慢性乙型肝炎诊断和治疗.ppt

1、慢性乙型肝炎诊断和治疗,慢性乙型肝炎概述 慢性乙型肝炎的诊断 慢性乙型肝炎的治疗,全球HBV感染流行情况,20亿人曾感染HBV, 占全球人口1/3,慢性HBV感染者约3.54亿，其中亚洲占2/3,中国占1/3,全球60亿人口,15%25%最终将死于与HBV有关肝病,每年全球死亡75100万例，占死因第7位,Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-107,中国乙肝病毒感染现状,9.74% in 1992,7.18% in 2006,2008年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数140.7万 全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例,乙肝病毒的病原学,

2、乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝 DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约 3.2kb，为部分双链环状 DNA,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,部分双链 的DNA,胞浆膜,乙肝病毒的复制过程,细胞核,细胞浆,内质网,A(n),有感染性的 HBV毒粒,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,有感染性的 HBV毒粒,有包膜的 前基因组,肝细胞,转录,逆转录,HBsAg的囊膜 抗原成分,翻译,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,mRNA,HBV感染的转归,“持续病毒复制” 是慢性乙肝病情进展的主要病因,肝细胞癌,失代偿肝硬化,慢性乙肝概述 慢性乙型肝炎的诊断

3、 慢性乙肝的治疗,抗-HBc, 抗-HBc-IgM 抗-HBe 抗-HBs肝脏功能的指标 胆红素 白蛋白 凝血时间,病毒学和血清学物指标 HBV DNA HBeAg HBsAg肝细胞损害的指标 ALT AST 胆红素,乙肝的实验室诊断,HBV感染,携带者,慢性乙肝,HBeAg-慢乙肝,乙肝 肝硬化,乙肝相关肝癌,隐匿性慢性乙肝,HBV 携带者,非活动性HBsAg携带者,轻、中、重,活动期和静止期,代偿期,失代偿期,HBeAg+慢乙肝,急性乙肝,HBeAg + (wild),HBeAg - / 抗-HBe +,ALT,HBV-DNA,正常或轻CHB,中重度CHB,中重度CHB,正常或轻度CHB,

4、肝硬化,非活动性携带状态,HBeAg 慢乙肝,HBeAg + 慢乙肝,免疫耐受期,免疫清除期,免疫控制期,再活动期,肝硬化,109-1010 cp/ml,104-108 cp/ml,103 cp/ml,103 cp/ml,非活动肝硬化,慢性HBV感染自然史,慢性HBV携带者,小结：慢性乙型肝炎诊断指标的意义及应用,一、明确诊断、判断病情和预后； 二、评价抗病毒治疗的应答，应答的指标：1. ALT正常化；2. HBeAg的消失或血清学转换；3. HBV DNA病毒载量的变化；4. 肝脏组织学炎症、坏死程度、纤维化程度；5. 肝组织中cccDNA水平检测；6. HBsAg的消失或血清学转换,慢性乙

5、肝概述二. 慢性乙型肝炎的诊断三. 慢性乙型肝炎的治疗,最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗纤维化 对症治疗,抗病毒治疗是关键 只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,持续病毒复制是慢性乙肝 病情进展的主要病因,N=3,774; log-rank 检验, p 0.001,HBV D

6、NA高负荷促进了肝硬化的发生,肝硬化累计发生率,随访时间（年）,基线处HBV DNA水平，拷贝/mL,Iloeje UH, et al Gastroenterology. 2006 ;130(3):678-86,HBV DNA水平与肝细胞癌密切相关,肝癌累计发生率,台湾队列研究，N=3653,基线处HBV DNA水平，拷贝/mL,随访时间（年）,Chen CJ ,et al. JAMA. 2006,295(1):65-73,Chen G, et al. Am J Gastroenterol 2006;101:17971803,HBV DNA载量与慢性肝病病死率密切相关,生存分布函数,生存时间

7、(年),月,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,17.7%,7.8%,Liaw YF, et al, N Engl J Med .2004,351:1521-1531,抗病毒治疗可以有效延缓疾病进展,疾病进展患者的比例（%）,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,不包括第一年的5个病例: HR:0.47（P=0.052）0.49(P=0.047),抗病毒治疗可以显著降低肝癌发生率,诊断HCC的比例（%）,Liaw YF, et al.N Engl J Med. 2004;351:1521-1531,7.4%,3.9%,选择什么患者进行治疗？,抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA105 (104 )

8、拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)； ALT 2ULN； 如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN； 如ALT 2 ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死，或 S2具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗,对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III) 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高 也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。,抗病毒治疗的一般适应证,乙肝抗病毒药物发展情况,聚乙二醇干扰素- 2b,1991 1998-12 20

9、02-9 2005-5 2005-3 2006-121992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN- 2b,USFDA SFDA,替诺福韦 克立夫定 恩曲他滨 帕拉德福韦,干扰素的免疫增强作用机制,Ganem, D et al. NEJM 2004; 350:1118-1129,增强抗原提呈细胞识别功能 (APC),TNF, IFN ,抑制病毒复制,增强MHC I 类分子表达,增强MHC II类分子表达,HBV,感染的肝细胞,促进淋巴细胞增生 增强CD8+T细胞活性,HB

10、sAg 衣壳,部分双链DNA,拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定,A(n),有感染性的 乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的 乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的 前基因组 mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,影响疗效的因素,抗病毒治疗药物的选用原则,应综合考虑所选药物/药物组合在有效抑制HBV病毒复制血清转换延缓疾病进展耐药发生率等,抗病毒治疗是一个长期的过程，应尽量选用安全性相对最佳的药物,长期的抗病毒治疗应尽量减轻患者负担，以提高患者的的依从性,-综合考量药物/药物组合的有效性、安全性和经济性 制订对于不同患者的个体化的最佳治疗方案,慢乙肝治疗的终

11、点 和疗程选择,理想的终点对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现 满意的终点在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点 下一个最想要的终点（next most desirable)-基本的终点未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类似物治疗后，维持HBV-DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV-DNA持续检测不到。,治疗终点,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,EASL Clini

12、cal Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,患者比例（%）,治疗1年时,不同药物治疗1年HBV DNA检测不到的比例 HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率（非头对头研究数据）,上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法， 且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法， 且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,患者比例（%）,治疗1年时,不同

13、药物治疗1年HBV DNA检测不到的比例 HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴率（非头对头研究数据）,HBeAg血清转换,HBeAg状态和HCC发生的危险性,Yang et al., N Engl J Med 2002;347:168,12 10 8 6 4 2 0,累积累生率 (%),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,年,HBsAg+, HBeAg+,HBsAg+, HBeAg-,HBsAg-, HBeAg-,11,893 台湾男性 年龄: 30-65岁, 平均随访: 8.5年,0,5,10,15,20,25,30,35,30,30-39,40-49,=50,进展至肝硬化的患者

14、比例（% ）,出现HBeAg血清学转换的年龄 (岁),Chu 14:147,HBeAg状态和肝硬化进展的关系,不同药物治疗1年 HBeAg血清学转换发生率,PEG-IFN,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,30%,22%,12%,21%,23%,21%,EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42,100%,90%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,0%,HBeAg血清学转换发生率,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,10

15、0%,PEG-IFN,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,50%,48%,41%,30%,26%,5 年,2 年,Dienstag, N Engl J Med 2008;359:1486; Heathcote et al., Hepatology 2008;48:376A; Han et al., Hepatology 2008;48:705A,不同药物治疗1年以上 HBeAg血清学转换发生率,HBeAg血清学转换发生率,持续非活动HBsAg携带状态 随访25年存活率明显高于HBeAg阳性者,0,100,80,60,40,20,0,5,10,15,20,25,存活概率（%）,非活动状态,H

16、BeAg-/HBV DNA+ 或HBeAg逆转,HBeAg+ 持续,Fattovich et al. Gut 2008,时间(年),HBsAg消失,Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998,309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾性研究）,生存概率 (%),有HBsAg 血清转换的患者,无HBsAg 血清转换的患者,患者生存率,月,100,80,60,40,20,48,72,96,120,144,168,24,P0.001,HBsAg血清转换生存率明显提高,不同药物治疗1年HBsAg消失率,3%,0,2%,3%,1%,1%,0,1,2,3,4,5,P

17、,e,g,L,A,M,A,D,V,E,T,V,L,d,T,T,D,F,% HBsAg Loss,4%,0,0,1%,1%,1%,0,1,2,3,4,5,P,e,g,L,A,M,A,D,V,E,T,V,L,d,T,T,D,F,% HBsAg Loss,Dienstag J, N Engl J Med 2008;359:1486,HBeAg(+),HBeAg(-),不同药物治疗2-5年HBsAg消失率,1,1,3,2,5,1,.,3,4,0,2,4,6,8,1,0,1,2,% HBsAg Loss,1,1,5,0,.,5,0,0,2,4,6,8,1,0,1,2,% HBsAg Loss,Diens

18、tag J, N Engl J Med 2008;359:1486,HBeAg(+),HBeAg(-),目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化, 干扰素疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者,两种策略: 短期, 还是长期治疗 ?,PEG IFN为基础的短期治疗 以免疫调节作用为主 高HBeAg, HBsAg消失/血清转换率 没有病毒变异和耐药 停药后疗

19、效持久 核苷类似物为基础的短期治疗 直接抑制HBV DNA, 不通过免疫起作用 易出现病毒变异和耐药 停药后易反弹 核苷类似物长期治疗 直接抑制HBV DNA, 不通过免疫起作用 易出现病毒变异和耐药 停药后易反弹,何时停止IFN治疗?,何时停止NA治疗?,3,9,12,15,18,21,24,27,30,（月）,6,基本疗程1年,评价疗效 （至完全应答）,巩固阶段,HBeAg阳性 慢性乙肝,HBeAg阴性 慢性乙肝,HBeAg阳性者至少12月 HBeAg阴性者至少18月,如何确定停止治疗时间？,完全应答者最短疗程：HBeAg阳性CHB者24月 HBeAg阴性CHB者30月,中华医学会慢性乙型

20、肝炎防治指南2005.12,及时、有效、完善的监测是 实现慢性乙肝规范治疗的关键,治疗中监测 疗效 抗病毒药物相关的不良反应 停药后监测,应用干扰素治疗时的监测和随访,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访,无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗1年时HBV DNA仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗(可先重叠用药13个月)。 肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,治疗过程监测： 抗病毒治疗相关的不良反应,干扰素 流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等 一过性骨髓抑制：主

21、要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少 精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状,核苷（酸）类似物 血清肌酸激酶升高（以替比夫定更为多见） 血清肌酐、尿素氮升高（以阿德福韦更为多见） 乳酸酸中毒（少见）,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,患者的长期随访,治疗结束后，不论有无治疗应答，建议停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每36个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔 对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6个月进行HBV DNA、ALT、甲胎蛋白及B超检查 病情复发患者需要重新开始抗病毒治疗,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,总结,慢乙肝抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键 可以延缓疾病进展 降低肝癌发生率 凡是有治疗指征、并且有条件的患者即可开始 抗病毒治疗 抗病毒药物的选择需要个体化 抗病毒治疗后需要监测和随访,谢 谢 ！,