1、国家级精品课 药物化学,沈阳药科大学药物化学教研室,甾体激素药物,第一节 概述 第二节 雌激素及抗雌激素 第三节 雄性激素、同化激素和抗雄性激素 第四节 孕激素和抗孕激素 第五节 肾上腺皮质激素,第五节 肾上腺皮质激素,Adrenocorticoid Hormones,概况,一百多年前，人们就发现了Addison氏病与肾上腺皮质功能低下。1927年有医生用肾上腺提取物静脉注射，进行治疗，得到满意的结果。 后来从肾上腺提取物中分离出了 40种以上的化合物，其中以可的松、氢化可的松、皮质酮、等五种甾体化合物的生物活性较高，统称为天然皮质激素。随后，又分离出醛固酮,结构特点:以孕甾烷为基本母核; 4
2、-3，20-二酮、21-羟基;大部分11-位含有羟基或羰基;17位可有-羟基.,主要的天然肾上腺皮质激素,盐皮质激素 糖皮质激素,盐皮质激素,醛固酮及去氧皮质酮 主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡， 本身的临床用途不确切，只限于治疗慢性肾上腺皮质功能不全。 代谢拮抗物（螺内酯 ）作为利尿剂,糖皮质激素,主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系 还有影响水、盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿 临床用途： 治疗肾上腺皮质功能紊乱 自身免疫性疾病 与抗生素合用治疗严重感染，治疗炎症等。 副作用：钠潴留；产生皮质激素增多症（库欣综合症）、诱发精神症状、骨质疏松等，临床应用要慎重
3、。 注意：对于急性感染和严重的应激反应如手术和创伤，不能突然停药；长期使用大剂量可导致肾上腺萎缩。,结构修饰,目标集中在如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用 几乎在甾环上可能进行化学修饰的位置都引入了各种取代基。通过大量的构效关系研究，发现了一些专一性好，副作用极小的药物，取得满意的结果。 氢化可的松是皮质激素类药物的基本活性结构，结构改变常以它为先导化合物,氢化可的松 Hydrocortisone,11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮 11酮 可的松 体内胆固醇经17-羟基黄体酮在酶促下生物合成,肾上腺皮质激素的构效关系,以氢化可的松为先导化合物，在C 1，2位脱氢，得到醋
4、酸氢化泼尼松（强的松龙），抗炎活性比其先导物大4倍，而钠潴留作用不变 后来发展了的强效皮质激素药物分子中均带有1，2位双键,结果和解释,可能是A环的几何形状改变所致，从半椅式变为平船式构象，增加了与受体的亲和力，改变了药代动力学性质。认为A环构型从半椅式变成船式，能提高与受体的亲和力,2. 6-氟及9-氟衍生物,6或9氟代皮质激素的活性显著增加 原因是在引入9-氟原子后，增加了邻近11-羟基的离子化程度；引入6-氟原子后，则可阻止6位的氧化代谢失活。 9-氟代使抗炎活性和钠潴留作用同时增加，无实用价值。同时引入 C16-OH并与C17-OH制成丙酮的缩酮；C6引入卤素，可抵消钠潴留作用,优秀的
5、糖皮质激素,曲安西龙,曲安奈德,氟轻松,3. C-16位的修饰,为了稳定17酮醇侧链，在16位引入甲基 结果：使抗炎作用增加，但钠潴留作用减少 引入16-甲基后使抗炎活性增加的原因，主要是由于立体位阻妨碍了17位的氧化代谢。,6、C-21位的修饰：,C-21位的修饰不改变糖皮质激素的活性，前药修饰 可增加口服的吸收率；满足制剂的需要，增加溶解性或长效 醋酸氢化可的松 长链脂肪酸酯，可延长作用时间 多元酸单酯盐，可制成水溶液供注射用作用时间延长以及稳定性增加 如琥珀酸酯钠盐和磷酸酯钠盐，可静注和肌注,16a-甲基-11，17，21-三羟基-9 -氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯
6、 在9位引入氟是它最引入注目的成绩 可口服和外用 目前临床上已经使用的最强的糖皮质激素之一，而盐代谢作用微弱。,C-16甲基地塞米松 C-16甲基倍他米松，差向异构体 倍他米松抗炎作用较地塞米松强 现多用于治疗活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑性狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、急性白血病等，也用于某些感染的综合治疗。,比较新的合成 糖皮质激素,吸入用糖皮质激素,糖皮质激素可控制大多数哮喘病人的症状，但由于糖皮质激素的全身作用限制了其应用。采用吸入制剂，并在药物结构中引入易代谢的结构，使之通过首过效应，基本失活，不致于产生全身性的副作用（肾上腺抑制、骨质疏松、生长抑制）。使糖皮质激素用于哮喘病人的治疗。,吸入用糖皮质激素,丙酸氟替卡松,丙酸倍氯米松,布地奈德,这几个药物的临床应用，是哮喘治疗的重大进展。也是近年来糖皮质激素的结构改造的成果。,
