric 2005; 8: 352-59,评定指标,在入组时和HRT治疗周期的2228天采取空腹血样测定下列指标： 胆固醇 甘油三脂 HDL LDL 载脂蛋白AI 载脂蛋白B 脂蛋白 (a) 中心实验室测定脂质和脂蛋白浓度 治疗12个月和24个月时分别测定上述指标的变化，采用方差分析 (甘油三脂和脂蛋白(a)采用非参数统计）,Stevenson et al. Climacteric 2005; 8: 352-59,Stevenson et al. Climacteric 2005; 8: 352-59,人口学特征,结果,Stevenson et al. Cli
18、macteric 2005; 8: 352-59,12,24,月,月,安慰剂,E 1 / D 5,E 1 / D 10,E 2 / D 10,E 2 / D 20,*p0.05 *p0.001,结果,Stevenson et al. Climacteric 2005; 8: 352-59,安慰剂,E 1 / D 5,E 1 / D 10,E 2 / D 10,E 2 / D 20,*p0.05 *p0.001,结果,Stevenson et al. Climacteric 2005; 8: 352-59,*p0.05 *p0.001,placebo,E 1 / D 5,E 1 / D 10,E
19、 2 / D 10,E 2 / D 20,孕激素类药物对血糖和胰岛素代谢的影响,口服睾酮衍生物可产生胰岛素抵抗 NETA的皮肤贴剂对胰岛素几乎无影响 甲羟孕酮对血糖和胰岛素代谢产生不利影响 地屈孕酮对血糖和胰岛素代谢几乎无影响,血糖,胰岛素,C-肽,(mmol/l.min),*,*,*,月,0 6 12 24,0 6 12 24,0 6 12 24,(nmol/l.min),(nmol/l.min),雌二醇/地屈孕酮联合治疗,Crook et al. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104:298-304,HRT对体内脂肪分布的影响,治疗24个月后躯干脂肪等指标相对于基线
20、的变化（%） (n=26, n=28, n=26),Hnggi W et al. Endocrinology 1998;48:691-699.,-2,0,2,4,6,体内脂肪总量,躯干脂肪量,体重,对照组,替勃龙,芬吗通 2/10,*,* p0.05 vs. baseline,*,*,相对于基线的变化（%）,雌激素对动脉功能的影响,修复NO依赖的内皮细胞功能 提高内皮细胞NO合成酶的生成 降低内皮细胞内皮素1的释放 抑制钙通道 增强钾通道 降低ACE的活性 降低血管平滑肌细胞的增殖 ? 改善血管的重建,NO=一氧化氮,ACE=血管紧张素转换酶,地屈孕酮 对血管紧张素转换酶（ACE）的影响,*,
21、0,26,周,ACE (u/l),*,*p0.05 *p0.001,Proudler et al. Clin Endocr 2003; 58: 30-35,安慰剂,雌二醇,地屈孕酮,周期中子宫未出血妇女的比例,C.Quereux et al./maturitas 53 (2006) 299-305,WHI：CHD事件,The Womens Health Initiative Steering Committee. JAMA 2004; 291: 1701-12,Manson et al. N Engl J Med 2003; 349: 523-34,HRT对凝血系统和纤溶系统的影响,口服雌激素
22、可降低纤维蛋白原和凝血因子VII的活性 口服雌激素可降低PAI-1活性 口服雌激素可增加血栓形成的风险 但低剂量时不会产生影响 雌激素皮肤贴片对凝血系统不会产生影响,记住下列信息,雌二醇和地屈孕酮联合治疗可产生： 升高HDL胆固醇 降低HDL胆固醇 降低脂蛋白(a) 只有较高剂量的雌二醇才升高甘油三脂的浓度 地屈孕酮没有量效关系 研究还发现它们对下列指标产生有益影响： 血糖和胰岛素代谢 血管功能 因此，HRT治疗宜从低剂量开始，大剂量雌激素对血管会产生不利影响,记住下列信息,HRT时，加用最有利于代谢的孕激素药物是合理的，尤其针对下列患者： 有血脂代谢异常的患者 有代谢综合症的患者 糖尿病患者
23、 冠心病高危人群,序贯联合治疗和连续联合治疗 对子宫内膜的影响不同,一项开放性、前瞻性研究 入组患者包括两种情况：一种是正在接受序贯联合治疗（周期中孕激素至少使用10天时间）的患者，n=1312；另一种是未接受任何HRT治疗的患者，n921。所有入组患者均接受连续联合治疗，治疗时间为9个月。 基线时，发现接受序贯联合治疗患者中有5.3%患者的子宫内膜增生过长，而0.7%患者的子宫内膜呈不典型增生 连续联合治疗后: 子宫内膜增生过长的风险未增加 某些患者（指序贯联合治疗中子宫内膜增生过长的患者）的子宫内膜由增生过长转化为正常状态,Sturdee DW et al. Br J Obstet Gyn
24、aecol. 2000;107:1392-400.,在发展中国家，骨质疏松症是一个重要疾病,世界上因骨质疏松而导致髋骨 骨折人数的投影图,Adapted from Cooper C et al, Osteoporosis Int, 1992;2:285-289,髋骨骨折的估计值 (1000s),742,378,髋骨骨折的总人数： 1950 = 1.66 百万 2050 = 6.26 百万,0,200,400,600,800,总例数,WHI 结果：激素替代治疗可有效地预防骨折,0,20,40,60,80,髋骨,椎骨,骨折的患者数,Placebo,HT,平均随访时间：5.2年,*,*Writing
25、 Group for the Womens Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33. P .05 vs placebo.,*,*,0,1,2,3,4,股骨颈,Wards 三角,骨转子,L2-L4,12个月,6 个月,Femoston conti （17-雌二醇1mg/d和地屈孕酮连续联合治疗） 骨矿物质密度（BMD）的变化（）,Stevenson et al., Maturitas 2001; 38:197-203,药物负担（卫生经济学）,CEE0.625+MPA 2.5 826,644 411,152,2003 2005,
26、Residronate 603,232 2,065,004 雷洛昔芬 671,356 1,661,688,IMS data (Thailand ), 2006,围绝经期妇女IMS指南,MHT指导原则 不同类型HRT及其具体治疗方案之间存在着差别，它们不一定会产生同样问题、对代谢产生同样影响，因此对于HRT不能一概而论或简单归为一类。 理想情况下，每种HRT治疗药物（激素制剂）均应有详细而充分的数据资料。 由于不同药物的效价、合成及组分、以及给药方法之间可能存在差异，因此不能将一种产品的试验结果简单推论至其他产品。,围绝经期妇女IMS指南,MHT指导原则 HRT的主要目的是预防，而不是治疗 研究表明，围绝经期妇女接受HRT治疗对健康具有保护作用，可以避免长期并发症，如骨折和心、脑疾病（基于观察性研究和临床前期研究） 健康总体策略不仅包括激素替代治疗，还应包括生活方式的调整以及其他预防措施，尤其是停止吸烟、喝酒等。 激素替代治疗对业已存在的心脏病或痴呆并没有明显改善作用,谢谢,
