1、CKD患者清晨血压管理策略,目录,控制CKD患者血压从控制清晨血压开始,氨氯地平平稳控制清晨血压，延缓肾病进展， 心脑更获益,关注CKD需关注高血压,美国CKD疾病负担沉重 约60%的美国人，在其一生中会被诊断为CKD*,Zuber K, et al. JAAPA. 2014;27(9):37-46,*:CKD 3-5期,中国CKD疾病负担同样沉重，CKD患者数目约2亿,柳叶刀杂志上发表的首个全国性慢性肾脏疾病（CKD）横断面调查，全国供13省市47 204例受试者参与调查。研究根据估算肾小球滤过率（eGFR）60 ml/min/1.73 m2或存在白蛋白尿诊断CKD。 结果显示，我国CKD总
2、患病率为10.8%，预计1.195亿CKD患者。,Zhang L, et al. Lancet. 2012 Mar 3;379(9818):815-22,美国调查显示：老年CKD患者合并高血压比例相当高,Stevens LA, et al. Am J Kidney Dis. 2010 Mar;55(3 Suppl 2):S23-33,65岁以上CKD患者合并高血压患病率,n = 27,017,n = 5,538,数据来自肾功能早期评估项目（KEEP)和美国国家营养与健康调查（NHANES）,高血压 无高血压,PATRIOTIC研究：中国CKD高血压患者流行病学调查,PATRIOTIC研究： 中
3、国CKD高血压患者流行病学调查： 患病率，认知率，治疗率,Cai G , et al. J Am Geriatr Soc. 2013 Dec;61(12):2160-7,中国老年CKD患者高血压患病率高，但血压控制率不理想,Cai G , et al. J Am Geriatr Soc. 2013 Dec;61(12):2160-7,2009年中华肾脏病学会组织开展的全国CKD患者流行病学调查（PATRIOTIC研究）是一项全国性、多中心、横断面调查，由31个省、自治区和直辖市61家三级医院参与调查，本研究纳入PATRIOTIC研究中2，414名60岁CKD住院患者，旨在明确我国CKD伴高血压
4、患者的流行病学特征。,未得到有效控制*的中国老年CKD伴高血压患者中， 收缩压不达标居多,Cai G , et al. J Am Geriatr Soc. 2013 Dec;61(12):2160-7,中国老年CKD患者单纯收缩期高血压患病率 随着年龄的增长而增加,Cai G , et al. J Am Geriatr Soc. 2013 Dec;61(12):2160-7,60岁以上CKD患者单纯收缩期高血压患病率,3个组间比较 P0.001,全球慢性肾病、心血管疾病和糖尿病三大疾病死亡负担的30年变迁,1980-2010年全球慢性肾病、心血管疾病和糖尿病三大疾病死亡负担的变迁,Global
5、 Burden of Metabolic Risk Factors for Chronic Diseases Collaboration. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Aug;2(8):634-47,中国因高血压死于慢性肾病、心血管疾病和糖尿病三大疾病的死亡负担居于世界首位,Global Burden of Metabolic Risk Factors for Chronic Diseases Collaboration. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Aug;2(8):634-47,因高血压死于三大疾病的死亡人数排名前
6、十位国家：,中国、印度、俄罗斯、美国由于人口基数大和（或）疾病死亡率高，位居榜单前四位。1980-2010年，中等收入国家（如印度尼西亚）逐渐取代高收入欧洲国家（如英国）居于榜单前列。,全球代谢性危险因素与慢性病负担协作组对高血压、高血糖、高血脂和高体质指数（BMI）四种代谢性危险因素近30年来在全球慢性病负担中的作用进行了综合阐述。研究者采用贝氏多层次模型（Bayesian hierarchical model），对来自全球187个国家25岁以上人群的近千份数据进行了汇总分析。,2010年全球因慢性肾病、心血管疾病和糖尿病三大疾病死亡的人群中，高血压是首要危险因素,Global Burden
7、 of Metabolic Risk Factors for Chronic Diseases Collaboration. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Aug;2(8):634-47,高血压是慢性肾病的首要危险因素,Global Burden of Metabolic Risk Factors for Chronic Diseases Collaboration. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Aug;2(8):634-47,全球代谢性危险因素与慢性病负担协作组对高血压、高血糖、高血脂和高体质指数（BMI）四种代谢性危
8、险因素近30年来在全球慢性病负担中的作用进行了综合阐述。研究者采用贝氏多层次模型（Bayesian hierarchical model），对来自全球187个国家25岁以上人群的近千份数据进行了汇总分析。,2010年全球 因CKD死亡的人群中,男性,2010年全球 因CKD死亡的人群中,女性,高血压是CKD和ESRD独立危险因素,Kazanciolu R. Kidney Int Suppl(2011). 2013;3(4):368-71,该综述旨在识别肾病风险增加的个体，以进行早期干预，从而降低慢性肾病（CKD）负担 结果显示，高血压是CKD和终末期肾病（ESRD）独立危险因素 美国27%的E
9、SRD患者、土耳其28%的CKD患者，均归因于高血压 正常高值血压、级高血压、级高血压、级高血压及级高血压患者ESRD相对危险度分别为1.9、3.1、6.0、11.2及22.1，即随着血压的升高，ESRD风险显著升高,英国CKD患病率的下降是否与高血压的下降相关？,Aitken GR, et al. BMJ Open. 2014;4(9):e005480,该横断面分析旨在明确英国CKD患病率是否随时间（2003-2010年）而发生了变化，纳入13896例16岁受试者，主要测量指标：eGFR60mL/min/1.73m2（代表CKD3-5期）。其中，MDRD：肾病饮食调整；CKDEPI：慢性肾病
10、流行病学合作 结果显示，伴随英国CKD患病率的下降，肥胖和糖尿病的患病率是增加的，而高血压的患病率也是下降的,专家呼吁：关注CKD患者，关注高血压,Cohen DL, et al. Am J Kidney Dis. 2014 May;63(5):835-42,CKD和终末期肾病患者合并存在高血压，可增加心血管疾病死亡和卒中风险，因此，加强CKD患者的血压管理至关重要,权威指南：严格控制血压是CKD伴高血压患者治疗的关键,严格控制血压，是延缓肾脏病变的进展，预防心血管事件发生风险的关键,KDIGO慢性肾病的血压管理临床实践指南2012,中国高血压防治指南2010,2013年ESH/ESC高血压治
11、疗指南,Eknoyan G, et al. Kidney International Supplements. 2012;2:337-414 中国高血压防治指南修订委员会. 中华心血管病杂志. 2011; 39(7):579-616 Mancia G, et al. Eur Heart J. 2013;34(28):2159-219,目录,控制CKD患者血压从控制清晨血压开始,氨氯地平平稳控制清晨血压，延缓肾病进展， 心脑更获益,关注CKD需关注高血压,Kario K. Hypertension. 2010;56(5):765-73,人的血压存在24h生物节律，清晨时段血压达峰值,清晨醒后46
12、小时达高峰，白天血压高于夜间血压，凌晨23时血压最低,中华医学会心血管病学分会高血压学组. 中华心血管病杂志. 2014;(9):721-5,清晨血压和清晨高血压的定义,清晨血压指清晨醒后1h内、服药前、早餐前的家庭血压测量结果或动态血压记录的起床后2h或早晨6:00-10:00间的血压 如果家庭血压测量或动态血压监测清晨血压135/85mmHg和（或）诊室血压140/90mmHg即为清晨高血压,清晨时段，血压明显升高，心脑血管事件高发,未治疗高血压患者24小时动态血压,全天不同时间段 心梗和卒中发生次数,Mike Mead, et al. Br J Cardiol. 2008;15:31-4
13、,清晨血压升高与靶器官损害、心血管事件密切相关,卒中（缺血性和出血性） 无症状脑梗死,白蛋白尿 肾血管阻力,血管,止血功能异常 血小板聚集,脑,心脏,肾,微血管功能障碍 颈动脉内中膜厚度 血管僵硬度 血管炎症 不稳定性斑块,心脏肥大 舒张功能不全 心肌梗死 QTc离散度和间期 冠心病,清晨血压升高,Yano Y, et al. Curr Hypertens Rep. 2012;14(3):219-27,清晨高血压与患者肾功能下降显著相关,研究观察137例3-5期慢性肾病患者，清晨高血压与患者肾功能下降显著相关(P0.05）。,Okada T, et al. Am J Nephrol. 2008
14、;28:982-9,清晨血压比诊室血压更好预测 糖尿病患者肾病风险,多元回归模型1,多元回归模型2,标准化偏回归系数,Tanaka Y, et al. Hypertens Res. 2009;32(9):770-4,ADVANCED-J为多中心、前瞻性、开放标签、随机对照研究，入选228例患者，采用两种多元回归模型分析不同变量与UACR(尿蛋白肌酐比)的相关性。 结果显示，清晨血压比诊室血压更好预测糖尿病患者肾病风险（P0.0001）。,以降低清晨血压为目标调整降压治疗方案 更有利于血压达标和靶器官保护,常规降压治疗主要降低日间血压但对夜间和清晨血压控制效果较差，通过调整降压药物联合治疗方案(
15、清晨服用CCB/利尿剂，晚上服用ARB，睡前服用1阻滞剂)能使糖尿病肾病患者血压达标并有利于心肾功能改善,Kuriyama S, et al. Intern Med. 2005;44(12):1239-46,治疗前,治疗后,清晨家庭血压,P=0.032,治疗前,治疗后,LVMI,P=0.062,治疗前,治疗后,尿蛋白排泄率,P=0.0001,治疗前,治疗后,PAI-1 (纤溶酶原激活物抑制因子),P=0.023,正常值,基于清晨血压的管理具有更高的终点事件预测价值,Kamoi K, et al. Clin Exp Hypertens. 2010;32(3):184-92,诊室血压：每次临床随访
16、测量血压，清晨血压：清晨觉醒后10分钟内测量血压,该纵向研究入选400名日本2型糖尿病患者，分别基于诊室血压和清晨家庭血压分成高血压组和正常血压组，平均随访42.1个月，观察终点为死亡、微血管并发症(肾病、视网膜病变)和大血管并发症(CHD、CVD)事件,死亡,微血管并发症,大血管并发症,死亡,微血管并发症,大血管并发症,基于清晨血压管理,基于诊室血压管理,60 50 40 30 20 10 0,高血压组,血压正常组,2014日本高血压指南指出：需关注患者清晨血压,对高血压患者，必须关注 清晨血压！,Shimamoto K,et al. Hypertens Res. 2014;37:253-3
17、92,专家观点：降压治疗需将清晨时段作为靶标血压进行降压治疗,除了考虑控制血压外，需采用合适的降压药针对清晨时段血压的进行降压治疗。,Hoshide S,et al. Blood Press Monit. 2013 Dec;18(6):291-6,长效降压药物是控制清晨血压的根本,Yano Y, et al. Curr Hypertens Rep. 2012 Jun;14(3):219-27 中华医学会心血管病学分会高血压学组. 中华心血管病杂志. 2014;42(9):721-5,控制清晨血压升高的根本途径是使用长效降压药物，如长效钙通道阻滞剂或肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂。,Yano
18、 Y. Curr Hypertens Rep. 2012,使用半衰期24 h以及以上、真正长效每日1次服药能够控制24 h血压的药物，避免因治疗方案选择不当导致的医源性清晨血压控制不佳,目录,控制CKD患者血压从控制清晨血压开始,氨氯地平平稳控制清晨血压，延缓肾病进展， 心脑更获益,关注CKD需关注高血压,Andrea Ferrucci, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72,氨氯地平平稳控制清晨高血压效果优于硝苯地平控释片,开放、交叉对照研究，共40名轻中度高血压患者接受起始剂量氨氯地平5-10mg/d或硝苯地平控释片30-60mg
19、/d，治疗期12周，应用24h动态血压监测评估两药降压效果 治疗12周，氨氯地平较硝苯地平控释片更多降低清晨时段血压,氨氯地平,一项中国真实世界研究显示，氨氯地平清晨血压达标率显著高于硝苯地平和非洛地平,为探讨中国高血压患者清晨血压控制的现状，研究者收集了2187例早晨7点到10点于门诊就诊的高血压患者血压资料。 结果发现，氨氯地平清晨血压达标率显著高于硝苯地平和非洛地平，达标率分别提高了82%和105%。,氨氯地平,汪宇鹏, 等. 中华心血管病杂志. 2013;41(7):1-3,VALUE研究显示：氨氯地平降压更平稳 显著降低清晨血压及最后4小时血压,Pedersen OL, et al.
20、 J Hypertens. 2007;25(3):707-12,缬沙坦更好,氨氯地平更好,RAAS联合CCB是管理CKD患者血压最有效的方法,限钠以及RAAS药物联合CCB是管理CKD患者血压最有效的方法,Zuber K, et al. JAAPA. 2014;27(9):37-46,ADVANCED-J研究显示，氨氯地平联合ARB比ARB加量治疗更有效控制糖尿病患者清晨血压,Miyauchi K, et al. Circ J. 2012;76(9):2159-66,研究共纳入263例2型糖尿病合并难治性高血压患者，随机分为氨氯地平联合ARB组（n=131）和ARB加量组（n=132），观察1
21、年后患者清晨血压的变化。 结果显示，氨氯地平联合ARB比ARB加量更有效控制高血压患者清晨血压。,氨氯地平联合ARB组,ARB加量组,Rahman M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(6):989-1002,ALLHAT研究显示： 氨氯地平平稳控制血压，显著延缓eGFR下降,ALLHAT研究为随机双盲、活性药物对照研究。入选患者为55岁以上合并危险因素的高血压患者，其中氨氯地平组治疗9048人，剂量为2.5-10mg/d，氯噻酮组治疗15255人，剂量为12.5-25mg/d，赖诺普利组治疗9054人，剂量为10-40mg/d 下图是ALLHAT研究
22、中对比第6年氨氯地平组、氯噻酮组与赖诺普利组患者肾功能的结果，结果显示，与氯噻酮组相比，氨氯地平组显著延缓eGFR下降,6年时氯噻酮组eGFR,6年时氨氯地平组eGFR,6年时赖诺普利组eGFR,基线eGFR 90,基线eGFR 60-89,基线eGFR 60,P0.001,P0.001,P=0.001,eGFR(mL/min/1.73 m2),eGFR: 肾小球滤过率,mL/min/1.73m2,氨氯地平联合ACEI显著延缓血肌酐上升趋势,Ostergren J, et al. J Hypertens. 2008;26(11):2103-11,该研究为ASCOT研究的降压分支，比较氨氯地平为
23、基础的降压方案或以阿替洛尔为基础的降压方案对心血管事件的影响。 研究结果显示，氨氯地平组血肌酐水平显著低于阿替洛尔组,氨氯地平联合治疗显著延缓肾病进展,慢性肾病进展事件定义为血肌酐增倍或ESRD (eGFR15mL/min/1.73m2或需透析),慢性肾病进展终点,ACCOMPLISH研究为随机双盲研究，纳入5个国家11 506例心血管高危高血压患者，评估ACEI联合氨氯地平和ACEI联合利尿剂对慢性肾脏疾进展病的影响。 氨氯地平联合ACEI显著延缓肾病进展,Bakris GL, et al. Lancet. 2010;375:1173-81,P0.05,氨氯地平联合治疗显著减少蛋白尿,0,-
24、2.5,-5,-500,-750,-1000,-1250,蛋白尿改变值（mg/d）,缬沙坦,氨氯地平+缬沙坦,P0.01,0,-10,-20,-30,-40,-50,氨氯地平组,利尿剂组,蛋白尿自基线变化（%）,108例糖尿病肾病1期伴高血压患者，观察降压治疗对肾脏指标的影响。 氨氯地平联合ARB较ARB单药显著减少蛋白尿。,本研究为回顾性研究，观察ARB单药治疗血压不达标的慢性肾病伴高血压患者，加用氨氯地平或利尿剂对肾病的影响。 结果显示，氨氯地平组显著减少尿蛋白。,Yilmaz MI, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:117481 Takenaka
25、 T, et al. Clin Exp Hypertens. 2011;33(4):210-5,氨氯地平联合治疗平稳控制血压， 更多降低心血管事件风险1,2,多中心、前瞻性、随机、盲终点、活性药物对照研究 ASCOT肾功能不全亚组数据分析，氨氯地平5-10mg(可加用培哚普利4-8mg) 组约为5893例，阿替洛尔50-100mg(可加用苄氟噻嗪1.25-2.5mg)组约为6181例，比较氨氯地平联合组与阿替洛尔联合组在降低心血管事件风险方面的疗效 结果显示：与阿替洛尔组相比，氨氯地平联合组显著降低心血管事件风险,1. Dahlf B, et al. Lancet. 2005;366(9489
26、):895-906 2. Guidance for Industry Hypertension Indication: Drug Labeling for Cardiovascular Outcome Claims.http:/www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.html,阿替洛尔联合组,氨氯地平联合组,氨氯地平联合治疗平稳控制血压， 更多降低心血管死亡和全因死亡1,2,随机双盲研究，入选11506例高危高血压患者，其中1093例患者合并CKD 服用氨氯地平5mg/d+贝那普利2
27、0mg/d(n=5744)或氢氯噻嗪12.5mg/d+贝那普利20mg/d(n=5762)，强制滴定至血压达标，随访2.9年 结果显示：对于年龄65岁患者(n=7640)，氨氯地平联合组较利尿剂联合治疗组，降低肾脏病进展及心血管死亡或全因死亡的风险,Bakris GL, et al. Lancet. 2010;375:1173-81 2. Guidance for Industry Hypertension Indication: Drug Labeling for Cardiovascular Outcome Claims. http:/www.fda.gov/Drugs/GuidanceC
28、omplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.html,心血管死亡 及肾病进展复合风险,全因死亡及肾病进展复合风险,氨氯地平平稳控制清晨血压，延缓肾功能进展的原因是什么呢,独特正电荷氨基侧链，半衰期长达35-50小时 是氨氯地平平稳控制清晨血压的分子基础,氨氯地平中文说明书 Mason RP, et al. Mol Pharmacol. 1992;41:315-21,苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。,Hayashi K, et al. Circulation R
29、esearch. 2007;100:342-53,氨氯地平同时阻滞L/N双通道，均衡扩张出入球小动脉，保护肾功能,氨氯地平同时作用 于L,N-型通道,入球小动脉,出球小动脉,氨氯地平不受肾脏功能影响 肾病患者无需调整剂量,1. 氨氯地平中文说明书 2. 硝苯地平控释片中文说明书 3. 非洛地平缓释片中文说明书,BUN:尿素氮 GFR: 肾小球滤过率,小结,CKD患者中高血压发生率相当高，严格控制血压是CKD伴高血压患者治疗的关键 清晨高血压与心脑血管事件及肾功能恶化密切相关 清晨血压具有简化血压管理且实践性强优点，是血压管理的重要抓手 氨氯地平无论单药或联合均能有效控制清晨血压，延缓肾病进展，
30、减少心脑血管事件 氨氯地平平稳控制清晨血压，心肾显著获益源自真正分子长效，且能阻断L、N双通道,络活喜简明处方,商品名：络活喜 通用名：苯磺酸氨氯地平片 剂型：片剂 包装规格：铝塑水泡眼包装，5mg：7片/盒，14片/盒，28片/盒；10mg：30片/盒。聚乙烯瓶包装，10mg：500片/瓶 活性成分：苯磺酸氨氯地平 适应症：1、高血压2、冠心病（慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛及经血管造影证实的冠心病） 用法用量： 成人 通常本品治疗高血压的起始剂量为5mg，每日一次，最大剂量为10mg，每日一次。 身材小、虚弱、老年、或伴肝功能不全患者，起始剂量为2.5mg，每日一次；此剂量也可为本品联
31、合其它抗高血压药物治疗的剂量。 治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛的推荐剂量是510mg，每日一次，老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗，大多数患者的有效剂量为10mg，每日一次。 治疗冠心病的推荐剂量为510mg，每日一次。在临床研究中，大多数患者需要10mg/日的剂量。 禁忌症：对氨氯地平过敏的病人禁用本品。 警告：无。 药物相互作用：可能存在相互作用的药物有：辛伐他汀、CYO3A4抑制剂、CYP3A4诱导剂、环孢霉素。 药物过量：严重过量可能导致外周血管过度扩张伴有显著的低血压以及反射性心动过速。人体研究中，本品有意过量应用的资料有限。如果有超大量服药，应积极进行心肺监测。由于本品与
32、血浆蛋白结合率高，所以透析治疗是无益的。 不良反应：患者对本品能很好耐受。副反应主要为头痛、水肿。其他副作用包括疲劳、恶心、潮红和头晕。 注意事项： 1、低血压 症状性低血压可能发生，特别是在严重的主动脉狭窄患者中。因本品的扩血管作用是逐渐产生的，服用本品后发生急性低血压的情况罕有报道。 2、心绞痛加重或心肌梗死 极少数患者，特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用苯磺酸氨氯地平治疗或增加剂量时，可出现心绞痛恶化或发生急性心肌梗死。 3、肝功能受损病人的使用 因本品通过肝脏大量代谢，并且肝功能不全患者的血浆清除半衰期（t1/2）为56小时，因此本品用于重度肝功能不全患者时应缓慢增量。 4、孕妇及哺乳期妇女用药 只有当潜在受益超过对胎儿的潜在风险时，才可在妊娠期间使用氨氯地平。服药的哺乳期妇女应终止哺乳。 5、儿童用药 6-17岁儿童高血压患者应用本品的推荐剂量为2.5mg至5mg，每日一次。 6、老年用药 老年患者对本品的清除率降低，多数情况下老年人有肝、肾或心功能的减退及并发其他疾病或合用其他药物的可能更大，通常开始宜用剂量范围内的低剂量（见用法用量）。 有效期：5mg：60个月；10mg：24个月 贮藏：遮光、密封保存 详细资料参见药品说明书,
