1、1,受体阻滞剂 在冠心病中的应用,北京同仁医院心脏中心 王吉云,2,“Great Advances in Cardiovascular Medicine”,药物: Beta Blockers, ACEI, Statins, Thrombolytics 冠脉介入治疗: Angioplasty, Stents, Distal Protection Devices 预防: Smoking Cessation, Cardiac Rehab,3,交感神经激活参与冠心病发生发展和预后的全过程受体阻滞剂抑制交感神经兴奋带来的全面心血管保护受体阻滞剂是治疗冠心病心血管疾病的基石,4,1和2受体的分布和介导的生
2、理作用,交感神经系统,5,交感神经系统过度激活对心血管的危害,心脏电活动不稳定：室性心律失常，包括猝死心率增快 + 心肌收缩力升高：高血压，增加心肌耗氧，舒张期缩，增加心室壁张力剪切力增加，内皮功能异常：动脉粥样硬化加重 加速粥样斑块破裂：急性心肌梗死 促进血栓形成：急性心肌梗死 左室肥厚，舒张功能受影响：加重心脏重构，CHF心肌细胞的坏死和凋亡,6,-阻滞剂的作用机制, 降低交感神经张力防止儿茶酚胺的心脏毒性作用 抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高和 RAS 间的相互作用: 降低血压 缓解心肌缺血(减少心肌耗氧、冠脉血流有利的重分配） 改善心肌重构 减慢心率 减少心律失常（包括复杂室性心
3、律失常），提高心室颤动阈值 降低猝死心率及血压下降， 降低心脏破裂危险,ESC Expert Consensus Document on -blockers 2004,7,BETA BLOCKERS,8,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南,具有内在拟交感活性-阻滞剂心脏保护作用较差 更倾向于使用无内在拟交感活性,选择性1-受体阻滞剂,9,心脏选择性受体阻滞剂-多途径心脏保护作用,1受体阻滞剂,抑制 SNS与RAAS,其它作用,高血压,非心脏手术围手术期,拮抗心血管事件链每一个环节 阻断恶性循环,慢性心衰,急、慢性冠心病,心原性猝死的防治,一线药物地位无改变,提高生活质量及生存率,减少心肌缺血，降低
4、并发症，提高生存率,心原性猝死首选之一，猝死下降30%40%,降低高危病人心原性死亡与心梗发生率,10,内 容,冠心病的分类及受体阻滞剂的机制 受体阻滞剂的应用： 慢性稳定性冠心病 ST段抬高的MI 非ST段抬高的急性冠脉综合征 受体阻滞剂在冠心病应用的要点,11,冠心病的分类,冠心病分为稳定性冠心病和ACS两大类型： 前者包括稳定型劳力性心绞痛和有（或无）症状的陈旧性MI 后者包括ST段抬高的MI、ST段不抬高的MI，以及不稳定型心绞痛,12,治疗CAD的目标,提高生活质量 (改善症状) 减慢CAD进程，逆转CAD进程 降低发病率 降低死亡率,13,受体阻滞剂有益于各类CAD,心肌收缩力、心
5、率和血压：心肌耗氧量减少，延长心脏舒张期，增加冠脉及其侧支的血供和灌注，减少和缓解日常活动或运动状态的心肌缺血发作，提高生活质量 缩小梗死面积，减少致命性心律失常，降低包括心脏性猝死在内的急性期死亡率和各种心血管事件率 长期应用可改善患者的远期预后，提高生存率，即冠心病的二级预防,14,慢性稳定性冠心病,15,循证医学证据,受体阻滞剂控制劳力引起的心绞痛极为有效，可改善运动耐量，减少或抑制有症状和无症状的心肌缺血事件 受体阻滞剂和硝酸酯类药物联用的效果优于两者单用 受体阻滞剂可以和二氢吡啶类药物合用，但与维拉帕米或地尔硫卓合用会增加心动过缓和房室阻滞的风险,16,循证医学证据,受体阻滞剂资料汇
6、总研究，对有心绞痛病史的亚组所做的分析表明，受体阻滞剂使死亡率明显降低；一些随机对照研究的结果也肯定了受体阻滞剂对无MI史或高血压的稳定型心绞痛患者的有益作用,17,美托洛尔有效降低心绞痛发作,Bongers V, Sabin GV. Clin Drug Invest. 1999; 17(12): 103-110.,18,临床应用1. 适应证,受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石，所有的此类患者均应长期使用，以控制心肌缺血、预防MI和改善生存率，不论既往有无MI病史（类，B级）慢性心绞痛或心肌缺血伴高血压、既往有MI或左心室功能低下患者应首选受体阻滞剂（类，A级）,19,临床应用2. 种类和剂量
7、,临床首选1受体阻滞剂，常用美托洛尔、阿替洛尔和比索洛尔 受体阻滞剂宜从小剂量开始（如1/4目标剂量），若能耐受可渐加到目标剂量：比索洛尔10mg 每日1次，美托洛尔平片50100mg 每日2次或美托洛尔缓释片200mg每日1次，阿替洛尔2550mg每日2次 原则上使静息心率降至理想水平(5560次/min)为宜。给药剂量应个体化，可根据症状、心率及血压随时调整,20,临床应用3. 注意事项,需特别注意的是，若用药后出现有症状的严重心动过缓（心率低于50次/min），应减量或暂时停用，而非停药,否则易致心率反跳性增加，有引起心肌缺血或心绞痛症状频发的风险,21,ST段抬高的MI,22,循证医学
8、证据 1. 急性期,早期的两项大样本临床试验（ISIS-1和MIAMI），以及再灌注治疗广泛应用于AMI后的大型临床研究如TIMI-、美国国家MI注册登记2、GUSTO-I、PAM1和CADILLAC等均证实，受体阻滞剂口服或静脉给予可降低AMI急性期病死率，改善长期预后,23,受体阻滞剂降低急性心肌梗死的 心血管死亡风险,First International Study of Infarct Survival Collaborative Group. Lancet. 1986;2:57-66.,24,美托洛尔显著降低急性心肌梗死的 再梗风险,Circulation. 1991;83:422
9、-437.,25,COMMIT/CCS-2试验,COMMIT/CCS-2试验是迄今受体阻滞剂应用于AMI领域规模最大的临床研究，共有1250家医院，纳入45825例患者 中国的一些医院也参与了此项国际多中心，安慰剂对照的随机研究 中度HF（Killip或级）未作为禁忌证 治疗组首剂静脉给予美托洛尔5mg，如收缩压90mmHg且心率50次/min，同样剂量可给予第2次和第3次 末次静注后15分钟，口服美托洛尔缓释片50mg，并在随后24小时内每6小时给药一次，尔后每天应用200mg，共4周,26,COMMIT试验 AMI患者随机接受美托洛尔或安慰剂,美托洛尔组没有看到死亡率的下降 美托洛尔组的再
10、梗死率降低18% (有统计学差异) 美托洛尔组的VF降低17% (有统计学差异) 美托洛尔组的心源性休克增加30%(有统计学差异) 主要是第1天 在血液动力学稳定时开始使用静脉BB,27,COMMIT/CCS-2试验,这一结果表明，AMI患者应用静脉注射的受体阻滞剂必须严格掌握适应证，即必须排除有禁忌证包括可能发生心源性休克的患者，并采用适当的给药剂量和速度，才能使患者获益，又确保安全,28,美托洛尔显著降低再梗和室颤风险,COMMIT/CCS-2研究,Chen ZM, et al. Lancet. 2005;366:1622-32.,29,循证医学证据 2. MI后的二级预防,一些长期的临床
11、试验对3.5万例以上的MI后存活患者随访表明，受体阻滞剂可降低心源性死亡、心源性猝死和再梗死发生率，从而提高患者生存率达20%25%与安慰剂相比，普萘洛尔、美托洛尔、塞吗洛尔、醋丁洛尔和卡维地洛的临床试验均得到阳性结果，而其他一些受体阻滞剂如阿普洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔等未获有益的阳性结果,30,不同类型b受体阻滞剂，心肌梗死二级预防,b,1 选择性,没有 ISA,b,1 选择性,有ISA,非选择性,无ISA,非选择性,有ISA,b,受体阻滞剂,无 ISA,b,受体阻滞剂,有ISA,-30,-20,-10,-,Yusuf S et al. Progress Cardiovasc. Diseas
12、es 1985; 5: 335-371,死亡率下降,31,受体阻滞剂的长期治疗降低心梗后 死亡风险,对多达82项随机研究（其中31项为长期随访）所做的荟萃分析表明，长期应用受体阻滞剂的患者，尽管同时也用了阿司匹林、溶栓药物或ACEI，AMI后的发病率和死亡率均显著降低。受体阻滞剂治疗每年每百例患者可减少1.2例死亡,减少再梗死0.9次,82项随机对照研究meta回归分析,Freemantle N, et al. BMJ; 1999;318: 1730-1737.,32,循证医学证据 3. 安全性,有证据显示，受体阻滞剂长期应用降低死亡率和再梗死的益处显著大于风险，即使在伴2型糖尿病、COPD、
13、严重外周血管疾病、P-R间期达0.24秒，以及中度心室功能障碍患者中也是如此。,33,临床应用1. 适应证,ST段抬高AMI急性期口服受体阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者（I类，A级） 静脉应用受体阻滞剂适用于较紧急或严重的情况如急性前壁MI伴剧烈缺血性胸痛或显著的高血压，且其他处理未能缓解的患者（I类，B级） 所有的患者急性期后仍应长期口服受体阻滞剂（I类，A级）；早期因禁忌未能使用者，出院前应进行再评估，以便应用受体阻滞剂进行二级预防（I类，C级）,34,临床应用2. 应用方法（1）,口服：从小剂量开始，逐渐递增，可达到下列剂量并维持应用： 美托洛尔平片2550mg每日2次，或缓释片5010
14、0mg每日1次； 比索洛尔510mg每日1次； 阿替洛尔2550mg每日2次； 普萘洛尔1080mg每日23次,35,临床应用2. 应用方法（2）,静脉给药： 美托洛尔首剂2.5mg缓慢静注（510分钟），如需要，30分钟后可重复一次 其他静脉制剂亦可应用，但经验较少： 艾司洛尔首剂0.25mg/kg缓慢静注（510分钟），必要时以0.0250.15mg/kg/min维持 拉贝洛尔510mg静注（35分钟），必要时以13mg/min维持 静脉给药后均应口服受体阻滞剂维持,36,临床应用3. 注意事项,2007年美国ACC/AHA主要根据COMMIT/CCS-2研究的结果，对此前颁布的ST段抬高
15、的MI指南作了修改，首先强调了应用受体阻滞剂的禁忌证，具有禁忌证的患者不得静脉应用受体阻滞剂,37,受体阻滞剂的禁忌证,有HF临床表现（如Killip级） 伴低心排出量状态如末稍循环灌注不良 伴较高的心源性休克风险（包括年龄70岁、基础收缩压110mmHg、心率110次/min等） 、度房室阻滞 对于伴严重的COPD或哮喘、基础心率60次/min的患者, 受体阻滞剂亦须慎用,38,ST段抬高的MI应用受体阻滞剂的 基本原则,对患者有益，也有风险，但显然利大于弊 既积极又慎重 积极：无禁忌证的患者均可应用； 慎重： 主要应用口服制剂，只有少数急重患者伴难以控制的剧烈胸痛和高血压才适用静脉制剂；
16、应用前必须评估是否有上述禁忌证 受体阻滞剂不得应用于有禁忌证的患者，应用静脉制剂尤其须从掌握适应证和禁忌证,39,非ST段抬高的急性冠脉综合征,40,循证医学证据,早期的荟萃分析表明，受体阻滞剂可将进展为MI的风险降低13%，另一项早期的回顾性研究显示非Q波MI患者接受受体阻滞剂死亡风险较低,41,受体阻滞剂降低非Q波心梗患者的 死亡风险,Gottlieb SS, et al. New Engl J Med.1998; 339(8):489-97.,42,临床应用,非ST段抬高的ACS在无禁忌证的情况下，受体阻滞剂应及早口服应用(类，B级) 急性期后所有患者均应给予受体阻滞剂长期治疗作为二级预
17、防（类，A级） 急性期一般不静脉应用受体阻滞剂，但如患者有剧烈的缺血性胸痛，或伴血压显著升高，其他处理未能缓解且无禁忌证的患者可静脉应用受体阻滞剂(a类，B级) 受体阻滞剂应用的方法和注意事项参见ST段抬高的MI,43,受体阻滞剂在冠心病应用的要点,44,应用的要点,所有的稳定型冠心病尤其劳力性心绞痛患者需应用受体阻滞剂；伴陈旧性MI、HF或高血压者应优先使用首选1受体阻滞剂，口服从小剂量（约相当于目标剂量1/4）开始，逐渐递增，使静息心率降至5560次/min,45,受体阻滞剂抗心绞痛的目标剂量,美托洛尔平片25100mg每日2次，或缓释片50200mg每日1次； 比索洛尔510 mg每日1
18、次； 阿替洛尔12.550 mg每日2次； 普萘洛尔2080mg每日23次,46,ST段抬高的MI急性期,口服受体阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者 口服方法同稳定型冠心病 静脉应用受体阻滞剂适用于较紧急或严重状况如急性前壁MI伴剧烈的缺血性胸痛或显著的高血压，其他处理未能缓解且无禁忌证的患者 静脉给药多选择美托洛尔，首剂2.5mg缓慢静注（510分钟），必要时30分钟后可重复一次 亦可考虑用艾司洛尔、拉贝洛尔静脉制剂 末次静脉给药后应以口服制剂维持 非ST段抬高的ACS应用受体阻滞剂的适应证和方法与ST段抬高的MI相仿,47,所有冠心病患者均应长期应用受体阻滞剂作为二级预防ST段抬高的MI或非S
19、T段抬高的ACS患者如在急性期因禁忌证不能使用，则在出院前应再次评估，尽量应用受体阻滞剂，以改善预后,48,ST段抬高的心梗急性期,口服受体阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者 口服方法同稳定型冠心病 静脉应用受体阻滞剂适用于较紧急或严重状况如急性前壁心梗伴剧烈的缺血性胸痛或显著的高血压，其他处理未能缓解且无禁忌证的患者 静脉给药多选择美托洛尔，首剂2.5mg缓慢静注（510分钟），必要时30分钟后可重复一次 亦可考虑用艾司洛尔、拉贝洛尔静脉制剂 末次静脉给药后应以口服制剂维持 非ST段抬高的急性冠脉综合征应用受体阻滞剂的适应证和方法与ST段抬高的心梗相仿,49,二级预防,所有冠心病患者均应长期应用
20、受体阻滞剂作为二级预防ST段抬高的心梗或非ST段抬高的急性冠脉综合征患者如在急性期因禁忌证不能使用，则在出院前应再次评估，尽量应用受体阻滞剂，以改善预后,50,倍他乐克缓释片特点,51,时间（h）,理想的1阻滞,血药浓度（nmol/L）,倍他乐克缓释片的作用特点,理想的治疗窗1 受体的有效阻滞2受体的效应不受干扰 血药浓度约45-420nmol/L,过多1阻滞干扰2受体,1阻滞作用消失,52,Andersson B et al, J Cardiac Failure 2001;7:311-7,08,时间,14,22,08,平片 50mg,50mg,50mg,血浆浓度nmol/L,300,200,
21、100,0,倍他乐克缓释片的作用特点,血药浓度谷峰比值小,53,倍他乐克的平片1-阻滞选择性差:平片 50 mg qd 1-阻滞的选择性 存在平片 50mg bid 1-阻滞的选择性 还存在平片 100mg qd 1-阻滞的选择性 消失缓释片 50200mg qd 1-阻滞选择性 存在，缓释片 300mg以上 qd 1-阻滞选择性 消失,倍他乐克缓释片的作用特点,（1 受体阻滞）作用选择性强,54,倍他乐克缓释片的作用特点:1.作用的选择性强2.作用持续性长3.作用平稳：谷峰比值低,55,1.平片转换为缓释片的原则日剂量相同原则 1:1平片25mg bid 改缓释片50mg qd平片50mg
22、bid 改缓释片100mg qd 2 推荐剂量：50200mg/日,倍他乐克缓释片的剂量转换,56,应用注意事项,支气管痉挛：急性发作，剂量过大，选择性 心动过缓，心脏阻滞：基础心率，用药经历 肢端发冷：外周血管疾病 心力衰竭加重:失代偿期，有证据的 低血压：用药前的检查（心动过速但是基础血压低；预防猝死；CAD二级预防等） 生活质量：ED 选择性：减少不良反应，糖脂代谢（尤其是糖尿病和代谢综合征患者）,57,临床陷阱,高血压：没有关注心率，晕厥史，用药史 冠心病和心力衰竭猝死预防：唯一被证明可降低猝死的药物（用量不足） 改善慢性心衰患者预后：顾虑或忘记使用 高危患者和非心脏手术患者：被忽视的
23、人群 避免突然停药：心率反跳 合并用药的情况：药物间相互作用,58,09-EHJ : 偏见与现实（安全性和耐受性）,高血压，CHF，心肌缺血（AP，MI，围术期） 老年人，COPD，男性生活质量，间歇性破行，糖尿病 COPD：37%vs34there is evidence that impaired lung function is an independent and powerful predictor of cardiac mortality. Thus, many patients with COPD and concomitant CAD or CHF stand to benef
24、it greatly from beta-blockers.,59,COPD,the majority of patients with CHF and COPD can safely tolerate beta-blocker therapy selective beta-blockade is preferable Lung function in patients with COPD receiving beta-blockers should be carefully monitored however, as asthma and COPD may coexist. recommen
25、d starting at a low dose followed by gradual uptitrationMild deterioration in pulmonary function and symptoms should not lead to prompt discontinuation if symptoms worsen, a reduction of the dosage or withdrawal may be necessaryIf in doubt, lung function without and with beta-blockers can be measure
26、d repeatedly before chronic use,60,外周血管疾病,Raynauds phenomenon is rare when selective beta-blockers are used peripheral vascular disease occasionally report intermittent claudication, usually if beta-blockers have been started at high doses meta-analysis of 11 studies showing that beta-blockers do no
27、t adversely affect walking capacity or symptoms of intermittent claudication in patients with mild to moderate peripheral arteria,61,中枢神经系统,Rarely, unpleasant dreams, hallucinations, insomnia, and depression can occur during beta-blocker highly lipid-soluble drugs, such as propranolol may penetrate
28、the central nervous system more than the others although headache and depression are listed as possible side-effects of beta blockers,in some patients beta-blockers have beneficial effects in reducing anxiety, migraine, and depression,62,糖尿病,selective agents are preferable in insulin-dependent patie
29、nts, to avoid masking hypoglycaemia diabetes and concomitant CHF or CAD are among those who can benefit most from beta-blockers Post-MI beta-blockade reduces mortality by 23% in diabetic patients CHF studies, beta-blockers have consistently shown a significant benefit in patients with diabetes,63,ED
30、,2837 men prescribed various cardiovascular drugs, followed-up for 5 years Drug class Age-adjusted relative risk of ED Angiotensin II antagonists 2.4 Non-selective beta-blockers 2.0 Calcium antagonists 1.8 Diuretics 1.4 ACE-inhibitors 1.2 Selective beta-blockers 1.0 Statins 0.9 Organic nitrates 0.8,
31、64,ED,their underlying disease, or to anxiety regarding drug side-effects,65,小结,very low rate of drug-related adverse events COPD, diabetes, peripheral vascular disease, and the elderly can be prescribed ， provided appropriate precautions are taken. dose-dependent start low and go slow concomitant d
32、isease and psychological factors in middle- and old-aged men to causeED physicians reassure sexually active men that there is no reason why they should not take a potentially life-saving treatment,66,总 结,受体阻滞剂应广泛用于冠心病的防治 受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石，所有患者均应长期使用 ST段抬高AMI急性期口服受体阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者，且急性期后仍应长期使用 非ST段抬高的ACS在无禁忌证的情况下，受体阻滞剂应及早口服应用，并长期治疗作为二级预防 不应顾虑不良反应，而不给患者处方改善患者预后，挽救生命的药物 在CAD的治疗中，不仅应该用，剂量更应充分,67,谢谢！,
