1、慢性乙型肝炎治疗的进展 北京大学第一医院 斯崇文,HBV感染的流行情况,全世界HBV 感染者: 3.5亿中国HBV感染者: 1.2亿 慢性乙型肝炎: 3 000 万 20%可发展为肝硬化 1%5%可发展为肝癌,慢性乙型肝炎的特点,慢性乙型肝炎,HBV持续复制,肝脏病变持续存在和发展,慢性乙型肝炎的抗HBV治疗,一.干扰素,二.核苷类似物,三.免疫调节剂(一) 非特异性免疫调节剂胸腺肽、胸腺素1 、左旋咪唑、中药等。(二) HBV特异性免疫调节剂Pre-S2和S蛋白疫苗CTL多肽疫苗DNA疫苗,干扰素对慢性乙型肝炎 治疗的进展,干扰素的疗效,干扰素对慢性乙型肝炎治疗结束(即时)应答率为40%60
2、%,持久应答率为20%40%,干扰素治疗能显著减轻肝组织炎症 Knodell指数下降,Hepatology, 1997,26:1621-1625,10.3,9.3,5.3,9.8,0,2,4,6,8,10,12,背景资料 42例慢性乙肝患者 6MU, tiw 24月 随访12月以上,*治疗组治疗前后对比P=0.01,干扰素 对照组治对照组疗组 对照组 对照组对照组 对照组,干扰素治疗慢性乙型肝炎,根据5项长期随访（5-10年）研究结果：干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率：80%-90%, HBsAg阴转率：25%-65%，但亚洲患者极少阴转Korenman J et al, Ann Inte
3、rn Med 1991;114:629Lau DT,et al, Gastroenterology 1997;113:1660niederau,c et al, N Engl J Med 1996;334:1422Lok ASF,et al, Gastroenterology 1993;105:1833Lin SM, et al, Hepatology 1999;29:976,N Eng J Med 1996;334:1422 Gastroenterology 1997;113:1660 Hepatology 1997;26:1338 Hepatology 1999;30:257,Gastro
4、enterology 1993;105:1833 Hepatology 1999;29:971 Hepatology 1997;26:1621,干扰素治疗患者 原发性肝癌发生率降低,HCC累积发病率 (%),50,25,0 2 4 6 8 10 12(年份),对照组,P=0.013,治疗组,随访时间（年）,Hepatology, 1999,29:971-975,干扰素治疗患者的生存率更高,累积生存率 (%),0 2 4 6 8 10 12(年份),50,75,100,治疗组,P=0.018,对照组,随访时间（年）,Hepatology, 1999,29:971-975,干扰素治疗慢性乙肝小结,
5、持久完全应答率： 20-40% 几点共识： 适应证：ALT升高(3-5ULN)、HBeAg和HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎 禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化 不宜用于慢性HBV携带者和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎 剂量和疗程：5MU tiw , 疗程：6个月 完全应答者多数可获持久疗效 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 不良反应较多、较大,PEG干扰素的特点 和对慢性乙型肝炎治疗的临床研究,PEG干扰素的特性,水溶性，易迅速吸收 无毒性 分子量大，从肾脏排泄慢，半衰期明显延长达40 h(一般干扰素为3-4 h) 随PEG逐渐降解缓释干扰素，使血清干扰素维持恒定的有效浓度达168
6、h，可每周注射1次 降低抗原性，减少干扰素抗体的产生,A Phase II Open Label Study Evaluating the Safety and Efficacy of Peginterferon alfa-2a (40KD) vs Interferon alfa-2a in Interferon-Nave Patients with Chronic Hepatitis B,Graham Cooksley, M.D. AASLD Annual Meeting Dallas, November 2001,Study Design,48 weeks,24 week follow-u
7、p,EOF,Study weeks,48,194 IFN-naive randomised,90 g PEG-IFN a-2a (40KD) qw,180 g PEG-IFN a-2a (40KD) qw,270 g PEG-IFN a-2a (40KD) qw,24 weeks,EOT,0,6,12,18,24,4.5 MIU IFN -2a tiw,Demographics,PEG-IFN -2a 270 g n = 48,PEG-IFN -2a 180 g n = 46,PEG-IFN -2a 90 g n = 49,IFN -2a 4.5 MIU n = 51,Male 38 (75%
8、) 34 (69%) 35 (76%) 36 (75%)Oriental 48 (93%) 48 (98%) 46 (100%) 47 (98%)Mean age (y) 31 31 32 30Weight (kg) 67 64 63 65Cirrhotic (%) 8% 8% 9% 10%Baseline ALT 3.2 4.2 3.5 3.4 (x ULN),On-Treatment Quantitative HBeAg,4.5 MIU IFN -2a 90 g PEG-IFN -2a (40KD) 180 g PEG-IFN -2a (40KD) 270 g PEG-IFN -2a (4
9、0KD),Study Weeks,Median HBeAg reduction,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,1,2,4,8,12,16,24,Baseline,20,Mean Log10 Reduction in HBV DNA,Log10 HBV DNA (copies/ml),Study weeks,Baseline,5,6,7,8,9,10,1,2,4,8,12,16,20,24,HBeAg Loss at End of Follow-up,Patients with HBeAg loss Treatment Group N %4.5 MIU IFN
10、 -2a 13 / 51 25%90 g PEG-IFN -2a (40KD) 18 / 49 37% 180 g PEG-IFN -2a (40KD) 16 / 46 35% 270 g PEG-IFN -2a (40KD) 14 / 48 29%,HBeAg Seroconversion at End of Follow-up,Patients with HBeAg seroconversion Treatment Group N %4.5 MIU IFN -2a 13 / 51 25%90 g PEG-IFN -2a (40KD) 18 / 49 37% 180 g PEG-IFN -2
11、a (40KD) 15 / 46 33% 270 g PEG-IFN -2a (40KD) 13 / 48 27%,0,5,10,15,20,25,30,Patients with response(%),End-of-Follow-up Combined Response*,*HBeAg loss, HBV DNA 500,000 copies/ml, ALT normalization,4.5 MIU IFN -2a,90 g PEG-IFN -2a (40KD),180 g PEG-IFN -2a (40KD),270 g PEG-IFN -2a (40KD),12%,26%,28%,1
12、9%,n = 51,n = 49,n = 46,n = 48,Withdrawals,2 (4%) 1 1,1 (2%) 0 1,1 (2%) 0 1,1 (2%) 0 1,Non-SafetyFailure to returnOther,1 (2%) 1 0,1 (2%) 1 0,1 (2%) 0 1,2 (4%) 2 0,SafetyAdverse eventAbnormal lab,2 (4%),3 (6%),2 (4%),3 (6%),Total,Reason for withdrawal,PEG-IFN -2a 270 g n = 48,PEG-IFN -2a 180 g n = 4
13、6,PEG-IFN -2a 90 g n = 49,IFN -2a 4.5 MIU n = 51,Dose Modifications,Reason for dose modification,14 (29%),15 (33%),16 (33%),10 (20%),N (%) requiring modification,1 14 11 3 2 3,2 11 10 0 1 4,2 11 5 6 0 5,2 5 2 2 1 5,Adverse event Lab abnormality Neutrophils ALT Platelets Other,PEG-IFN -2a 270 g n = 4
14、8,PEG-IFN -2a 180 g n = 46,PEG-IFN -2a 90 g n = 49,IFN -2a 4.5 MIU n = 51,Absolute Neutrophil Count Before, During, and After Therapy,Mean neutrophils,Weeks,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,Platelet Count Before, During, and After Therapy,Weeks,Mean platelets,评议,PEG-IFN alfa-2a (
15、40KD) 抗HBV疗效略优于IFN alfa-2a，但尚无明显统计学差异 PEG-IFN alfa-2a (40KD)对中性粒细胞减少作用较IFN alfa-2a明显PEG-IFN alfa-2a (40KD)对慢性乙型肝炎的疗效和安全性，尚须进一步临床验证。,拉米夫定5年治疗的结果,40%,47%,50%,27%,16-18%,Lai Schiff Dienstag Schalm,Liaw,Chang,Leung,Guan,HBeAg seroconversion over 5 years of treatment in patients with elevated ALT Serocon
16、version = HBeAg-ve and HBeAb+ve,Guan, APDW 2001,拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的几个重要问题 1.拉米夫定的疗程应该多长？如何减少复发，提高疗效？ 2.YMDD变异的观察和处理？ 3.拉米夫定停药后的观察和处理？,疗程,总疗程至少1年。 治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年后达到完全应答 建议继续用药6个月 期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg和 抗-Hbe 仍完全应答可停药观察。,YMDD变异的观察,拉米夫定治疗过程中出现ALT升高须除外以下病因：有无合并其他病毒感染 有无酗酒，合并酒精性或非酒精性脂肪肝 有无同时使用其他导致肝脏损
17、害的药物 患者有无非正规用药 是否是疾病本身的波动或HBeAg血清转换在除外以上病因后，疗程6个月以上出现ALT升高者,应考虑出现YMDD变异株，并进行HBV DNA定量检测和YMDD变异株检测,ALT5XULN，HBV DNA低于治疗前水平可继续使用拉米夫定，加强保肝治疗,仍可获得疗效 ALT和HBV DNA高于治疗前水平或持续不降，可停用拉米夫定改用或加用其他抗病毒治疗 ALT5XULN，或合并总胆红素等生化指标明显异常，有肝脏失代偿迹象*，不能轻易停药* 肝脏失代偿：血清总胆红素5mg/dL (85.5umol/L)；血清白蛋白35g/L；凝血酶原活动度60%(或较正常对照延长4秒)；出
18、现明显失代偿的临床表现，如明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性腹膜炎、黄疸(进行性加深)、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。,YMDD变异的处理,阿地福韦(Adefovir),腺嘌呤核苷类似物 阿地福韦双酯(adefovir dipivoxil)为阿地福韦前体药及口服剂 口服吸收后，不需磷酸化，转化为阿地福韦，能抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并能掺入病毒DNA链，终止DNA链合成，阻止病毒复制 体外能抑制HBV、HIV、HSV、CMV的作用,治疗慢性乙型肝炎的疗效,国外一组多中心随机对照试验，阿地福韦30mg每日1次，疗程12周，治疗53例慢性乙型肝炎病人，
19、血清HBVDNA转阴率67、27HBeAg阴转，20出现HBeAg血清转换 推荐治疗剂量为10mg/d,剂量30mg/d可出现肾毒性 阿地福韦与拉米夫定联用，能增加抗HBV的疗效。 阿地福韦对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的慢性乙肝病人治疗有效。,对拉米夫定耐药株HBV多聚酶的抑制,阿地弗韦,拉米夫定,酶,抑制常数,K,i,(M),升高倍数,K,i,(M),野生型,0.10,1,0.25,1,M552I,0.13,1.3,2.0,8.0,M552V,0.22,2.2,4.9,19.6,L528M,0.23,2.3,0.64,2.6,L528M/M5,52I,0.18,1.8,3.8,15.2,L528
20、M/M552V,0.079,0.79,6.3,25.2,耐药指Ki成 5倍以上升高,抑制常数,升高倍数,Addition of adefovir to lamivudine in YMDD variant +ve decompensated CHB with clinical breakthrough (n=40),Perrillo et al, AASLD 2000: Abstract 708,Addition of adefovir to lamivudine in YMDD variant +ve decompensated CHB with clinical breakthrough
21、(n=40),* p0.001,Perrillo et al, AASLD 2000: Abstract 708,序贯疗法,国外已有报道14例单用IFN 无效的慢性乙型肝炎其中HBV DNA全部阳性(bDNA100pg/ml),11例HBeAg阳性，均经肝组织学证实。 治疗方法：先用拉米夫定0.1 QD.20W，与IFN -2b 5MU tiw,联用4W，单用IFN -2b 5MU tiw, 24W,治疗结束后随访24周 结果： 治疗48W(%) 停药后随访24W(%)ALT复常 6/14(42.9) 8/14(57.1)HBVDNA阴转 9/14(64.3) 8/14(57.1)HBeAg血
22、清转换 5/11(45.5) 5/11(45.5)HBsAg血清转换 3/14(27.3) 3/14(27.3)无一例病人发生YMDD变异和breakthrough。 评论：减少和防止拉米夫定长期治疗引起病毒变异，可能提高抗HBV的疗效。但本文病例数较少，缺乏对照。但延长序贯疗程或可增加疗效。值得进一步研究。,慢性乙型肝炎抗毒治疗存在的问题,1.疗效不满意 抑制HBV复制，很难消除HBV 免疫耐受 HBVcccDNA很难清除 病毒变异，对抗病毒药耐药 HBV DNA与宿主细胞整合 2.不良反应 3.治疗费用较高,研制新的有效、低毒的抗HBV药及治疗方法：PEG-干扰素，新的核苷类似物，治疗性疫苗(多肽疫苗、蛋白质疫苗、DNA疫苗)、反义核酸等 联合治疗(Combination treatment)：- 抗病毒药+抗病毒药联合治疗- 抗病毒药+免疫调节剂联合治疗 序贯治疗(Sequential treatment),
