1、ARB在亚洲高血压人群中的益处,ESC2009热点,黄 峻 南京医科大学第一附属医院,为什么开展KYOTO HEART 研究?,流行病学：亚洲人群与欧美人群存在差异 日本人群冠心病死亡率为美国的1/3 脑血管疾病的死亡率较美国高1.5倍 现有欧美循证证据能否延伸到亚洲人群需要进一步证实现有亚洲人群循证医学证据 缺少的：缺少证实ARB获益的大规模临床研究 不一致的：ARB对亚洲人群的心血管获益不一致 CASE-J：坎地沙坦、氨氯地平为基础的治疗对高危日本人群的预后无差异 HIJ-CREATE：坎地沙坦与非ARB相比对高危日本人群的预后无差异 JIKEI HEART：亚洲人群缬沙坦组与常规治疗组相
2、比显著降低心脑血管复合终点，降低卒中发生风险 有待填补的：ARB对于高血压伴代谢综合征患者预后的临床证据,1) JAMA,1991 2) Br Med J, 1985 3) Lancet, 1997 4) J Hypertens, 1996 5) J Hypertens, 1998 6) Hypertens Res, 2000,12.9,16,16,亚洲人群血压增高对卒中发病的风险强度是西方人群的1.5倍 我国高血压人群冠心病心梗的发病风险是西方人群的1/51/2,王薇，赵冬，刘静，等; 中华内科杂志, 2004,43:730-734,心脑血管疾病发病具有东西方差异 亚洲高血压患者人群高发卒中
3、,既往针对亚洲患者的心血管大型研究很少 Val-HeFT、VALUE及LIFE研究中亚洲患者均低于3.5%,当前日本高血压患者中的三大主要开放性试验 结果不一致,CASE-J （n=4768）： 坎地沙坦 vs. 氨氯地平；未显示坎地沙优于对照组 HIJ-CREATE （n=5005）： 坎地沙坦 vs. 非ARB；未显示坎地沙优于对照组 JIKEI-HEART （n=3081）： 缬沙坦 vs. 非ARB；缬沙坦显著降低心脑血管MM,是患者人群的差异？还是选择不同降压药物差异？ 不同ARB之间的差异？期待新的证据！,Effects of Valsartan on morbidity and
4、mortality in uncontrolled hypertensive patients with high risk of cardiovascular events,KYOTO HEART研究：同日发表于European Heart Journal,KYOTO HEART研究概况,独立的研究，研究者发起和开展 独立的进行研究设计、数据收集/分析/解读、报告撰写 由京都府立大学医学院提供资金,多中心、前瞻性、随机、开放、盲终点研究(PROBE) 3,042 例日本高危高血压患者入选 采用缬沙坦 vs. 非-ARB为基础的治疗降压达标,Kyoto Heart 研究：公正、科学的大规模临床
5、研究,T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009,KYOTO HEART研究：入选标准以及排除标准,年龄20岁，男或女性高血压患者 血压未达标已达4周(MSBP140mmHg或MDBP 90mmHg) 至少伴有以下一种高危因素 冠心病症状（心绞痛或入组前6个月以上的心梗史） 脑血管疾病（入组前6个月以上卒中史及TIA史） 外周动脉阻塞性疾病 其他心血管高危因素：2型糖尿病，吸烟，血脂异常，肥胖或左室肥厚,恶性高血压及继发性高血压 怀孕及有怀孕计划的妇女 心衰加重史，不稳定心绞痛史
6、，6个月内进行PCI及CABG治疗 心律失常需要治疗或伴随2、3级传导阻滞 肾功能不全、肝功能不全 6个月内出血性或缺血性卒中或TIA发作史 过敏史 电解质紊乱 恶性肿瘤 患者不愿参与研究或依从性差,入选标准,排除标准,T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009,KYOTO HEART研究设计,导入期,非ARB常规治疗,初始剂量 非ARB/ACEI治疗,大剂量 非ARB/ACEI治疗,缬沙坦 40-80 mg/d,缬沙坦160 mg/d,缬沙坦160 mg/d +非ARB/ACE
7、I治疗,缬沙坦治疗组,非ARB/ACEI治疗组,随机分组 0周,剂量调整 4周,剂量调整8周,试验结束时随访 3年,4周,大剂量 非ARB/ACEI治疗,T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009,KYOTO HEART研究终点,心血管和脑血管事件复合终点 卒中 新发或再发TIA 新发或再发心肌梗死(MI) 新发心力衰竭(CHF)或心衰加重 新发心绞痛或心绞痛加重 主动脉夹层动脉瘤 下肢动脉阻塞 急性血栓形成 血肌酐成倍升高或行透析治疗,全因死亡 心功能恶化 新发心律失常或心律失
8、常加重 新发糖尿病、糖耐量异常或糖尿病、糖耐量异常加重 血压不达标 主要终点的各组成部分,主要终点,次要终点,T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009,KYOTO HEART研究：终点事件诊断标准客观,卒中的诊断标准 住院 + CT和/或MRI TIA的诊断标准 住院+ CT和/或MRI+ 突发神经损伤持续时间24h+ 无导致血栓的房性心律失常史,新发心绞痛或心绞痛加重诊断标准 住院+ 与胸部症状吻合的ECG改变+ 冠状动脉造影 根据 AHA/ACC 指南：狭窄达75%,T.
9、Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009,KYOTO HEART研究：基线特征两组相当,T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009,KYOTO HEART研究：基线用药,T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009,KYOTO HEART研究结果：两组血压控
10、制水平相当,mmHg,54,48,42,36,30,24,18,12,6,0,SBPDBP,月,缬沙坦,非ARB,T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009,60,80,100,120,140,160,180,40,20,0,血压下降24/12mmhg，由157/88 mmhg下降到133/76mmhg,组间无差异 研究结束，缬沙坦平均剂量 88mg,KYOTO HEART研究： 缬沙坦为基础的治疗显著降低主要终点危险45%,T. Sawada et al. European H
11、eart JournalAdvance Access published August 31, 2009,KYOTO HEART研究： 缬沙坦为基础的治疗显著降低卒中危险45%,T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009,KYOTO HEART研究： 缬沙坦为基础的治疗显著降低心绞痛危险49%,T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009,KYOTO HEART研究：
12、 缬沙坦为基础的治疗显著降低新发糖尿病危险33%,缬沙坦组,非ARB组,T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009,KYOTO HEART研究：总结,在亚洲高危高血压患者中，缬沙坦为基础的降压治疗 更显著降低心脑血管事件危险45%，获益独立于降压作用 更显著降低脑卒中/TIA危险45%，而卒中是亚洲人群中最为常见的心脑血管事件 更显著降低心绞痛危险49% 更显著降低新发糖尿病危险33%,T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance
13、Access published August 31, 2009,KYOTO HEART临床启示1： 以缬沙坦为基础的治疗 显著降低亚洲高血压患者卒中发生风险！,发病率: 150/10万/年 死亡率: 120/10万/年 新发率: 195万/年 死亡: 156万人/年；全球500万人/年,是引起人类死亡前3位原因致残第1位原因,N Engl J Med 2005;353:1124-34.,1000万人中因卒中产生的医疗费用为15-20亿美元,World Health Report 2004;,卒中:全球高发病率，高死亡率,1) JAMA,1991 2) Br Med J, 1985 3) La
14、ncet, 1997 4) J Hypertens, 1996 5) J Hypertens, 1998 6) Hypertens Res, 2000,12.9,16,16,亚洲人群血压增高对卒中发病的风险强度是西方人群的1.5倍 我国高血压人群冠心病心梗的发病风险是西方人群的1/51/2,王薇，赵冬，刘静，等; 中华内科杂志, 2004,43:730-734,卒中是亚洲高血压人群最为常见的心脑血管事件,中国人群CVD危险因素分布 China Cohort Study (CMCS),JAMA. 2004 Jun 2;291(21):2591-9,高血压,吸烟,高,TC,低,HDL,糖尿病,肥胖
15、,亚洲，高血压是卒中发生最重要的危险因素,我国卒中发生的危险因素有40-50%归因于高血压,JIKEI HEART同样证实：缬沙坦组显著降低新发卒中40%,Source: Kaplan Meier Curve adopted from Dr Dahlof ESC 2006 Hotline presentation,KYOTO HEART研究： 缬沙坦为基础的治疗显著降低卒中危险45%,T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009,Kasanuki H, et al., Euro H
16、eart J, 2009; 30: 1203-1212,2009 HIJ-CREATE 坎地沙坦与对照组相比降压相当，但卒中风险下降无差异,KYOTO HEART临床启示2： 以缬沙坦为基础的治疗，显著降低亚洲高血压患者心脑事件复合终点！ 对亚洲高血压患者药物选择具有指导意义！,缬沙坦在亚洲人群中：不同的研究，一致的获益,JIKEI HEART,VALUE ASIA,以缬沙坦为基础的降压治疗：减少亚洲人群心脑血管事件，收益显著,卒中/TIA、心绞痛、心衰、新发糖尿病,VALUE-Asia: 亚洲人群从以缬沙坦为基础的治疗方案中获益更多,对缬沙坦有利,对氨氯地平有利,危险比,0.25,0.5,1
17、,2,4,* 心源性发病率和死亡率 + P0.05，具有统计学意义 # 具有临界统计学意义 (P=0.054),+,#,亚洲人群 = 在亚洲随机入组的患者 411人(中国和印尼) 98.5% 为东方人; 1.5% 为黑种人或白种人; 65% 为女性,主要复合终点*（总组） 亚洲人群,心肌梗死（总组） 亚洲人群,充血性心力衰竭（总组） 亚洲人群,卒中（总组） 亚洲人群,总死亡率（总组） 亚洲人群,心源性死亡率（总组） 亚洲人群,Int J Clin Pract,2006, 60 (Suppl. 150), 1416,2007 JIKEI HEART 缬沙坦显著降低高危高血压患者心脑血管复合终点3
18、9%,入组高危高血压患者，PROBE设计，中位随访3.1年，两组血压控制相当,Mochizuki et al. Lancet 2007;369:14319,卒中/TIA,新发糖尿病 （NOD）,2009 KYOTO HEART缬沙坦显著降低高危高血压患者心脑血管复合终点45%,KYOTO HEART临床启示3： 亚洲高血压人群 不同ARB，不一致的获益,ARB大型临床研究亚洲人群试验: JIKEI HEART/KYOTO HEART研究已经证实代文对亚洲高血压人群心脑保护作用,2008 CASE-J 坎地沙坦对高危高血压患者无额外心血管保护作用,入组高危高血压患者，PROBE设计，ARB与氨氯
19、地平平行对照，随访超过3年，坎地沙坦组较对照组血压高1.7/0.6 mmHg (P0.05),Ogihara T, et al., Expert Rev. Cardiovas. Ther. 2008;6(9):1195-1202,2009 HIJ-CREATE 坎地沙坦对高危高血压患者无额外心血管保护作用,入组高危高血压患者，PROBE设计，传统非ARB基础上加用ARB，中位随访4.2年，两组降压水平相当,Kasanuki H, et al., Euro Heart J, 2009; 30: 1203-1212,J Hypertens Suppl,1997,15(7):S15-20. Drug
20、s,2002,51:820-45. J Pharmacol Exp Ther,2001,265(2):826-30.,对AT1/AT2受体的选择性,30000 25000 20000 15000 10000 5000 0,代文 坎地沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 氯沙坦,30000,10000,8500,3000,1000,缬沙坦：对AT1受体选择性最高的ARB，充分阻断AT1受体，激活AT2受体,为什么缬沙坦对亚洲人群具备显著的心血管保护收益?,缬沙坦是AT1R/AT2R选择性最高的ARB,缬沙坦更有效促进AT2受体通过激活缓激肽/NO系统介导的血管保护作用 缬沙坦更有效阻断AT1受体介导的不良作
21、用,动脉粥样硬化病变处表达AT2受体,缬沙坦有效延缓冠状动脉增厚及周围血管纤维化,缬沙坦是独特的ARB，AT1/AT2选择性最高，有效保护血管,T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009,缬沙坦 独特的“具备血管保护作用的”ARB,专家述评：缬沙坦 “vascular“ ARB,CASE-J 或 HIJ-CREATE均未能证实坎地沙坦优于 氨氯地平或非ARB为基础的治疗方案； 而 JIKEI-Heart研究结果与Kyoto Heart研究保持一致表明仅缬沙坦具备研究所证实的心血管
22、保护收益， 提示缬沙坦是 “vascular“ ARB,www.the heart.org,总 结1,最新发布的Kyoto Heart研究(缬沙坦vs. 非ARB) 主要终点危险45% 卒中危险 45% 心绞痛危险 49% 新发糖尿病危险 33% JIKEI HEART (缬沙坦vs. 非ARB) 主要终点危险39% 卒中/TIA危险 40% 因心绞痛住院危险 65% 因心衰住院危险 47% VALUE研究亚洲人群结果(缬沙坦vs. 氨氯地平) 较全部研究人群，亚洲人群从以缬沙坦为基础的治疗方案获益更多,总 结2,从VALUE-Asia 到 JIKEI HEART ，再到KYOTO HEART
23、 在血压水平控制一致的情况下，与常规治疗相比，代文更显著减少心脑血管事件。卒中是亚洲人群中最为常见的心脑血管事件，代文组比常规治疗组更显著减少脑卒中发生。KYOTO HEART 研究再次确认了VALUE Asia 及JIKEI HEART 的研究结果。以代文为基础的抗高血压治疗为亚洲高血压患者带来更显著临床获益。代文是亚洲拥有最多阳性证据的ARB,谢 谢!,更多信息，请访问KYOTO HEART Study 网页,http:/ HEART STUDY 设为首页 加入收藏 联系方式 免责声明加为收藏设为首页,DIO-PM009/01-9/2009,本文稿仅作为医学信息交流使用,KYOTO HEA
24、RT研究,1,2,对于 亚洲人群,对于 日本人群,证实缬沙坦对日本高危高血压患者有心血管保护作用，尤其在抗卒中和心绞痛方面,为ARB在亚洲人群中的应用提供了有用的信息，因为相比欧美人群，亚洲人群与日本人群有更为相近的遗传和环境易感性,当前日本三大ARB干预高血压研究结果不一致,CASE-J （n=4768）： 坎地沙坦 vs. 氨氯地平；未显示坎地沙优于对照组 HIJ-CREATE （n=5005）： 坎地沙坦 vs. 非ARB；未显示坎地沙优于对照组 JIKEI-HEART （n=3081）： 缬沙坦 vs. 非ARB；缬沙坦显著降低心脑血管MM,坎地沙坦日本人群临床研究,缬沙坦日本人群临床
25、研究,KYOTO HEART研究： 两组间不良反应无显著差异,2009 HIJ-CREATE 坎地沙坦与对照组相比降压相当，但卒中风险下降无差异,入组高危高血压患者，PROBE设计，传统非ARB基础上加用ARB，中位随访4.2年，两组降压水平相当,Kasanuki H, et al., Euro Heart J, 2009; 30: 1203-1212,JIKEI HEART研究：两治疗组血压控制水平,缬沙坦治疗组 (N=1541),非ARB治疗组 (N=1540),血 压 (mmHg),160,140,120,100,80,0,收缩压,舒张压,平均收缩压 131 vs 132mmHg n.s
26、.,平均舒张压 77 vs 78mmHg n.s.,0,6,12,18,24,30,36,42,（月),注： 缬沙坦治疗组血压(mmHg): 基线139.2/81.4，结束时131/77 非ARB治疗组血压(mmHg): 基线138.8/81.4，结束时132/78,JIKEI HEART： 缬沙坦较非ARB治疗方案显著降低心血管并发症和死亡危险39%,Mochizuki et al. Lancet 2007;369:14319,危险人数缬沙坦 1,541 1,504 1,441 1,257 1,092 855 689 368 368非ARB 1,540 1,502 1,447 1,262 1
27、,075 835 657 344 343,15 10 5 0,事件发生率 (%),缬沙坦为基础的治疗 (92个事件) 非ARB治疗(149 个事件),HR=0.61, 95% CI: 0.470.79,0 6 12 18 24 30 36 42 48,时间 (月),p=0.0002,JIKEI HEART： 缬沙坦较非ARB治疗方案显著降低新发或再发卒中危险40%,6,0,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,12,18,24,30,36,42,48,1541,1540,1504,1502,1450,1442,1258,1093,855,689,368,368,126
28、6,1079,836,656,343,343,缬沙坦组 29例,非ARB组 48例,HR=0.60,P=0.028 95% CI 0.38-0.95,危险人数,非ARB组,缬沙坦组,事件发生率 (%),JIKEI HEART： 缬沙坦较非ARB治疗方案显著降低心衰住院危险46%,6,0,0.0,12,18,24,30,36,42,48,1541,1540,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,HR=0.54,P=0.029 95% CI 0.31-0.94,缬沙坦组 19例,非ARB 组 36例,危险人群,非ARB,缬沙坦,事件发生率 (%),危险降低 46%,JIKEI HEART： 缬沙坦较非ARB治疗方案显著降低心绞痛住院危险46%,0,1,2,3,4,6,0,12,18,24,30,36,42,48,1541,1540,1504,1504,1450,1441,1257,1092,855,689,368,368,1265,1078,837,658,343,343,危险人数,缬沙坦治疗 19例,非ARB治疗 53例,缬沙坦,非ARB,事件发生率 (%),危险降低65%,
