1、2型糖尿病的口服药物治疗,内 容,2型糖尿病的代谢特点,胰岛素抵抗高胰岛素血症 胰岛细胞缺陷胰岛素量的缺陷胰岛素分泌模式缺陷,4,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,5,胰岛素分泌模式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),Polonsky KS
2、 et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰 岛 素 分 泌 速 率(pmol/min),Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病:早相胰岛素分泌不足,内 容,8,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,在2型糖尿病人中仅有15%的病人发病开始时单纯饮食疗法可达到满意的控制标准。但是，1年后，这部分中约1半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着2型糖尿病发病2型糖尿病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。,9,口服降糖药适应证,饮食控制及运动治疗，血糖控制
3、不达标者的2型糖尿病2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗： 酮症酸中毒 高渗性非酮症性昏迷 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者,口服降糖药物分类,促泌剂 磺脲类第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列本脲，格列奇特，格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲 非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈 非促泌剂 双胍类 苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类罗格列酮，吡格列酮 二肽基肽酶-4抑制剂,Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服
4、降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,二肽基肽酶-4抑制剂,磺脲类促泌剂的作用机制,细胞生成胰岛素 并储存在分泌小体中,电压门控钙通道,Ca+,葡萄糖转运子,G,K+通道,K +,N,X,K+通道阻断细胞膜建立极性,S,R,常用磺脲类药物的临床特点,15,磺脲类降糖药物的选择（1）,氯磺丙脲（Chorpropamide，特泌胰
5、）为第一代磺脲类降糖药 作用缓慢而持久，半衰期长 代谢产物由肾脏排出，代谢产物比母药作用更强 可发生严重低血糖及夜间低血糖 偶有引起水潴留及夜间低血糖,16,磺脲类降糖药物的选择（2）,格列本脲（Glibenchamide，优降糖）为第二代磺脲类的第一个品种 半衰期较长，口服后与B-细胞结合后缓慢释放 ，持续作用时间长。 降糖作用最强，以降空腹血糖效果较佳。 从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整，每日剂量1.75-15mg。 有胃肠道反应，但价格便宜。,17,磺脲类降糖药物的选择（3）,格列齐特（Gliclazide，达美康、优达灵） 为中-短效磺脲类降糖类药。 可促进第一相胰岛素分泌，发生
6、低血糖机率较小。 在磺脲类降糖药中，降低血小板集聚作用明显。 每日剂量40-240mg，分1-2次口服 有报道可延缓视网膜病变的发展。,18,磺脲类降糖药物的选择（4）,格列吡嗪（Glipizide，美吡达，依比达，灭特尼） 吸收迅速、完全，为速效、短效制剂。 服药后作用高峰时间与餐后血糖高峰时间较一致。 对餐后高血糖有较好的控制作用，较少引起严重低血糖。 每日剂量5-20mg，分1-2次口服,19,磺脲类降糖药物的选择(6),格列喹酮（Gliqudone，糖适平）迅速吸收而近乎完全吸收。 口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。 主要在肝脏代谢，约95%由胆汁排出。*少量（约5%） 由肾脏排出
7、。 每日剂量15-300mg，分2-3次口服 对肾功能较差者可应用，肝功能差者不用。,20,磺脲类降糖药物的选择(7),格列美脲（Glimepiride，亚莫利） 适用于对其他磺脲类降糖药失效的糖尿病患者 能同时降低空腹及餐后血糖。 代谢产物60%由尿排出，40%由肠道排出。 每日剂量1-8mg，每日一次，依从性好 伴有肾功能不全者，对本药能较好耐受。 刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓b细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下） 胰外降糖作用明显,磺脲类降糖药物的选择(8),常见的磺脲类降糖药物的强弱比较依次为：格列美脲，格列苯脲，格列吡嗪，格列齐特，格列喹酮格列本脲作用强、持续时间长，容易引起低血糖，
8、老年人及肝肾心脑功能不好者慎用；格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮作用温和，较适用于老年人；轻度肾功能减退（肌酐清除率60ml/min）几种药物均仍可使用，中度肾功能减退（肌酐清除率30-60ml/min）宜选用格列喹酮，重度肾功能减退（肌酐清除率30ml/min）格列喹酮也不宜选用。,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:195.,磺脲类药物的失效,原发性失效开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹
9、血糖仍14mmol/L 继发性失效开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗,哪些人适合磺脲类药物？ 非肥胖的2型糖尿病病人（有部分胰岛功能） 肥胖的2型糖尿病不建议单独使用磺脲类哪些人不适合磺脲类药物？ T1DM，急性并发症或严重并发症的T2DM，孕妇、哺乳期妇女，胰腺切除术后，对磺胺过敏者,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,二肽基肽酶-4抑制剂,非磺脲类胰岛素促泌剂,瑞格列奈那格列奈,胰岛素促泌剂药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36
10、kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,瑞格列奈的药代动力学,起效时间：030分钟 达峰时间：1小时 半衰期： 1小时 4-6小时被清除 8经肾排出,中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期206-210页,瑞格列奈改善早相分泌缺陷,30,推餐前即刻服用,起始剂量：0.5 mg,新患者或HbA1c8%,最大剂量: 16mg/日,1.0 mg,以往曾使用口服降糖药 或HbA1c 8%,瑞格列奈剂量及用法,31,瑞格列奈总结,由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵
11、活 治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性 主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用 研究发现这类药物不加速细胞功能衰竭,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,二肽基肽酶-4抑制剂,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA:
12、American Diabetes Association:1994,34,双胍类降糖药物的选择与评价（1）,苯乙双胍（phenformin，降糖灵）欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。 每日剂量不超过100mg，很少发生乳酸中毒，老年患者每日剂量不超过75mg为益。,35,双胍类降糖药物的选择与评价（2）,二甲双胍（Metformin，美迪康、格华止）口服由小肠吸收，2小时吸收高峰浓度。肠壁药物浓度为血浆浓度的10-100倍。 肝、肾药物浓度为血浆浓度的 2倍，肝内不被代谢，原形从肾排出，血浆半衰期 1.5-4.5小时。 每日最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.
13、0g ，最大剂量 2.5g，每日23次。,36,降糖作用明显，降低HbAIC12%，与磺脲类作用相近。降糖作用存在剂量-效应关系。 应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选。 可降低VLDL胆固醇和甘油三脂，稍降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇。 不增加血胰岛素水平，不增加体重（可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关），可保护细胞。,2型糖尿病的首选药物治疗是二甲双胍，如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。 可减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡。 单独使用二甲双胍不导致低血糖.,双胍类药物不良反应,消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸
14、性酸中毒多发于老年人缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,双胍类药物的禁忌症,禁用于：肾功能不全（血肌酐水平：男性1.5mg/dl,女性1.4mg/dl或肾小球滤过率60ml/min）、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,二肽基肽酶抑制剂,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖伏格列波糖米格列醇,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机
15、理,米格列醇,米格列醇的结构与葡萄糖相似，能够可逆地竞争性抑制假单糖葡糖苷酶，对小肠绒毛刷缘的糖苷酶如蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、海藻糖酶、乳糖酶都有抑制作用，由于作用机制为可逆竞争性抑制，因而该化合物并不完全抑制葡萄糖的吸收，而是延缓了葡萄糖的吸收过程，使消化道各区域对葡萄糖的吸收更平均，从而平缓了餐后碳水化合物消化吸收所产生的尖锐血糖峰值。,阿卡波糖，伏格列波糖的特点,抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收 减轻餐后高血糖 单独应用不引起低血糖 不增加体重 进餐时服药，嚼服 以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,消化道反应是其主要的副作用，由于碳水化合物吸收不
16、良，被肠道菌丛代谢而引起肠鸣、腹胀、恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、排气等，长期用药或减少药量可使之减轻。低血糖反应：单独应用本类药物很少发生，与其他降糖药合用时可能发生，如发生低血糖反应，必须静脉注射葡萄糖治疗，口服蔗糖溶液或进食碳水化合物不易纠正低血糖。,a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等） 肝、肾功能损害者 妊娠期和哺乳期 对此药呈过敏反应者,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:200.,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,二肽基
17、肽酶-4抑制剂,噻唑烷二酮类,罗格列酮 吡格列酮 曲格列酮,49,格列酮类的作用机制,-细胞,胰岛素分泌？,脂肪细胞,噻唑烷 二酮类,肝脏,肝糖产生,葡萄糖摄取,肌肉,血浆FFA,胰岛素敏感性=葡萄糖转化脂肪合成,脂肪分解和FFA排出,脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-分泌(?),?,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活PPAR(过氧化物酶增殖体激活受体) 增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取 增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组 织的合成不起作用 增加外周组织对胰岛素的敏感性 增加肝脏的胰岛素敏感性,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:724,噻唑烷二酮
18、类药物的作用特点,主要经过肝脏代谢,从肾脏和粪胆排出罗格列酮的血浆半衰期为34小时，吡格列酮及其活性代谢物的半衰期在1624小时左右，每日服药一次即可极少引起低血糖,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:725,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726,噻唑烷二酮类药物临床应用,对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制
19、目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。对于已经使用罗格列酮及其复方制剂者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后决定是否继续用药。,噻唑烷二酮类药物的临床应用,体重增加和水肿是TZDs的常见副作用，这种副作用在与胰岛素联合使用时表现更加明显。TZDs的使用还与骨折和心力衰竭风险增加相关。有心力衰竭纽约心脏学会(NYHA)心功能分级级以上、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍以及严重骨质疏松和骨折病史的患者应禁用本类药物。,55,常用剂量,药物 常用剂量 罗格列酮 4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天） 处方时应与磺脲类或胰岛素合用,Rosigl
20、itazone package insert,Michael T. Sheehan,et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,二肽基肽酶-4抑制剂,二肽基肽酶-4抑制剂的作用机制（一）,二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平，GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，靶向控制餐后和空腹血糖,增强细胞对于血糖的敏感性,增加血糖依赖性胰岛素分泌 。,二肽基肽酶-
21、4抑制剂的临床应用（一）,目前在国内上市的DPP-4抑制剂为西格列汀、沙格列汀和维格列汀。单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生的风险，也不增加体重。在中重度肾功能不全的患者中使用时，应减少药物剂量。常用剂量50-100mg qd,二肽基肽酶-4抑制剂的临床应用（二）,糖尿病患者对DPP- 抑制剂的耐受性较好，该类药物的副作用也很少。DPP- 抑制剂的降糖作用是葡萄糖依赖性的（血糖正常或低血糖时不发挥促胰岛素分泌作用），因此，很少引起低血糖。当前研究表明，DPP- 抑制剂可能会对正常免疫功能产生影响，不过停止用药这种影响会得到纠正。西格列汀具有良好的耐受性及安全性，仅少数用药患者出现轻微的不
22、良反应，最常见者为上呼吸道感染、鼻咽炎、咽喉痛及头痛，发生机制未明。,内容,口服药联合应用的目的和意义,单药治疗疗效有限 药物的继发失效 2型糖尿病不同的发病机理 作用机制不同的药物联合应用疗效相加,7,6,9,8,HbA1c (%),10,糖尿病病程,保守的治疗方式:传统阶梯治疗方案,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,积极的治疗: 早期联合治疗策略,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,6
23、6,单一药物不能满意控制血糖不同作用机理的药物可以联合，扬长避短一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用效果因素,2型糖尿病联合疗法的原则,67,可能的OHA联合方案,XXXX:同类药不建议联合; :已有研究证实联用方案优于单用或安慰剂;?:需要进一步研究,中国2型糖尿病防治指南（2010年版）,70,糖尿病患者,是否服用阿司匹林,是否服用降压药物,是否服用他汀药物,继续,是,继续,是,继续,是,否,否,阿司匹林禁忌症,是,禁用,否,阿司匹林适应症 A1：已有血管病变心肌梗死心绞痛缺血性脑卒中周围血管疾病 A2：高危人群 年龄 男50岁 女60岁或 年龄 男50岁 女60岁， 但合并下列一项高血脂症吸烟史心血管疾病家族史蛋白尿,阿司匹林治疗,不了解,测血压,血压130/80mmHg,是,暂不 治疗,否,否,血压140/90mmHg首选ACEI/ARB注意降压药物禁忌血压 140/90mmHg 先生活方式干预,LDL 2.6mmol/L,不了解,检查 血脂,否,他汀类禁忌症,是,禁用,否,他汀类适应症 心脑血管疾病史 年龄40岁 或年龄 40岁 ，但合并下列一项高血压吸烟史心血管疾病家族史蛋白尿,2型糖尿病ABC治疗筛查和临床决策路径,中国2型糖尿病防治指南2010年版,A,B,C,
