1、北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品 制造过程控制,2004.9.27 北 京,无菌药品制造过程控制,目 的评价无菌药品生产中最基本的GMP要求 评价与无菌药品生产相关的活动及空气级别 评价不同类型的灭菌方法 评价在无菌药品生产中质量保证的有关内容 分析当前国内在无菌药品控制方面普遍存在的问题 本PPT仅介绍当前国际GMP对无菌药品生产的最基本要求，企业应当制定相当于或高于此规定的控制方法,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,主要内容无菌药品基本的GMP要求 无菌药品公用设施及验证 工艺过程要求及验证 环境控制 人员卫生及设施 洁净区管制 消毒灭菌方法及验证 质量控制方法,北
2、京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,无菌药品的类型 最终灭菌 制备、分装和灭菌过滤除菌无菌制备,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,无菌药品的GMP要求比普通的合成反应有额外的要求 降低污染方面有特殊的要求 微生物 颗粒物质 热原（内毒素）,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,总的要求洁净区内进行生产 进口应有气锁 人员 物品 不同操作应有分离的区域 组分的制备 产品的制备 分装 等 洁净度水平 过滤的空气,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,总的要求 (续)空气级别（A,B,C,D） 层流: 空气速度 (垂直流水平层流) 换气次数
3、 空气取样 与标准的符合性 工作状态和环境 屏蔽技术和自动化技术,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,无菌制备最终灭菌 制备: Grade C: 制后进行过滤或灭菌 Grade D: 密闭的容器 Grade A: 注射剂的分装 (Grade C environment) Grade C: 药膏，悬浮剂的分装 etc,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,不同区域洁净级别表示方法,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,名词解释静态条件（at rest)：完整足够的设施、设备已经安装完毕，但没有操作人员在现场，现场环境测试人员通常不应超过2人 动态条件（
4、in operation)：洁净区处于规定好的操作状态下，有一定数量的人员和操作活动。 每一个洁净区应定义他的静态和动态状况,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,空气级别（FDA）,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,注 释所有的微生物标准可以根据需要进行调整 a: 所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进行计算的 b: 从百级区取样通常不应有微生物检出,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,空气级别（欧盟）,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,注 释 a: 粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于A级区域应使用连续的测试系统进行检测
5、，并推荐使用B级区作为环境。例行监测对于A、B级区总的取样容积应不少于1立方米，C级区最好也执行这个标准。 b: 静态条件应在自净15-20分钟进行测试才有效。当有大量粉尘产生时动态条件下超过标准是可以接受的。 C: 为了达到A、B、C空气级别，根据房间的大小及房间内设备和人员的数量保证相关的换气次数是必要的，空气系统应经过适当的终端过滤（HEPA）进行处理 d: 设定的静态和动态标准是和EN/ISO 14644-4相关的 e: 这些区域希望大于0。5微米的粒子完全不存在，考虑到统计的原因，设定为1个/立方米。进行洁净区验证时应达到规定的标准。,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控
6、制,洁净级别定义（WHO ）,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,最终灭菌药品的生产,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,无菌制备的生产 通过过滤除菌 起始原料的处理 Grade C Grade D: 密闭化的容器 无菌过滤后进入容器中: Class A (in Class B environment) or Class B (in Class C environment),北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,除菌过滤的产品,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,无菌原料得到无菌品,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制
7、,无菌制备无菌制备 物料的处理 所有的工艺 A级洁净区处在B级下或者 B级处在 C级环境中,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,洁净区级别 A级：高风险操作的区域，比如：分装区，胶塞封盖区，开瓶区，无菌连接。通常应有均匀风速的层流空气提供，对工作台面的风速应有要求。维护保养应被描述和记录。非单向流和较低的风速可以用在密闭的隔离器和手套箱中。 B级：无菌的制备和分装，作为A级的背景区域。 C级和D级：无菌产品中非关键阶段的操作。,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,基本条件 设计 避免多余的进口 洁净区 平滑, 密封, 完整的表面 可以进行清洁 没有不洁净的墙壁凹
8、陷，突出物，小厨或设备 没有推拉门 天花板 管道 水池和地漏,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,前提条件 更衣室 应有气锁 足够经过过滤的空气 进出口最好分离 洗手设施 联锁系统 声光报警系统,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,交叉污染的避免I隔离的区域 通风系统和气锁 衣服 密闭的工艺系统 清洁和降低污染,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,交叉污染的避免II隔离的区域和设施应用于 ： 活疫苗和其他生物类物品 青霉素类产品 不同阶段的工艺过程,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,交叉污染的避免III通风系统和气锁 通风系统的
9、设计 进入洁净区的空气应经过过滤 压力的不同和空气的排除 气锁 气流模式和设备的设计 空气的再循环,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,交叉污染的避免IV衣服 保护操作人员和产品 高致敏性的产品或特殊风险的产品 - 需要特殊的保护服装 人员不应该在生产不同产品的不同区域间进行移动 外衣应进行清洁,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,交叉污染的避免V密闭的工艺处理系统 比如: 全密闭的水纯化系统 贮罐上安装适宜的过滤系统- 没有可移动的盖子 清洗困难的区域 ,有时使用在线清洗（CIP）,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,交叉污染的避免VI清洗清洁
10、和去除污染 除去污物的程序 除去所有的化学清洗剂残留或消毒剂残留 必须除去或降低微生物,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,卫生设施 I 工作流程 通过设计避免潜在的污染 进入 生产区应限制未经授权的人进入 直接操作人员,质量人员,仓储人员,维护保养人员清洁人员 区域越关键，人员应越少,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,卫生设施 II 同时发生的操作在共同的通风系统下，在不同的区域生产不同的产品是禁止的 在具有足够的物理隔离情况下，在包装间内对不同的产品执行第二层包装是允许的,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,卫生设施 III清场检查 过程检
11、查 前批所有的文件和物料应被移去 所有的装置和设备应被清洁并有适当的状态表示 清场检查单的使用,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,卫生设施 IV 清场检查（续） 清场应有两个人执行 同种产品不同批，所有的检查有生产人员执行是允许的 对于产品改变，应有第二个质量人员进行检查 所有的检查应根据书面的SOP，并且检查结果应记录在批生产文件中,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,卫生设施 V清洗和清洗验证 清洗的程度根据是否有同品种连续的批次进行生产或是生产不同的产品 检查清洗剂是否完全被去除 如果可能，单独使用热水进行清洗 所有的清洗和消毒溶液应仔细制备并规定失效期
12、 最终使用纯化水或注射用水进行漂洗 (对于无菌产品） 整个过程记录应被保存,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,卫生设施 VI水系统 水系统的监控项目，监测及测试方法 水是大部分产品中主要的要素 水纯化系统的清洁和消毒的SOP应包括分配管路 重新使用前消毒剂的去除和验证,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,卫生设施 VII维护保养和维修 生产区中不可避免的活动 应确认对产品没有污染的风险 所有计划性的维护保养不应该超出正常的操作时间 在工作区紧急的维修工作后，再次生产前，应进行全面的清洁和消毒 应有质量人员进行清场,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程
13、控制,洁净区消毒洁净区 频率 SOP 消毒剂 周期性替换 监测微生物污染 稀释、贮存和传送系统 Fumigation 监测 影响消毒效果的几个因素：PH值、温度、湿度、使用稀释剂性质、浓度、有机物的存在、接触时间等 微生物和粒子污染,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,消毒剂和消毒的误解澄清（误）大多数消毒剂可杀死孢子 （正）化学杀孢剂不属于常规消毒剂 （误）化学溶液的消毒效果仅取决于其浓度 （正）在适当条件下采用有效的浓度和特定的时间才产生效果。溶液的PH值对化学消毒剂极为重要。许多消毒剂有机性越弱，其效果越好。 （误）消毒剂“外观是清洁的，他就应该是清洁的” （正）从微生物
14、学观点来看，肉眼辨别不是评估消毒规程的可靠方法 （误）把化学消毒剂泼洒在表面是一个有效地消毒方式 （正）必须有足够的接触时间、浓度、温度、pH、接触时间和其他因素 （误）消毒剂是无菌的 （正）孢子能在乙醇中存活多年，季铵溶液存在很大的污染 （误）消毒剂的实验室评估是不可靠的 （正）如果采用适当的对照和谨慎考虑，实验室评估是有意义的,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,理想消毒剂的特点能广谱的杀灭微生物 对人体无毒 无腐蚀性，对设备无污染 具有洗涤剂作用 具有稳定性 作用迅速 不因有机物的存在而失去活性 产生所期望的后效作用 廉价,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控
15、制,消毒剂的选择所要处理的表面特点（材质、平滑、多孔、粗糙） 产品残余物的类型和数量 使用消毒剂的方法（喷洒、烟雾、浸润法） 消毒剂与被消毒区域的接触时间 温度、PH 产品是否与被处理的表面相接触 消毒剂残留存在的风险,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,影响消毒剂评估的因素菌种 接种 培养基的组份 测试基质的温度和培养温度 接触时间 基质的PH 中和剂的挑选 渗透压 表面张力 回收技术 样品的多少 基质的性质 在表面试验方法中的表面类型和干燥技术,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,消毒系统验证实验室确定 验证用菌种 验证方法 保留时间的建立 消毒剂无菌水平的
16、保证 消毒剂的输送系统 消毒剂残留的去除,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,如何使消毒剂能对微生物进行有效控制控制空气和水的质量，在稀释消毒剂时只使用注射用水 确认用于配置稀释液的每批化学试剂原液的微生物浓度 在设备使用后作彻底清洁，在使用后对设备作彻底的消毒 应把环境分离菌列入周期性的挑战性试验的范畴 轮流使用不同的化学消毒剂 在使用消毒剂后，只能使用去除污染后的毛巾揩拭表面,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,如何使消毒剂能对微生物进行有效控制为接受过培训而信得过的人员制定培训责任。要让他们知道，要做什么，如何做，并懂得为什么必须实施该规程的要点 强化物料
17、输送传递途径的有关规定 制定一个行动计划应对一旦发生的异常情况 用文件清楚的规定消毒剂的配制、测试、使用和纠正措施 实施适当的控制以消除消毒后再污染的发生 得到供应商对产品的书面描述 使用稀释液一旦在化学和微生物方面进行了验证，应该而且必须用书面来规定使用稀释液的配置方法,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,人 员室外更衣 与空气级别适应 Grade D 头发，胡须和工作鞋 Grade C 头发和胡须 衣服包裹手腕和脖颈 没有纤维产生 Grade B 面罩和手套 衣服的清洗和更换,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,人员卫生 I健康检查 直接接触药品新进厂人员，
18、之后定期检查 培训 检查 新操作人员的培训，包括基本的人员卫生知识培训 书面的程序- 进入生产区之前应洗手 在更换房间时应加强洗手,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,人员卫生 II 疾病 患有疾病或有开放性伤后的人员不应处置起始原料，中间体或最终产品 不利情况 操作人员培训应认识到风险的存在 自动的将自己的疾病报告给该区域管理人员,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,人员卫生 III产品和人员之间的接触 避免直接接触 如果直接接触是不可避免的，应戴手套 检查手套的消毒效果及密封性,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,人员卫生 IV衣服和更衣设施
19、 检查更衣设施 (洗手，毛巾或热空气烘干机) 检查是否用过的衣服在等待清洗时贮存在隔离密闭的容器内 洁净区衣服的洗烫必须有SOP并在适当的设施内 用于无菌区的衣服的灭菌和贮存程序,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,更衣程序验证验证目的 验证方法 取样方法 再验证,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,人员卫生 V吸烟，饮食和饮水区不应允许在任何生产区内进行，包括实验室和贮存区 零食应被禁止 在厂区内不应值有树木 休息和饮水区应和生产区相分离 盥洗室不应该在生产或贮存区内直接开口,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,人 员洁净区内人员数量应最少 无
20、菌的工艺过程 检查和控制 定期的培训 制造过程manufacture 卫生 微生物 外部人员 动物组织和微生物培养,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,人 员卫生和洁净度 污染物 健康检查 SOPs : 更衣和清洁 首饰和化妆品,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,公用设备设施空调系统:(HVAC) 正压条件下过滤空气的产生和供应 气流模式 空气提供失败 压差监控和记录 传送带 有效地设备灭菌 维护保养和维修 计划性的维护，验证和监测 水处理设备,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,空调系统验证安装确认 操作确认 性能确认 验证项目:风量、风压、
21、风速、气流流型、过滤器（HEPA）完整性测试、温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物 取样方法,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,环境监测进入洁净区的空气通过HEPA进行过滤，并处于正压 关键区域的空气在操作面应是层流，风速应在操作面满足要求 操作区域空气级别的划分 HEPA的效率测试 完整性测试执行的周期，测试方法；过滤器风速的再确认,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,环境监测 I中国GMP和美国、欧洲GMP区别最大的地方之一沉降菌、浮游菌 表 面 人 员 取样方法，取样的体积、时间，静态还是动态 培养基的GPT试验 培养基完整性的保持 监测标准及频
22、率，根据区域不同可以有不同的频率 环境检出菌的鉴别 接受标准、报警限、行动限、合格限 取样设备的校验 书面的程序,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,环境监测 - II尘埃粒子数 压差 换气次数 过滤器的完整性 温度湿度 环境监测数据趋势分析,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,纯化水系统WFI系统水系统的特殊性 源水的级别 水系统的设计、建造：管路，材质、支路、阀门 用于不同操作的水质区别 水质监测系统 工艺用水取样SOP 检测标准 水系统的污染：内毒素、微生物、有机物、无机物 清洗消毒程序和频率 日常计划性的维护保养,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制
23、造过程控制,水系统的验证设计确认 安装确认 操作确认 性能确认 水系统验证包括三个阶段：不同阶段不同的取样频率 第一阶段：2-4周，建立SOP。每天每点取样 第二阶段：4周，确认SOP。同第一阶段 第三阶段：1年，确认水系统运行的稳定性及季节变化的影响。每周取样,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,无菌药品生产用的物料组分处理环境 起始物料密封件包装容器 物料生物内毒素负荷量的标准及控制 保留时间的控制 容器及密封件的完整性,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,工艺过程最小的污染 没有不适合的物料 e.g.活的微生物 尽量少的活动 人员移动 温度和湿度 水源和系
24、统 监测 记录 采取的行动,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,工艺过程 生物负荷量的确定 原材料 工艺过程中的物料 LVP : 除菌过滤前的料液 密封的容器: 压力是否会泄掉 组分、物料和容器 纤维的产生 清洗后避免再次受到污染 状态识别 在无菌区内进行使用时灭菌处理 通过除菌过滤器的气体,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,工艺过程 验证 新工艺 再验证：周期性和变更后 无菌工艺: 无菌培养基分装 (“肉汤分装”) 模拟实际的操作 适当的培养基 足够数量的单位包装 接受限度 调查 再验证：周期性和变更后,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,无
25、菌工艺验证为了保证无菌产品的无菌性，所有的除菌、无菌分装及密封操作必须进行适当的验证 培养基的选择 验证的频率 试验设计 验证运行的频率和批量 运行时间 线速度 环境条件 验证失败 再验证,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,无菌工艺验证FDA检查涉及到的问题简要描述无菌工艺验证的程序，包括关键步骤的环境监测 审查监测数据 应有书面的程序来描述无菌工艺验证 无菌验证是使用培养基还是其他的介质 报告培养基分装的运行批次数量、批量、使用的培养基、培养温度、可允许的去染水平、失败时采取的措施 周期性再验证的数据 审查培养基验证的结果,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制
26、,无菌工艺验证FDA检查涉及到的问题发生不合格时的处理程序 培养基分装是否用于所有的班次，是否所有的相关人员都参加 公司的那个系统保证所有人都参加了这个验证 是否采用了最差条件进行验证 哪种型号的容器被用来进行验证 GPT试验的情况 GPT试验使用的微生物是否和环境监测分离出的微生物是同一种,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,工艺过程时间间隔: 组分，容器，设备 清洗，干燥和灭菌 灭菌和使用 时间限度和经过验证的贮存条件 时间间隔: 产品准备 制备和灭菌 时间尽可能短 每种产品的最长时间,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,生产最后阶段验证的密封工艺 检查完整
27、性 （如适用）真空度的保持和检查 注射用产品: 单个检查 照明和背景 视力检查 休息 验证,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,灭 菌灭菌方法 热灭菌 射线灭菌 气体灭菌 化学灭菌 物理方法除菌 验证 所有的工艺过程 非药典的方法 非水或油状的溶液 适宜性和有效性 负载的分隔 负载的类型 产品的类型 灭菌的目的,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,灭 菌生物指示剂 已灭菌和没有灭菌产品的不同 标示 Autoclave记录,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,热 灭 菌每个循环进行记录, e.g. 时间和温度 应进行验证最冷点 独立的温度探头 指示
28、剂 加热阶段 每种确定的负载 冷却阶段 没有污染产生 容器泄漏,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,湿热灭菌 温度、时间和压力监测 记录器和控制仪相互独立 独立的指示剂 排水和泄漏测试 空气的除去 蒸汽的穿透和蒸汽的质量 负载的所有位置：接触时间，温度 过度灭菌 培养基灭菌用蒸汽灭菌柜的特殊性,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,蒸汽灭菌验证安装确认 操作确认：空载热分布 性能确认：满载热分布，满载热穿透 生物指示剂 KAYE验证仪的使用；热电偶的校验； 验证方法 验证结果判断 设备管道的灭菌验证 再验证 F0值的使用及意义 存活概率（无菌保证水平）,北京赛诺国
29、康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,蒸汽灭菌柜验证安装确认：说明书、备品备件、公用工程系统（饱和纯蒸汽的供应压力及流量）等；夹套、保温层、蒸汽疏水器；温度控制系统；透气过滤器；仪器仪表；热电偶入口通道 操作确认：安全装置设定；控制系统的确认；泄漏试验；透气过滤器完整型测试 空载热分布：目的是证明整个灭菌器中温度的均匀性及灭菌介质的稳定性。连续进行三次。通常选择时间最长的灭菌参数热分布确定最冷点，应重复出现；温度压力指示仪表与热电偶温度数据的差距；同一时间腔内的各点的温差；热电偶布置位置的选择,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,蒸汽灭菌柜验证性能确认：满载热分布，装载量应
30、固定，不同负载分别进行，连续执行三次； 确定系统的最冷点；冷点应重复出现； 满载生物挑战性试验；ATCC7953； 生物指示剂含菌量要求；生物指示剂的培养及培养时间； 生物指示剂的空白对照 生物指示剂的结果判断 系统的再验证：验证频率及验证方法 验证时记录的管制； 冷空气排除阶段、升温阶段、保温（压）阶段、冷却阶段,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,蒸汽灭菌柜验证几个需要注意的地方 灭菌器的几何中心位置及几个角必须表示出来 温度探头必须悬挂，不能接触到任何固体表面 满载热分布时热电偶位置必须与空腔试验相同 灭菌内容器中热电偶应放置在上中下三个位置 负载热分布验证以前应首先确认
31、负载的最大和最小批量 灭菌时间及灭菌温度对被灭菌物品本身和微生物数量的影响 生物指示剂的数据是灭菌效果的最终证明,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,设备管道灭菌验证验证方法与蒸汽灭菌柜基本相同 缺少满载热分布 管道的灭菌 生物指示剂的安装方法 设备灭菌验证后的处置 员工操作与设备灭菌效果的影响 其他方面与蒸汽灭菌柜验证相同,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,蒸汽灭菌FDA关注的内容灭菌器的生产商、灭菌器容积 灭菌剂的名称（蒸汽，过热水） 夹套的温度和压力 使用的呼吸器的类型（是否是疏水性，滤壳是否被加热）完整性测试频率 循环控制方法（手动、自控） 监测及控制
32、探头的类型 控制器的校验，是否与NIST一致 Autoclave 是否安装蒸汽散发器（多于一个蒸汽进口时） 灭菌过程控制参数（时间、温度、压力、压力衰减速率） 冷点是否被监控 其他的特征（空气质量、水质量、警报） 是否蒸汽灭菌后直接对产品进行放行,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,干热灭菌 待灭菌物品的清洗区域环境要求 灭菌腔内空气应保持循环和正压 经过过滤的空气 灭菌温度和时间必须进行记录 如温度适当，可以除去热原 验证 (使用内毒素指示剂进行挑战性测试),北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,干热灭菌验证安装确认 操作确认：空载热分布 性能确认：满载热分布，
33、满载热穿透 生物内毒素指示剂 验证方法 验证结果判断 再验证,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,干热灭菌（去热原）验证安装确认：电气控制；HVAC；进风空气级别通风防止空气倒流的方法；门封条；仪器仪表；风门的完整性；润滑剂；风机；过滤器；风扇 操作确认：温度传感器、记录仪及传感器应经过校准；计时器；安全联锁装置；风机；皮带； 空腔温度分布测试，温度分布的均一性 性能确认：满载热穿透测试；生物指示剂（枯草黑色变种杆菌）、或内毒素指示剂（50000内毒素单位以上）挑战性测试 结果判定：灭菌效果生物负荷量降低6log，内毒素负荷降低3log。,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品
34、制造过程控制,热 原使用哪种方法：干热法、超滤法、蒸馏法、化学处理、吸附法、冲洗法 方法应经过验证 使用WFI最最后的清洗 哪种材料需要除去热原：原材料、包装用容器、无菌产品接触表面、生产设备、药品 内毒素水平如何确定？兔法LAL 是否所有的除热原方法均能达到3log降,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,射线灭菌FDA检查涉及到的问题射线灭菌器的检查应作为该产品检查的一部分 应有下列数据：灭菌器的生产商、射线类型（beta,gamma)、放射源、剂量计的类型、负载内剂量的分布 射线灭菌的地址和名称 灭菌参数：间歇批次（灭菌时间），连续批次（传送速度），剂量速率（Mard/hr
35、)，剂量速率的均一性、总剂量（可接受的最大、最小）、温度 源强发生变化时，如何调整灭菌的时间 多长时间做一次剂量分布图 每一个参数是否被监测 是否根据生物指示剂或剂量计的指示值确定产品的放行,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,射线灭菌（辐射灭菌）更多的适用于医疗器械的灭菌处理 FDA承认射线的可靠性优良，对环氧乙烷气相灭菌剂的安全性存在疑问 适合于对热敏感的产品和物料 确认方法对于物料的适宜性 紫外射线灭菌是不可接受的 服务合同 剂量的计量 剂量计 定量测量 数量,位置和校验 生物指示剂 变色卡片,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,射线灭菌批记录 验证 包装
36、的密度 防止混淆: 已照射和未照射的物料 剂量: 预先确定的时间范围 照射源强度的变化 紫外灭菌的适用范围 被委托单位是生产商管理范围的延伸，应很好的执行cGMP和质量控制规程,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,射线灭菌验证FDA检查涉及到问题剂量设定，是否对每种物料设定了最小的照射剂量 使用那种方法建立灭菌剂量 产品负载模式，每一种产品应建立 剂量分布图 循环时间设定以保证最小灭菌剂量的满足 如果使用生物指示剂：指示剂的类型、来源、微生物的浓度、D值、 剂量计如何使用,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,射线灭菌验证安装确认 操作确认 性能确认 生物指示剂的
37、使用 再验证（更换产品、辐射源改进、重新安装）,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,射线灭菌验证灭菌验证应包括： 保证辐射后产品的安全性且不影响使用 确定适当的辐射剂量，以保证所需要的灭菌程度能稳定的得到保证 确立辐射器内的辐射循环，以保证预定的辐射剂量能得到稳定的输出 钴60通常用作辐射源 2.5Mrad是对任何产品都适用的标准灭菌剂量 首先应确认产品是否适和进行辐射处理，最小剂量应保证灭菌要求，超过最大剂量可能会引起产品性能的变化,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,环氧乙烷气体灭菌只有在其他方法均不适合时才可以使用 气体对产品的的影响 抽排气 (特定的时间
38、限度） 直接和微生物进行接触 包装材料的性质和数量 温湿度的保持 每一个循环进行监测 时间，压力 温度，湿度 气体浓度,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,环氧乙烷气体灭菌灭菌后的贮存 通风 确定残留气体的限度 验证过的工艺过程 安全性和毒性方面,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,环氧乙烷气体灭菌FDA检查内容灭菌器生产商，内部容积 灭菌气体的比例组成 灭菌气体的分析结果及COA 涉及到产品时灭菌设备的识别 生物指示剂 灭菌循环参数（真空度、时间、温湿度、操作压力、气体浓度、风扇的使用等） 参数如何监测 控制规定浓度的灭菌气体进入腔室的方法 残留水平，如何确保
39、，标准,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,环氧乙烷气体灭菌验证安装确认 操作确认 性能确认 验证文件应包括：空腔温度分布研究、空腔灭菌气体分布研究、空腔相对湿度研究、热灭菌器体穿透研究、使用的温湿度及灭菌气体浓度测量系统、设备的校验（使用前和使用后）、验证中生物指示剂的使用（类型、来源、微生物浓度） 每种负载应进行验证 是否直接根据生物指示剂判断灭菌的有效性 其他类型的气体灭菌（甲醛、过氧乙酸等）,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,化学灭菌其他灭菌方法的有效补充 灭菌剂的输送、灭菌剂的无菌性 使用的灭菌剂、浓度和暴露时间 灭菌后的最终漂洗 最终漂洗水的标准或
40、空气质量 如何防止灭菌后，使用前再次受到污染 书面的程序性规定 使用的微生物挑战性的类型及结果 灭菌剂的残留,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,过滤除菌系统FDA检查问题提供所有下面有关除菌过滤器的信息：类型、生产商、介质、公称孔径、操作压力、流速 过滤器的装配压力在用前和使用后是否进行测试 使用过程中的压力 完整性测试的类型 过滤器完整性测试失败时的处理办法，如何进行调查,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,过滤除菌系统FDA检查问题在过去几年有多少过滤器完整性失败的情况 使用单组过滤器还是多组 对每一种过滤介质是否执行了细菌挑战性试验 如何对过滤器进行灭菌
41、，灭菌工艺是否被验证？ 过滤器是否重复灭菌或重复使用，程序是否被验证？ 在批次生产中过滤器是否被更换？更换频率是否经过验证？,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,过滤除菌无菌容器之前 通常 0.22 m孔径或更小 可以除掉细菌和霉菌 对于病毒和支原体没有效果 双层过滤或二级过滤 没有纤维脱落或使用石棉过滤器 滤芯完整性测试，测试方法 过滤时间和压力的变化应被验证 有效的预过滤系统,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,过滤除菌使用的长度 一个工作日（WHO），一个单独批次（FDA，EU） 或者经过验证 FDA或EU规定，每批料液后过滤器应进行更换 过滤器和产品的相
42、互作用 成分变化 物质的释出 过滤效率 过滤效果与被处理料液的关系 除菌过滤器的使用环境及更换,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,过滤工艺的设计所要求的流量 最小的合格流量 所要求的压降 可接受的最小压降 过滤介质的期望寿命 可使用的灭菌方法（在线蒸汽灭菌、蒸汽灭菌器、环氧乙烷法） 物流资料（水溶性的、溶剂、百分比、PH值、温度、粘度）,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,过滤除菌系统验证安装确认 操作确认 性能确认 验证项目：相容性、溶出物、细菌挑战性、完整性测试、使用周期 验证用菌种的使用 再验证,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,无菌检
43、验方法的验证抑菌试验 空白试验 试验环境的监测 无菌检验操作人员 验证用菌种的选择,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,洁净区管制人员进出应进行更衣，进出通道最好分开 设备进出应经过消毒处理 进入次数应进行管制 洁净区操作间的人数应进行规定 定期进行静态环境监测 洁净区环境灭菌处理,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,质量控制 全过程的质量控制保证 环境监测 无菌测试 内毒素测试 粒子水平,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,无菌测试FDA检查涉及到的问题无菌测试在何处执行 如何确认无菌测试人员的资格 取样和测试的程序，审查程序和记录 审查无菌测
44、试结果，最初测试、第一次复测、第二次复测 无菌样品从取样完毕到测试的保留时间 每个月平均执行的无菌测试批次 无菌测试失败时的调查程序 无菌测试的实验室环境 无菌测试时的环境监测类型 监测环境超标时的处理措施,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,无菌测试取样计划 批次中有代表性的样品 无菌分装 开始，最后或打断时 热灭菌 负载的最冷点 控制措施的末尾阶段 适当的测试装置 (e.g. Class A in B 环境) 测试方法：阴性阳性空白培养周期培养条件培养基的选择和试验 测试失败： 第二次测试取决于调查结果: 微生物的类型 批记录，环境监测记录 污染菌的鉴别,北京赛诺国康医药科
45、技有限公司,无菌药品制造过程控制,热原测试 兔法 LAL 测试 (内毒素测试) 注射用产品 水，中间体，最终产品 每一类产品验证过的药典方法 水和中间体总是适用的 测试失败 原因调查 矫正措施,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,内毒素测试方法验证抑制试验 空白试验 结果的判断 内毒素测试的环境 试验用器具的准备,北京赛诺国康医药科技有限公司,无菌药品制造过程控制,总 结为了降低微生物、粒子、内毒素的污染，需要专门的技术 通过技术、培训和员工的态度保证产品质量 全过程的质量保证及控制是最重要的 制造过程必须严格按照验证过的方法和程序进行 产品的放行不能仅通过最终的检测合格,北京赛诺国康医药科技有限公司,北京赛诺国康医药科技有限公司,谢 谢！ 欢迎各位专家同仁提出宝贵意见,2004.09.27 北京 刘树林 Tel:13014351199,
