1、哮喘疾病及治疗选择,GSK 代表：张 静,是一种慢性的气道炎症 许多细胞及组分在哮喘疾病中起作用 慢性炎症导致气道高反应的增加，伴随反复的喘息，咳嗽及呼吸困难 分布广泛的，易变的，经常是可逆的气流受限,支气管哮喘,Kardos ERS 2003,气道炎症,气道高反应,气道重塑,哮喘症状,Chetta et al. Chest. 1997; 111:852-857.,严重、中度、轻度哮喘病人和健康者上皮下层的个体和平均厚度,30,25,20,15,10,5,0,严重 (n=6),中度 (n=14),轻度 (n=14),健康者 (n=8),p0.01,p0.003,#,# p0.001, 健康者v
2、s哮喘病人.,气道重塑: 轻度哮喘也会发生气道重塑,上皮下层厚度 (m),Ninan and Russel, Arch. Dis. Child, 1992,哮喘的控制差对生长发育有很大影响,在开始使用吸入激素以前哮喘控制的状况,-2.5,生长速率平均差SD (Z) score,好,中等,差,-1.5,-0.5,0.5,Data = Mean with 95% CI,好 vs 差 p=0.003 好 vs 中等 p=0.004 中等 vs 差 Not significant,严重哮喘,36%,中度哮喘,31%,轻度哮喘,33%,Robertson, Pediatr Pulmonol, 1992,
3、哮喘死亡与疾病严重度的关系,中国哮喘疾病死亡率最高：,在中国，每100，000位哮喘患者中有36.7位哮喘患者会因哮喘死亡。,“Global Burden of Asthma”, Masoli M et al. Global Initiative for Asthma (GINA), 2004,哮喘的治疗选择,全面控制哮喘,加吸入长效 2激动剂,传统认为：,低剂量吸入激素,GINA2002,气道炎症,气道高反应,气道重塑,哮喘症状,长效2-激动剂和吸入激素 (ICS+LABA)治疗的合理性,平滑肌 功能障碍,气道炎症,气道重塑,Johnson. Curr Allergy Clin Immuno
4、l 2002,1900,氢化可的松,BDP,FP,皮质,肾上腺素,异丙肾上腺素,沙丁胺醇,沙美特罗,髓质,190419401970 19801990,哮喘的治疗历史,肾上腺萃取物,Barnes, 1999,BUD,（丙酸氟替卡松）,舒利迭：世界上第一个复方制剂产品,长效2受体激动剂-沙美特罗,C,H,C,H,2,N,H,C,H,2,O,H,O,O,H,CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2,CH2 CH2 CH2 CH2,吸入激素-丙酸氟替卡松,准纳器,舒利迭 达到和维持哮喘完全控制的 最有效、简单的选择,严重度 Step3 中度持续,每日控制用药 吸入激素(200-1000g BDP
5、或等剂量)加上长效吸入型2受体激动剂,其他选择方案 吸入激素(500-1000g BDP或等剂量)加上缓释茶碱 或吸入激素(500-1000g BDP或等剂量)加上口服长效2受体激动剂 或吸入高剂量激素(1000g BDP或等剂量) 或吸入激素(500-1000g BDP或等剂量)加上白三烯调节剂,哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2002年,严重度 Step4 重度持续,每日控制用药 吸入激素(1000g BDP或等剂量)加上长效吸入型2受体激动剂 根据病情需要，加用以下一种或几种药物： 缓释茶碱 白三烯调节剂 长效口服2受体激动剂 口服激素,其他选择方案,哮喘长期控制治疗方案(成人)
6、 GINA 2002年,产品定位,对哮喘控制不佳的患者， 舒利迭 是达到和维持哮喘完全控制 最有效、最简单的药物,氟替卡松与沙美特罗具有 分子水平及受体水平的协同作用,吸入糖皮质激素：增加人体肺部 2-受体的转录，增加2-受体蛋白的合成，减少和降低2 -受体的脱敏和耐受。长效2受体激动剂如沙美特罗已被证实：可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。,Johnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002,激素与2受体激动剂之间的相互作用,2-受体,Barnes Nice 2001,激素增加呼吸道粘膜2-受体数量,
7、Baraniuk et al 1997,0,0.10,0.20,0.30,0.40,基线,BDP 100g 3天,2-受体密度,*p0.04,*,强的松 50mg,0.3,对照,基线,0.1,0.2,*,Tan et al 1997,淋巴细胞中 2-受体密度,* p 0.05,0.4,0,沙丁胺醇 1600g/天 2 周,激素减少 2-受体功能下调,沙美特罗增加细胞浆中糖皮质激素受体的移位,对照,Salmeterol,FP,Salmeterol + FP,细胞浆,细胞核,Rudiger et al, 2000,沙美特罗增加激素受体的向核内移位,单用FP,FP + Salmeterol,Rudi
8、ger et al, 2000,Dowling et al. Am J Respir Crit Care Med.1997;155:327-336.,Control,Salmeterol,沙美特罗对呼吸道粘膜的保护作用,400,420,440,460,480,500,520,540,ICS + Salmeterol (50g b.d.),ICS + FP (100g b.d.),Blood vessels/mm2 lamina propria,Orsida et al, 2000,沙美特罗/吸入激素联合治疗3个月减少血管生成,p=0.004,p=0.04,前,前,后,后,吸入激素与长效2激动剂
9、的协同作用,吸入激素与长效2激动剂作用机制完全不同，可分别作用于哮喘的不同环节 吸入激素与长效2激动剂在细胞水平，分子水平均存在着协同、互补作用 吸入激素与长效2激动剂的协同作用，可使吸入激素在低剂量时也产生较强的抗炎作用，从而可以减少激素用量,长效2-激动剂和吸入激素联用：协同作用,Kavuru et al. J Allergy Clin Immunol 2000,-30,-20,10,30,70,天,0,和基础值比较清晨 PEF变化均值 (L/min),7,21,42,63,84,沙美特罗,安慰剂,50,40,20,0,-10,60,14,35,56,77,28,49,70,舒利迭(沙美特
10、罗/氟替卡松) 50/100,FP 100,C = A + B 或 C A + B,?,C,B,A,多中心、随机、双盲研究 352名12岁的轻中度哮喘患者(46%吸入激素) 以沙美特罗50 g bid (n=176)或安慰剂治疗(n=176)1年 用药后12小时AUCBL来评价支气管扩张作用,Kemp et al. J Allergy Clin Immunol 1999,沙美特罗:未丧失支气管扩张剂的特性,AUCBL, 基线水平上系列FEV1曲线的时间曲线下面积; FEV1 =用力呼气一秒量,0,1,2,3,4,5,6,Day 1,Week 48,治疗期平均12小时的FEV1 AUCBL (L
11、hours),安慰剂,沙美特罗 50 g bid,沙美特罗:未丧失支气管扩张剂的特性,Kemp et al. J Allergy Clin Immunol 1999,AUCBL, 扣除在FEV1曲线下面积的基线下面积 FEV1, 用力呼气一秒量,17%,15%,0,10,20,30,40,急性加重率 (% 患者),安慰剂(n=271),沙美特罗 (n=266),沙美特罗并未掩盖急性加重的发现,NS,Anderson et al. Am J Respir Crit Care Med 1998,长期应用沙美特罗治疗，不会出现临床意义支气管保护作用的耐受 不关是否应用吸入激素和 2 受体的基因型，沙
12、美特罗不会导致机体对沙丁胺醇的耐受 停止应用沙美特罗后不会增加支气管高反应性 长期应用沙美特罗治疗期间未发现心血管耐受性问题,总结: 沙美特罗对于哮喘的长期治疗具有较好的安全性,应用ICS者加用沙美特罗(与增加ICS剂量比较)都不会导致任何严重度的急性加重次数增加 沙美特罗可减少ICS量而不增加急性加重的危险及口服激素的应用,总结: 沙美特罗对于哮喘的长期治疗具有较好的安全性,沙美特罗的剂量： 轻、中度哮喘 50g BID 重度哮喘 100 g BID,2001 临床药理学（第二版） 人民卫生出版社主编：李家泰 第1123页 2003 药理学前沿（哮喘和COPD的新概念及新药） 科学出版社 主
13、编：谢强敏 主审：卞如濂 第103页 2003 实用临床治疗药典 辽宁科学技术出版社主审：裘法祖 钟南山 伍汉文 第330 2002 现代临床药物学 人民卫生出版社 主编：李大魁 汤光 第588页,舒利迭临床安全性,丙酸氟替卡松已累积应用超过1600万病人年 (统计截至2002年2月28日) 沙美特罗已累积应用超过1840万病人年 (统计截至2002年4月) 截止目前，30个国家已上市舒利迭准纳器，已累积应用超过880万病人年，未出现新的不良事件或安全性问题 大量临床应用表明两种药物均具良好耐受性 临床实验亦证明同时应用两药不会增加不良反应 心血管方面的安全性 心电图监测：与沙美特罗或安慰剂相
14、比，舒利迭并不增加患者心血管方面的危险 念珠菌病 舒利迭所致的口腔念珠菌感染发生率低(2%)，且与剂量无关,Data on file. GSK (China),展望,吸入激素,LABA,吸入激素与吸入长效2受体激动剂联合治疗是今后15年哮喘的最佳治疗方案Peter Barnes,哮喘的治疗选择-2002GINA 推荐吸入激素+长效2激动剂治疗哮喘,吸入激素联合长效2激动剂(ICS+LABA)针对哮喘两大病因进行治疗，可以发挥协同作用，疗效更好，而且减少激素用量，降低长效2激动剂的耐受。 把沙美特罗和丙酸氟替卡松放在一个吸入装置可方便病人使用，提高用药依从性。 由于以同一装置同时吸入，药物可等比
15、均匀的沉积在气道，更能发挥两者的协同效果，从而提高其药物疗效。,联合治疗药物在未来哮喘治疗方案中的地位,复方制剂(舒利迭),复方制剂(舒利迭),GINA2002,2004年儿童哮喘防治常规,重度持续,中度持续,轻度持续,轻度间歇,按需使用速效2激动剂,K Rabe Nice 2001,吸入激素,吸入激素,*基于AIRE（欧洲哮喘调查与现状）,目前欧洲达到哮喘完全控制*,10,20,30,40,50,0,% 患者,5%,Rabe et al Eur Respir J 2000; 2. Boushey et al, Presented at WAM, Bangkok, February 2004,
16、现状与目标有多远？,(n=2,803),GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL) 获得哮喘的最佳控制 一个里程碑的试验,GOAL: 在中国，亚太地区和世界的影响,获得哮喘的最佳控制(GOAL) 研究由GINA设立进行来自6大洲，44个国家，共3,421名哮喘(轻度，中度和重度）未得到控制的患者入组了此项具有里程碑意义的研究 7.8% 的入组患者来自中国，是入组患者最多的国家研究包括了各严重的哮喘患者：从未使用过激素的，使用低剂量吸入激素的，使用中等剂量吸入激素的 研究为期一年，采用多中心，分层,随机，双盲，平行对照的试验设计,Boushey et al, Pr
17、esented at WAM, Bangkok, February 2004 Data on file GSK 2004,GOAL研究设计-病人分层与用药,第1层 (S1) : 没有用过激素的 第2层 (S2) : 每天吸入500g BDP 或等效剂量其它激素的 第3层 (S3) : 每天吸入500 - 1000g BDP 或等效剂量其它激素的,BDP = 丙酸倍氯米松,GOAL Study,Seretide 50/100 bid or FP 100 bid,Seretide 50/100 bid or FP 100 bid,Seretide 50/250 bid or FP 250 bid,
18、起始用量,GOAL试验中对哮喘全面控制的定义,Patients assessed for asthma control during the last 8 weeks of a 12 week treatment period.Patients considered “Well/Totally controlled” if their asthma achieved these criteria on at least 7 of the last 8 weeks.,GOAL Study,无论哮喘严重度如何，舒利迭达到哮喘完全控制的患者数要显著多于单用吸入激素,使用舒利迭，可以使多达50%的患者
19、达到哮喘完全控制,舒利迭 第2阶段,舒利迭 第1阶段,FP 第2阶段,FP 第1阶段,未使用过激素,低剂量 吸入激素,中等剂量 吸入激素,40%,50%*,28%,44%*,16%,29%*,0,20,40,60,%患者 达到哮喘完全控制,*p0.001 舒利迭 vs FP,Boushey et al, Presented at WAM, Bangkok, February 2004,达到哮喘完全控制需要多久？ 使用舒利迭更早达到完全控制,0,4,0.2,0.8,1.0,0,0.6,0.4,8,36,40,44,48,52,在 1 52周内，首次达到哮喘全面控制的时间,舒利迭,氟替卡松,12,
20、16,20,24,28,32,GOAL Study,低剂量吸入激素 (S2),达到控制的可能性,0,GOAL Study,20,80,40,60,达到同样比例的哮喘良好控制， 舒利迭使用激素的量更低,舒利迭 500,舒利迭 250,氟替卡松 500,氟替卡松 250,舒利迭 100,氟替卡松 100,% 第一阶段达到哮 喘良好控制病人,未用激素 (S1),低剂量吸入激素 (S2),中等剂量吸入激素 (S3),达到哮喘的完全控制,20,80,100,0,60,40,% 每周得到控制的患者,周,舒利迭,氟替卡松,GOAL Study,-4,0,4,40,44,48,12,16,24,28,32,3
21、6,52,8,20,在持续的治疗下达到哮喘完全控制的患者继续增加,所有病人,GOAL小结,达到哮喘完全控制的最好选择是使用舒利迭，而非单用吸入激素（氟替卡松） 使用舒利迭比单用吸入激素（氟替卡松）、达到持续哮喘控制的病人更多 - 更低的吸入激素的剂量 - 更早 在持续的治疗下达到哮喘完全控制的患者继续增加,准纳器内部结构图,精确的计数窗，病人易掌握,坚韧的药囊及密封带防止药囊破裂及受潮,当推动滑动杆时密封带与药囊自动分开,准纳器使用简单、方便,1,打开 用一手握住外壳，另一手的大拇指放在拇指柄上。 向外推动拇指直至完全 打开。,2,推开 握住准纳器使得吸嘴对 着自己。向外推滑动杆 -直至发出咔哒声。表 明准纳器已做好吸药的 准备,3,吸入 将吸嘴放入口中。由准纳器，深深地平稳地吸入药物。切勿从鼻吸入。将准纳器从口中拿出。 继续屏气约10秒钟，关闭准纳器,产品定位,对哮喘控制不佳的患者， 舒利迭 是达到和维持哮喘完全控制 最有效、最简单的药物,How 应该怎样处方舒利迭,病人类型1：已经使用普米克等吸入激素但没有得到控制 病人类型2：新诊断的中至重度哮喘患者 病人类型3：仅使用SABA或茶碱，未被控制的患者儿科哮喘患者舒利迭50/100，一天两次切记告诉患者如何使用准纳器早晚一次，就象刷牙的简单！,达到和维持哮喘完全控制的 最有效、简单的药物,舒利迭50/250, 一天两次,
