1、2018/11/2,抗血小板治疗的个体化时代还有多远？,2018/11/2,抗血小板治疗反应差异性：是否存在 抗血小板治疗的个体化：还有多远？,2018/11/2,抗血小板治疗反应差异性：是否存在？ 抗血小板治疗的个体化：还有多远？,口服抗血小板治疗药物发展,1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物 单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险,第一个噻吩吡啶类 1991年FDA批准严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜,1998年FDA批准疗效、安全性被广泛证实,*普拉格雷 *替格瑞洛,Cilostazole,Prasugrel, Ticagrelor,19.0% PRU 208,8
2、1.0% PRU 208,不同患者对抗血小板治疗反应存在差异性,Total n=3,283 patients,所有抗血小板药物均发现存在反应多样性 (阿司匹林&氯吡格雷),德国前瞻性队列研究，480例冠状动脉病患者接受ASA和氯吡格雷治疗，血小板功能检测发现11%患者对ADP诱导的血小板聚集存在低反应，而8.8%对胶原诱导的血小板聚集有低反应，2.9%对两者都存在低反应性。,患者(%),ADP 胶原 胶原/ADP,T Geisler, et al. Heart. 2008;94:743747.,所有抗血小板药物均发现存在反应多样性 (替格瑞洛&普拉格雷),Alexopoulos D, et a
3、l. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804.,采用VerifyNow分析法检测,230PRU(研究设计中的临界值),208PRU(事后分析的临界值),STEMI患者接受替格瑞洛或普拉格雷治疗后2小时，分别有46.2%、34.6%的患者出现血小板低反应。,一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行PCI治疗，随机分为普拉格雷组（60mg/10mg）和替格瑞洛组(180mg/90mg)，随访5天，分别在随机时以及随机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性。,氯吡格雷治疗时影响血小板反应性的多种因素,是否需要检测血小板反应性以调整治疗策略
4、？,测定血压以调整抗压药物,测定血糖以调整降糖药物,血小板功能检测以调整抗血小板治疗？,2018/11/2,抗血小板治疗反应的差异：客观存在 抗血小板治疗的个体化：还有多远？ 抗血小板治疗的差异性与临床预后是否有关 个体化检测手段是否成熟,Int J Cardiol. 2012 May 30,PCI: selected or ACS FU: 1month,Int J Cardiol. 2012 May 30,Int J Cardiol. 2012 May 30,MADONNA Study,个体化抗血小板治疗可以减少PCI术后支架内血栓形成和ACS发生率增加出血和死亡趋势但未到达显著统计学意义,
5、TRILOGY ACS研究：更强的血小板抑制并未改善临床结局,Gurbel PA, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-94.,一项随机、双盲、双模拟、阳性对照、事件驱动试验；总研究纳入UA/NSTEMI事件发生10天内的非血运重建治疗患者9326例。其中27.5%参与血小板功能亚组研究；通过VerifyNow P2Y12检测普拉格雷与氯吡格雷组的基线、随机化后2h及1,3,6,12,18,24,30月的血小板功能；年龄75 岁及体重60kg者，给予普拉格雷10mgMD/氯吡格雷75mgMD；年龄75岁及体重60kg或年龄75岁者，给予普拉格雷5mgMD /氯吡格雷7
6、5mgMD 。,与氯吡格雷组比较，普拉格雷组各亚组人群血小板抑制均更强,Gurbel PA, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-94.,氯吡格雷组和普拉格雷组30个月CV死亡、MI或卒中发生率无显著差异,Gurbel PA, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-94.,18.9%,17.2%,30个月CV死亡、MI或卒中发生率（%）,P=0.29,亚组分析：首要终点（30个月CV死亡、MI或卒中复合终点）发生率氯吡格雷组（18.9%）和普拉格雷组（17.2%）无显著差异（P=0.29)。,TRILOGY ACS研究提示,任何年龄或体重的UA
7、/NSTEMI患者接受普拉格雷治疗后的血小板抑制程度均显著强于接受氯吡格雷治疗的患者； 普拉格雷组及氯吡格雷组30个月CV死亡、MI或卒中复合终点并无显著差异； 血小板反应性和缺血性事件之间没有独立相关性,Gurbel PA, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-94.,ARCTIC研究：通过血小板功能检测调整用药并未改善临床结局,一项随机、开放标签临床研究；2440例患者随机分为调控治疗组或常规治疗组；调控治疗组于PCI术前及术后14-30天检测血小板活性，并调整药物或剂量。氯吡格雷治疗后低反应者换成高剂量氯吡格雷或普拉格雷；再次检测出现高反应者换成75mg/天氯吡
8、格雷维持；主要终点为1年死亡、MI、支架血栓、卒中、ST或紧急血运重建复合终点；次要终点为支架血栓形成或紧急血运重建。,Collet JP, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,抗血小板治疗反应性不佳,随机,调控治疗组和常规治疗组1年全因死亡、MI、卒中/TIA、ST或紧急血运重建发生风险无显著差异,Collet JP, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,随访1年时，调控治疗组有34.6%的患者出现首要终点事件（全因死亡、MI、卒中/TIA、ST或紧急血运重建复合终点），常规治疗组有31.1%的患
9、者出现，两组之间无显著差异（P=0.10）。,调控治疗组和常规治疗组1年支架血栓形成/紧急血运重建发生风险也无显著差异,Collet JP, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,随访1年时，调控治疗组有4.9%的患者出现次要终点事件（支架血栓形成或紧急血运重建），常规治疗组有4.6%的患者出现，两组之间无显著差异（P=0.77）。,调控治疗组和常规治疗组出血风险也无显著差异,Collet JP, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,随访1年时，调控治疗组和常规治疗组之间的严重出血、轻微出血发生率之间
10、均无显著差异。,ARCTIC研究提示,这些结果提示在接受冠脉支架植入的患者中，检测血小板功能，并根据检测结果调整治疗的策略并不能改善患者的临床结局。,Collet JP, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,This study showed no significant improvements in clinical outcomes with plateletfunction monitoring and treatment adjustment for coronary stenting, as compared with standar
11、d antiplatelet therapy without monitoring.,ACC2013发表的研究,TRANSLATE-POPS: 对ACS患者进行血小板功能检测会增加抗血小板药物的调整，主要是换用新型抗血小板药物而不是剂量的调整，未观察到临床结局的差异。 GIANT：对ACS患者服用氯吡格雷低反应者进行功能检测指导下的调整，随访1年时低反应组死亡、急性心脏事件和支架内血栓的发生率与正常或高反应组无显著差异。,ADRIE Study: 血小板反应性与预后,Circulation,2012;125:3201-3210,2018/11/2,个体化检测手段是否成熟？,治疗反应差异性与临床
12、预后的关联性：扑朔迷离？,目前血小板功能检测方法呈多样化,Braunwald E, et al. Clin Cardiol. 2008; 31(3 Suppl 1):I10-6.,血小板功能检测临界值定义各不相同,低反应率(%),检测方法 及低反应定义,(LTA检测),(LTA检测),(LTA检测),(VASP检测),MPA=最大血小板聚集率， MPA=最大血小板聚集率变化值，RPA=残留血小板聚集率，PRI=血小板反应指数,Erlinge D,et al. J Am Coll Cardiol.2008;52(24):1968-77.,110例阿司匹林治疗的患者随机双盲接受氯吡格雷(600mg
13、/75mg)或普拉格雷(60mg/10mg)治疗。分别在第1天以及负荷剂量后30min，60min，2h，4h，244h，第143天，293天检测血小板活性。,同一方法不同检测时间，血小板的反应存在显著差异,Gurbel PA, et al. Circulation.2003;107(23):2908-13., 聚集率 () =基线聚集率 (%) 治疗后聚集率(%) ，聚集率 10 定义为“抵抗”,2018/11/2,细胞因素COX-1抑制不充分（ASA）COX-2 mRNA过度表达（ASA）血小板更新加速CYP3A 代谢活性降低ADP 暴露增加P2Y12 /P2Y1旁路上调,临床因素依从性差
14、剂量不足 吸收差药物间相互作用其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516 .,血小板反应多样性的可能机制,Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004,遗传因素CYP基因多态性GPIa基因多态性P2Y12基因多态性GPIIIa基因多态性COX-1基因多态性,血小板反应多样性,2018/11/2,ADP受体 (P2RY12),各种影响细胞色素P450 (CYP2C19)代谢,氯吡格雷活性代谢产物生成减少,血小板聚集率 ,心血管事件率 ,ABCB1调控 药
15、物吸收分布,肝脏细胞色素P450代谢酶 (CYP3A4, CYP2C19),氯吡格雷的反应多样性多因素共同作用,PPI,CYP 2C19,Taken from Simon et al. NEJM 2009; 360: 363-75,2018/11/2,Kim KA, Park PW, Hong SJ, Park J-Y. Nature. 2008;84:236-242.,CYP2C19多态性与抗血小板药物疗效相关,Person A Cytochrome P450 2C19 Normal/Normal,Person B Cytochrome P450 2C19 Normal/Abnormal (
16、Heterozygote),Person C Cytochrome P450 2C19 Abnormal/Abnormal (Homozygote),Maximal Metabolizers,活性血药浓度下降,正常代谢型 野生型,中间代谢型 突变杂合子,慢代谢型 突变纯合子,2018/11/2,CYP2C19不同代谢类型,CYP2C19在人体有四种不同的代谢类型：超快代谢型（Ultra Metabolizer): CYP2C19 *1与*17的杂合子, 或 *17/*17纯合子快速代谢型(Extensive Metabolizer)： CYP2C19*1等位基因的纯合子（可能CYP2C19*1
17、/*1）；中间代谢型(Intermediate Metabolizer): 一个CYP2C19*1等位基因加一个突变基因（如2C19*2）构成的杂合子；慢代谢型(Poor Metabolizer): 携带两个突变等位基因的纯合子（CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3 ）,CYP2C19*2与氯吡格雷低代谢密切相关， 亚洲人CYP2C19*2携带率高,CYP2C19*2基因编码无功能蛋白，CYP2C19*2使氯吡格性代谢物暴露下降32.4%，血小板抑制率下降9%,N Engl J Med. 2009;360:354-62. J Am Coll Cardiol. 2010;56
18、: 32141,（%）,在162例健康人中检测CYP基因变异与氯吡格雷血浆活性药物浓度和血小板聚集抑制率的差异,*在3个种族（高加索人、非洲人和东亚人）共2188例健康人中，检测27种药物代谢或转运酶（165个基因）的基因分布,*,*,*,*,*在洛杉矶人群中检测CYP2C19基因型，其中墨西哥人346例，非裔美国人236例，白人273例，东亚人161例，东南亚人80例,2018/11/2,Drug Metab Pharmcokin,2003;18(1):48-70,不同种族间CPY2C19基因型的比较：荟萃分析,2018/11/2,荟萃分析：在PCI或非PCI治疗的ACS患者，CYP2C19
19、功能下降与氯吡格雷治疗后发生不良临床结局相关,Mega et al JAMA. 2010;304(16):1821-1830,常规基因检测和血小板功能检测 与临床终点相关性尚不明确,TRITONTIMI 38：在1477例接受氯吡格雷治疗ACS患者中，携带CYP2C19低功能基因者主要终点（心血管死亡、心梗和卒中）升高53% (12.1% vs. 8.0%; HR 1.53; 95%CI 1.07-2.19; P = 0.01) ，支架内血栓风险亦显著升高 (2.6% vs. 0.8%; HR 3.09; 95% CI 1.19 to 8.00; P = 0.02） GRAVITAS：2214
20、例药物洗脱支架置入后12-24小时，在氯吡格雷治疗基础上仍存在血小板高反应者，随机接受高剂量氯吡格雷（600 mg 负荷剂量, 150 mg/d维持剂量）或标准剂量氯吡格雷（75 mg/d维持剂量）共6个月，两组主要终点无差异（2.3% vs. 2.3%; HR 1.01; 95% CI 0.58-1.76; P=0.97） ARCTIC, TRILOGY-ACS, 检测血小板功能指导抗血小板治疗无益。,N Engl J Med. 2009;360:354-62. JAMA. 2011;305(11):1097-1105. N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJ
21、Moa1209979.,当前指南： 不推荐常规进行血小板功能和基因检测,J Am Coll Cardiol 2013;61:xxxxxx, doi:10.1016/j.jacc.2012.11.019. J Am Coll Cardiol 2012;60:64581. European Heart Journal. 2011; 32: 29993054.,无证据不等于无潜在获益,根据基因型和血小板反应调整治疗方案尚缺乏证据，但缺乏证据不等于无潜在获益,J Am Coll Cardiol 2012;60:64581.,抗血小板治疗个体化还有多远？,常规检测血小板聚集率 也许有价值但方法不可靠 检测基因型指导药物选择 当前指南不推荐 费用昂贵 对ACS患者缺乏实际指导意义 等待：4项进行中研究结果揭晓 应重视低反应人群可能的表现形式 抗血小板治疗期间的缺血性事件 家族史,谢 谢 ！,
